郝 潔，田小軍，段樹鵬，宋新文，王宏偉

慢性乙型肝炎患者肝纖維化的危險因素分析*

郝 潔，田小軍，段樹鵬，宋新文，王宏偉

作者單位：453100河南省衛(wèi)輝市 新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)科（郝潔）；神經(jīng)內(nèi)一科（田小軍）；感染一科（段樹鵬，宋新文，王宏偉）

目的探討慢性乙型肝炎患者發(fā)生顯著肝纖維化的危險因素。方法2015年1月～2016年8月我院診治且行肝穿刺病理學檢查的慢性乙型肝炎患者80例，將肝組織病理學纖維化分期≥S2期定義為顯著纖維化。采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測HBV標記物，使用全自動生化分析儀檢測肝功能，同時檢測血常規(guī)和凝血功能等指標。結(jié)果本組發(fā)現(xiàn)顯著肝纖維化患者58例（72.50%）；顯著纖維化患者血清HBV DNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、凝血酶原時間（PT）、紅細胞體積分布寬度（RDW）和血小板平均容積（MPV）分別為（9.32±1.20）log10 IU/ml、（49.50±12.48）U/L、（48.91±10.11）U/L、（60.38±21.21）U/L、（15.52±1.28）s、（15.51±2.33）%和（12.20±3.05）fl，顯著高于 22 例非顯著肝纖維化患者 [分別為（6.49±1.18）log10 IU/ml、（31.29±8.50）U/L、（28.47±6.77）U/L、（26.35±17.49）U/L、（14.10±2.31）s、（13.29±3.20）%和（10.13±3.22）fl，P＜0.05]；顯著纖維化患者白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）和血小板計數(shù)（PLT） 分別為（5.10±1.73）×109/L、（123.47±12.10）g/L 和（120.76±20.85）×109/L，顯著低于非顯著纖維化患者[（6.51±1.52）×109/L、（130.85±13.10）g/L、（213.75±23.48）×109/L，P＜0.05]；HBV DNA、ALT、AST、GGT、PT、RDW、MPV 與肝纖維化程度呈正相關(guān)性（r=0.642、r=0.411、r=0.411、r=0.447、r=0.397、r=0.538、r=0.486，P＜0.05），而 WBC、Hb、PLT與肝纖維化程度呈負相關(guān)（r=-0.375、r=-0.362、r=-0.543，P＜0.05）；Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn) PLT 下降是慢性乙型肝炎患者顯著肝纖維化的獨立危險因素（OR=0.93，P＜0.05）。結(jié)論慢性乙型肝炎患者伴有血常規(guī)、肝功能、凝血功能指標異常是肝纖維化的高危人群。

慢性乙型肝炎；肝纖維化；危險因素；回歸分析

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。肝纖維化（liver fibrosis，LF）是多種慢性肝病的共同病理學環(huán)節(jié)，也是慢性乙型肝炎病情發(fā)展及惡化的必經(jīng)過程。肝纖維化經(jīng)過15～20年的進展可發(fā)展為肝硬化，部分肝硬化患者可發(fā)展為肝癌。因此，早期對慢性乙型肝炎患者進行積極的治療，防止病情進一步發(fā)展，對患者預后有積極的意義。目前，臨床上對肝纖維化的診斷方法主要采用超聲、磁共振、肝穿刺活檢病理學檢查等[2-6]，但對肝纖維化的預測方法較少，影響慢性乙型肝炎患者發(fā)生明顯肝纖維化的危險因素的調(diào)查也相對較少。本研究在慢性乙型肝炎患者調(diào)查了發(fā)生明顯纖維化的危險因素，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年1月～2016年8月在我院診治的慢性乙型肝炎患者80例，男53例，女27例；年齡32～83（41.28±11.07）歲。符合慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準[1]。HBeAg陽性35例。排除標準：（1）同時合并有其他肝炎病毒感染；（2）合并有酒精性肝病、非酒精性肝病、藥物性肝損傷、肝癌、肝硬化等其他肝??；（3）合并有高血脂、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等其他慢性系統(tǒng)性疾??；（4）合并有自身免疫性疾??；（5）在近 6個月內(nèi)有使用抗病毒藥物史。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 生化指標檢測 使用上海宏石醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的SLAN實時熒光定量PCR分析儀和采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA（試劑盒購自中山大學達安基因股份有限公司）；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HBV標記物（KT 3100全自動洗板機和RT 6100酶標儀由深圳雷杜生命科學股份有限公司生產(chǎn)，試劑盒購自上海榮盛生物技術(shù)有限公司）；使用南京普郎生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的PUZS-300全自動生化分析儀檢測肝功能指標（試劑盒購自北京齊力達森儀器科技有限公司）；使用江蘇凱基生物技術(shù)股份有限公司提供的試劑檢測血常規(guī)；使用上海精密儀器儀表有限公司生產(chǎn)的MTN-II血凝儀檢測凝血功能指標（試劑盒購自青島賽奧生物科技有限公司）。

