曹光材，白江江，齊文海，申連東

安替可膠囊聯(lián)合實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)射頻消融治療不可切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者療效初步研究

曹光材，白江江，齊文海，申連東

目的探討安替可膠囊聯(lián)合實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下射頻消融治療不可切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。方法2013年1月～2014年1月我院收治的74例無法手術(shù)切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，37例在實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下行射頻消融和FOLFOX6方案化療，37例觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上同時(shí)給予安替可膠囊口服治療。采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)近期療效，觀察兩組無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和生存率。結(jié)果觀察組近期療效總有效率為78.4%，明顯高于對照組的62.2%（P＜0.05）；兩組1 a生存率分別為89.2%和83.8%，而觀察組2 a生存率則顯著高于對照組（67.5%對54.1%，P＜0.05）；觀察組中位PFS為12.4個(gè)月（95%可信區(qū)間為10.0～16.2），明顯長于對照組的10.1個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論對外科手術(shù)不可切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，在實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下行射頻消融治療，術(shù)后給予安替可膠囊口服，療效確切，安全性較高。

肝轉(zhuǎn)移癌；直腸癌；射頻消融；實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)；安替可

直腸癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一。由于其早期常無明顯癥狀，故確診時(shí)多已發(fā)生了腫瘤轉(zhuǎn)移[1]。肝臟是直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，約50%直腸癌患者最終會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[2]。對于直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療主要采用手術(shù)切除、肝動(dòng)脈栓塞化療、射頻消融、放療和冷凍等，其中手術(shù)切除是最佳的治療手段，但僅有30%患者可通過手術(shù)治療[3，4]。目前，臨床上對于上述不可手術(shù)的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，多采用射頻消融治療為主，但常規(guī)超聲引導(dǎo)具有病灶顯示不清晰等諸多不足，易造成消融不完全[5]。實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)則是采用空間磁定位法，疊加超聲與MRI或CT圖像，協(xié)助超聲對病灶定位，再行造影檢查和射頻消融治療[6]。有研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥與西醫(yī)手段相結(jié)合用于多種癌癥的治療常較單一西醫(yī)治療具有更好的療效[7]。安替可膠囊具有養(yǎng)血活血、軟堅(jiān)散結(jié)和解毒鎮(zhèn)痛之功效，可用于多類型腫瘤的治療，具有較好的療效[8]。本課題組采用安替可膠囊聯(lián)合實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)射頻消融治療不可切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，期望為臨床優(yōu)化治療提供一定的臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

作者單位：716000陜西省延安市 延安大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸外科

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2014年1月于我院接受治療的74例不能手術(shù)切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，診斷均符合《結(jié)直腸診療規(guī)范》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查結(jié)果，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，卡氏評分≥70分。排除其他類型腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病、嚴(yán)重心血管疾病及藥物過敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將上述患者分為觀察組37例和對照組37例，兩組患者性別、年齡、腫瘤組織學(xué)類型、治療情況、KPS評分、病灶數(shù)目及病灶大小等相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬同意參與研究，并簽署知情同意書。