1.3 肝活檢 在超聲引導下行快速肝穿刺活檢術(shù)，使用美國巴德全自動活檢針，獲取肝組織長度1.5～2.0 cm，經(jīng)甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋切片，行HE、Masson和網(wǎng)織纖維染色，在顯微鏡下觀察。將肝纖維化程度分為 S0、S1、S2、S3、S4 期，纖維化分期≥S2 期為明顯纖維化，分期在S0～1期為非明顯纖維化。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，采用Spearman相關(guān)性分析，采用Logistic回歸分析影響因素，P＜0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肝纖維化分期情況 在80例CHB患者中，肝纖維化分期 S0～1 22例（27.50%）、S2 26例（32.50%）、S3 20例（25.00%）、S4 12例（15.0%）。

2.2 不同肝纖維化患者有關(guān)資料的比較 明顯纖維化組血清 HBV DNA、ALT、AST、GGT、PT 和外周血RDW、MPV 明顯高于非明顯纖維化組（P＜0.05），WBC、Hb、PLT 明顯低于非明顯纖維化組（P＜0.05），兩組TBIL、ALP、白蛋白、球蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表 1）。

表1 不同肝纖維化患者有關(guān)指標（±s）比較

表1 不同肝纖維化患者有關(guān)指標（±s）比較

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2.3 CHB患者有關(guān)指標與肝纖維化程度的相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，CHB患者血清 HBV DNA、ALT、AST、GGT、PT 和血 RDW、MPV與肝纖維化程度呈正相關(guān)（P＜0.05），血 WBC、HB、PLT 與肝纖維化呈負相關(guān)（P＜0.05），TBIL、ALP、白蛋白、球蛋白與肝纖維化程度無相關(guān)性（P＞0.05，表2）。

表2 80例CHB患者有關(guān)指標與肝纖維化程度的相關(guān)性

2.4 引起慢性乙型肝炎患者明顯肝纖維化的多因素Logistic 回歸分析 以 HBV DNA、ALT、AST、GGT、PT、RDW、MPV、WBC、Hb、PLT 為自變量，以發(fā)生明顯纖維化為因變量，行多因素Logistic回歸分析顯示，PLT下降是存在明顯肝纖維化的獨立危險因素（P＜0.05，表 3）。

3 討論

慢性乙型肝炎是世界范圍內(nèi)流行的傳染病，也是導致患者發(fā)生肝纖維化、肝硬化、肝衰竭、肝癌的主要因素，纖維化是慢性乙型肝炎發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段，因此纖維化和炎癥程度是預測肝硬化發(fā)展方向的獨立預測因素。臨床上，對肝纖維化的診斷和分期檢查有腹部超聲、CT、核磁共振等[2-5]，但是準確性相對較差，而病理學檢查是診斷的金標準[6]，通過肝活檢取得肝組織，可明確分級和分期。本研究對80例患者進行了肝活檢，結(jié)果顯示肝纖維化分期在S2期及以上者占到了72.5%，表明大多數(shù)患者病情已經(jīng)處于明顯肝纖維化階段，因此對肝功能異常時間超過半年以上的患者，同時HBV DNA持續(xù)處于高水平者，肝活檢是必要的檢查手段。