表1 兩組基本情況（%，±s）比較

表1 兩組基本情況（%，±s）比較

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1.2 虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下射頻消融和化療 使用Esaote Mylab Twice型超聲診斷儀（機(jī)械指數(shù)＜0.05，意大利），頻率 1～8 MHz，CA541 型凸陣探頭。采用CEUS實(shí)時(shí)超聲造影匹配技術(shù)，造影劑為聲維諾（意大利Bracco公司）。于造影時(shí)，加生理鹽水配制聲維諾混懸液5 mL。使用Lightspeed型64層螺旋CT（GE公司）和非離子型對比劑，使用Siemens Magnetom TrioTim 3.0 T超導(dǎo)型磁共振儀和釓噴酸普胺。實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)主要由磁定位組件及內(nèi)置超聲診斷儀工作站構(gòu)成。超聲圖像與CT/MRI對位融合時(shí)，選擇肝內(nèi)血管和病灶均顯示較為清楚的延遲期或門靜脈期CT/MRI圖像，并將DICOM格式的圖像導(dǎo)入超聲儀中，以虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)對圖像進(jìn)行三維重建。在圖像對位融合時(shí)，先選擇一個(gè)CT/MRI圖像層面與超聲顯示的體內(nèi)相同切面融合，并常規(guī)分別選用肝靜脈、門靜脈右干和門靜脈矢狀部這三個(gè)固定解剖標(biāo)志點(diǎn)進(jìn)行對位及微調(diào)，使兩種圖像疊加完成，至同一解剖結(jié)構(gòu)間距離在5 mm內(nèi)為止。在融合成功后，在各空間位置上使CT/MRI圖像與超聲實(shí)現(xiàn)相互對應(yīng)，并以此確定超聲圖像中病灶的位置。使用雙極針冷循環(huán)射頻消融系統(tǒng)（單針裸露端為3 cm，美國Olympus Celon公司）。在完成病灶定位后，選擇造影模式，以團(tuán)注方式經(jīng)肘前靜脈注射聲維諾混懸液2.4 mL，并以生理鹽水5 mL沖管，觀察病灶10 min，儲(chǔ)存動(dòng)態(tài)圖像。當(dāng)超聲造影顯示肝局灶性病變與CT/MRI所示病灶位置相符時(shí)，即確認(rèn)病灶檢出成功。行射頻消融治療時(shí)，對直徑＜15 mm病灶行1次消融，對直徑≥15 mm病灶行多次穿刺和消融。在消融后，立刻采用超聲造影（CEUS）評價(jià)原病灶范圍是否與消融范圍重疊。當(dāng)消融完全覆蓋病灶時(shí)，則消融結(jié)束；當(dāng)消融未完全覆蓋病灶時(shí)，則繼續(xù)消融，直至病灶被完全消融為止。在射頻消融治療結(jié)束后，給予托烷司瓊，防止惡心嘔吐，并給予護(hù)肝和B族維生素類。給予FOLFOX6方案進(jìn)行后期化療：即奧沙利鉑85 mg/m2（第1 d），亞葉酸鈣400 mg/m2（第1 d），5-氟尿嘧啶2800 mg/m2（第1 d），持續(xù)泵入46 h。治療后休息13 d，每個(gè)周期為2 w，共進(jìn)行3個(gè)周期。在觀察組患者，另給予安替可膠囊（長春遠(yuǎn)大國奧制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10960071）2?？诜?，3次/d，治療 6 w。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)近期療效，即分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），總有效率 =（CR+PR）/總例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]，每2月檢查1次，連續(xù)隨訪2年，計(jì)算1 a和2 a生存率，以無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）作為主要的結(jié)局衡量指標(biāo)。

1.4 并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)觀察 在治療期間，密切觀察射頻消融并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)，采用世界衛(wèi)生組織統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[11]，評價(jià)藥物不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。P＜0.05為具有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者射頻消融治療情況 術(shù)中超聲與CT/MRI圖像對位時(shí)間為11.4～23.7 min（中位時(shí)間為16.4 min）?；颊唛T靜脈矢狀部、門靜脈右干和肝靜脈CT與超聲檢查對位情況均較好。穿刺消融時(shí)間為 17.4～31.8 min（中位時(shí)間為 25.1 min，圖 1）。所有患者（共97個(gè)病灶）均完成了實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下的射頻消融治療。

2.2 兩組患者近期療效比較 在治療后3個(gè)月，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組患者生存率比較 在隨訪期間無失訪病例。兩組患者1 a生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組2 a生存率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）；觀察組中位PFS為12.4個(gè)月（95%可信區(qū)間為10.0～16.2），明顯長于對照組的10.1個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖 2）。

2.4 兩組并發(fā)癥和藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 患者在射頻消融后主要出現(xiàn)輕度發(fā)熱、局部疼痛和少量的胸腹腔積液，未出現(xiàn)嚴(yán)重感染、器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物毒副作用，觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等毒副作用發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4），經(jīng)過對癥治療后上述毒副作用均得到有效控制。

圖1 超聲檢查與增強(qiáng)CT圖像對位表現(xiàn) 1：61歲男性肝轉(zhuǎn)移患者門靜脈矢狀部超聲檢查與增強(qiáng)CT圖像對位，可見腫瘤區(qū)域增強(qiáng)；2：該患者肝靜脈超聲檢查與增強(qiáng)CT圖像對位，可見清晰腫瘤結(jié)構(gòu)；3：同一患者門靜脈右干超聲檢查與增強(qiáng)CT圖像對位，可見清晰腫瘤結(jié)構(gòu)；4：同一患者實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下射頻穿刺針刺入病灶，提示射頻治療精確度高，直達(dá)病灶

表2 兩組近期療效（%）比較

表3 兩組生存率（%）比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（%）比較

圖2 兩組PFS生存曲線比較

3 討論

未經(jīng)有效治療的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中位PFS僅為6.7個(gè)月[12]。手術(shù)切除是其治療的首選，但由于直腸癌患者確診時(shí)多處于晚期，病情復(fù)雜，且常合并其他嚴(yán)重疾病，故僅有不到30%患者可接受或耐受手術(shù)治療[13]。

射頻消融可使腫瘤細(xì)胞膜類物質(zhì)被破壞，蛋白質(zhì)變性，造成腫瘤細(xì)胞死亡并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可使腫瘤組織周圍血管凝固壞死，腫瘤供血被中斷后形成反應(yīng)帶，能夠有效防止腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移[14，15]。隨著射頻消融技術(shù)和設(shè)備的進(jìn)步和治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，其治療無法切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可獲得與手術(shù)切除相近的5 a生存率[16]。超聲是射頻消融治療中最常用的影像學(xué)引導(dǎo)方法，但當(dāng)病灶位于肋骨下或膈頂?shù)任恢脮r(shí)，超聲無法清晰地顯示病灶，也就無法應(yīng)用該技術(shù)進(jìn)行準(zhǔn)確的穿刺定位[17]。實(shí)時(shí)虛擬導(dǎo)航是利用CT或MRI圖像與超聲相互融合用于實(shí)時(shí)導(dǎo)航的新技術(shù)，可通過圖像對位的方式使CT或MRI圖像與超聲實(shí)時(shí)對位并融合，從而將超聲簡便實(shí)時(shí)的優(yōu)點(diǎn)和CT或MRI的良好空間分辨力相互結(jié)合起來，最終較好地引導(dǎo)穿刺治療，解決了部分患者因超聲定位困難而導(dǎo)致治療效果較差的問題[18，19]。

安替可膠囊由蟾皮和當(dāng)歸組成，具有解毒定痛、養(yǎng)血活血及軟堅(jiān)散結(jié)的功效，在治療多種腫瘤中表現(xiàn)出較好的減毒增效作用，在臨床中常被用于腫瘤的輔助治療[20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組近期療效總有效率、2 a生存率和PFS水平均明顯高于對照組，提示安替可膠囊的使用可有效提高療效，延長患者的生命。此外，治療期間所有患者均未出現(xiàn)因進(jìn)行射頻消融或化療而出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥或藥物不良反應(yīng)。然而，本研究仍存在應(yīng)用藥物作用機(jī)制不清、樣本量小和檢測指標(biāo)較少等不足，后期仍需進(jìn)行深入改進(jìn)研究。

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（收稿：2016-10-13）

（本文編輯：陳從新）

Efficacy of Antike capsule given after ultrasound-guided radiofrequency ablation under guidance of real time virtual sonography navigation system in the treatmentof patients with hepaticrectal cancer metastases

Cao Guangcai，Bai Jiangjiang，Qi Wenhai，et al.Department of Anus&Intestine Surgery，Affiliated Hospital，Yan'an University，Yan’an 716000，Shaanxi Province

Objective To investigate the clinical effects of Antike capsule given after ultrasound-guided radiofrequency ablation under guidance of real time virtual sonography navigation system in the treatment of patients with hepatic rectal cancer metastases.Methods 74 patients with hepatic rectal cancer metastases were recruited in our hospital between Jan.2012 and Jan.2014，and the participants were randomly divided into two groups.37 patients in control group were treated with ultrasound-guided radiofrequency ablation under guidance of real time virtual sonography navigation system and FOLFOX6 regimen，and another 37 were given Antike orally after radiofrequency ablation and chemotherapy.All patients were followed-up for two years，and the short-term as well as long-term efficacy was evaluated with RECIST and non-progress free survival（PFS）.Results The total effective rate was 78.4%in the observation group，much higher than 62.2%in the control group （P＜0.05）；There was no significant difference as respect to 1 a survival rates in the two groups （89.2%vs.83.8%，P＞0.05），while the 2 a survival rate in the observation group was 67.5%，much higher than 54.1%in the control（P＜0.05）；the non-PFS in the observation was 12.4 m （95%CI 10.0～16.2），much longer than 10.1 m in the control（P＜0.05）.Conclusion Antike capsule combined with ultrasound-guided radiofrequency ablation in treatment of patients with hepatic rectal cancer metastases has a good efficacy，and worth to study further in clinical practice.

Hepatic metastases；Rectal cancer；Radiofrequency ablation；Ultrasound-guidance；Antike capsule；Real time virtual sonography navigation system

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.017

曹光材，男，35歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事結(jié)腸直腸腫瘤的治療學(xué)研究。E-mail:caoguangcai1981@163.com