表3 慢性乙型肝炎患者存在明顯纖維化的多因素Logistic回歸分析

乙型肝炎病毒的持續(xù)存在被認為是導致肝纖維化發(fā)生及發(fā)展的主要原因，但是臨床相關(guān)研究對HBV DNA水平與肝纖維化之間的關(guān)系仍無統(tǒng)一定論。有研究認為，隨著HBV DNA水平的升高，肝纖維化的危險性也增加[7]，但也有研究認為HBV DNA與肝纖維化程度無明顯相關(guān)性[8，9]。本研究結(jié)果顯示明顯纖維化組HBV DNA高于非明顯纖維化組，同時相關(guān)性分析也顯示HBV DNA水平隨著纖維化嚴重程度的加重有升高趨勢，因此本研究結(jié)果支持HBV DNA是導致肝纖維化病情發(fā)展的因素。隨著肝纖維化的進展，肝細胞損傷進一步加重，導致肝臟解毒、代謝等功能進一步下降，肝纖維組織增生可影響到膽管的排泄。臨床也有研究顯示大部分明顯肝纖維化患者存在肝功能指標的明顯升高[10-15]。慢性乙型肝炎患者肝臟合成功能明顯降低，可對多種凝血因子合成形成影響，引起凝血功能下降，而本研究中也顯示明顯纖維化患者PT長于非明顯纖維化患者。在慢性纖維化時，肝臟促血小板生成素減少，同時血小板在脾臟內(nèi)滯留可引起外周血PLT減少[16-19]，表現(xiàn)為PLT計數(shù)下降。多因素分析也顯示，PLT是引起明顯肝纖維化的獨立危險因素，說明即使患者PLT僅輕微降低，也要懷疑是否存在明顯肝纖維化。在條件允許的情況下，應該行肝活檢檢查[20-22]，以確定病情，給予積極的干預治療。PLT減少可刺激骨髓誘導PLT生成增加[23]，幼稚PLT在外周血中增加，可表現(xiàn)為MPV升高，本研究結(jié)果也支持這一說法[24-27]，提示臨床檢測MPV也可以提示明顯肝纖維化的存在。本研究明顯纖維化組RDW也高于非明顯纖維化組，但其意義尚不清楚，仍需要進一步深入研究。

綜上所述，慢性乙型肝炎患者存在血常規(guī)、肝功能、凝血功能指標的異常變化，肝纖維化嚴重程度 與 HBVDNA、ALT、AST、GGT、PT、RDW、MPV、WBC、HB、PLT等指標關(guān)系密切，其中PLT下降提示存在明顯肝纖維化的可能。對慢性乙型肝炎患者，應盡早結(jié)合以上指標檢測結(jié)果判定患者肝纖維化的發(fā)展程度，及早給予抗病毒及抗纖維化治療，對于減少肝硬化及肝癌的發(fā)生有積極的臨床意義。

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（收稿：2016-11-25）

（本文編輯：陳從新）

Risk factors for significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B

Hao Jie.Tian Xiaojun，Duan Shupeng，et al.Department of Medical Services，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Xinxiang Medical College，Weihui 453100，Henan Province，China

Objective To investigate the risk factors for significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.Methods 80 patients with chronic hepatitis B were recruited in our hospital between January 2015 and August 2016，and all patients underwent liver biopsy.Significant liver fibrosis was defined as fibrosis stage equal to or greater than S2.Serum HBV DNA levels，HBV markers，liver function indexes，routine blood and coagulation function indexes were assayed.Results 58 patients（72.50%）were found having significant liver fibrosis in this series；In patients with significant liver fibrosis，serum HBV DNA，alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase （AST），gamma-glutamyl transferase （GGT），prothrombin time （PT），red blood cell volume distribution width （RDW） and mean platelet volume （MPV） levels were （9.32±1.20） log10 IU/ml，（49.50±12.48） U/L，（48.91±10.11） U/L，（60.38±21.21） U/L，（15.52±1.28） s，（15.51±2.33） %and （12.20±3.05）fl，significant higher than those in 22 patients without significant liver fibrosis[（6.49±1.18） log10 IU/ml，（31.29±8.50） U/L，（28.47 ±6.77） U/L，（26.35 ±17.49） U/L，（14.10 ±2.31） s，（13.29 ±3.20） % and （10.13 ±3.22） fl，respectively，P＜0.05]；White blood cell（WBC） counts，hemoglobin （Hb） and platelet（PLT） counts were（5.10±1.73）×109/L，（123.47±12.10） g/L and（120.76±20.85）×109/L，much lowerthan those in patients without significant liver fibrosis[（6.51±1.52）×109/L，（130.85±13.10） g/L，（213.75 ±23.48）×109/L，respectively，P ＜0.05]；HBV DNA， ALT， AST，GGT，PT，RDW and MPV were correlated positively with liverfibrosis stages （r=0.642，r=0.411，r=0.411，r=0.447，r=0.397，r=0.538 and r=0.486，P ＜0.05），while WBC，Hb andPLT were correlated negatively with liver fibrosis stages （r=-0.375，r=-0.362 and r=-0.543，P ＜0.05）;The regression analysis revealed that decreased PLT counts （OR=0.93，P＜0.05） was significantly associated with significant liver fibrosis.Conclusion Abnormal blood cell counts and liver function indexes hints a higher risk of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.

Hepatitis B；Liver fibrosis；Risk factors；Regression analysis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.008

河南省衛(wèi)生計生委科技攻關(guān)項目（編號：201303106）

郝潔，女，38歲，大學本科，醫(yī)學學士，主管護師。主要從事兒科、感染性疾病和醫(yī)院管理研究。E-mail:hjiehn@163.com