劉 然，張 雷，李春林，方 毅，王津京，曾 靜，劉慧瑩

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對2型糖尿病患者血脂異常及頸動脈粥樣硬化的影響

劉 然1，張 雷2，李春林3，方 毅1，王津京1，曾 靜1，劉慧瑩4

目的研究阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)對2型糖尿病患者血脂異常及頸動脈粥樣硬化的影響。方法收集符合入組條件的2型糖尿病患者進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測，根據(jù)每小時(shí)睡眠呼吸暫停次數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)診斷OSAS并判斷病情輕重，行超聲檢查診斷頸動脈粥樣硬化。同時(shí)記錄病程、年齡、腰圍，體重指數(shù)等臨床基本資料，測量血壓并計(jì)算平均動脈壓(mean artery pressure,MAP)，完善糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹及餐后2 h血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)檢驗(yàn)。結(jié)果106例入組患者中，71例合并OSAS患者為患病組(67%)，其中重度16例，中度19例，輕度36例。35例未合并OSAS患者為對照組?；疾〗MTC[(5.16±1.04)mmol/Lvs(4.68±1.13)mmol/L，P<0.05]、TG[(2.57±1.27)mmol/Lvs(1.81±0.78) mmol/L]，P<0.05)、LDL-C[(2.78±0.76)mmol/Lvs(2.34±0.82) mmol/L]，P<0.05)均高于對照組；患病組HDL-C[(1.21±0.45)mmol/Lvs(1.43±0.34) mmol/L],P<0.05)低于對照組?；疾〗M中頸動脈粥樣硬化患者更為多見(62.0%vs31.4%，P<0.05)。進(jìn)行多因素logistics回歸分析后，可見LDL-C(OR1.19，95%CI1.07～1.21，P<0.05)、AHI(OR1.13，95%CI0.89～1.14，P<0.05)與頸動脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)。結(jié)論合并OSAS的患者血脂代謝異常更為嚴(yán)重，LDL-C和OSAS嚴(yán)重程度與頸動脈粥樣硬化患病獨(dú)立相關(guān)。

睡眠呼吸暫停，阻塞性；2型糖尿??；血脂異常；動脈粥樣硬化

2型糖尿病發(fā)生心、腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高。除了血糖外，高血壓、血脂異常也與心腦血管事件發(fā)病相關(guān)。目前，已發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)與高血壓發(fā)病及血壓控制密切相關(guān)[1]，筆者在前期研究中也發(fā)現(xiàn)OSAS可影響血糖控制[2]。因此，筆者進(jìn)一步研究2型糖尿病合并OSAS患者血脂異常及頸動脈粥樣硬化情況，并分析OSAS對其影響。

1 對象與方法

1.1 對象 按照2013年《中國糖尿病指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，連續(xù)收集2014-11至2016-11于解放軍第307醫(yī)院住院的2型糖尿病患者。同時(shí)為了減少病程、年齡等干擾因素，設(shè)定以下入組控制條件：患者年齡<70歲；2型糖尿病病程≥3年同時(shí)≤10年；糖化血紅蛋白(HbA1c)≥8%同時(shí)≤11%。排除條件：已服用他汀類或貝特類降脂藥物；既往有腦血管事件病史；精神疾病患者；嚴(yán)重上呼吸道梗阻；嚴(yán)重心功能不全(NYHA分級Ⅲ級以上)；甲狀腺功能減退；合并呼吸道感染；患有其他嚴(yán)重疾病，不適合行睡眠監(jiān)測儀篩查。本研究經(jīng)解放軍307醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 入院時(shí)記錄患者年齡、性別及糖尿病病程。查體時(shí)測量體重指數(shù)(BMI)，其計(jì)算公式為：體重(kg)/身高(m)2，同時(shí)測量及腰圍(cm)，測量方法如下：取站立位，患者自然呼吸，測量最低肋骨下緣與髂前上棘連線的中點(diǎn)距離。入院第2天晨起臥床測量血壓(魚躍TM680A電子臂式血壓計(jì))，并計(jì)算平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)，計(jì)算公式：MAP=舒張壓+1/3(收縮壓-舒張壓)。

1.2.2 臨床檢驗(yàn) 患者住院第2天晨起取靜脈血，采用日立TM7600全自動生化分析儀(日立TM7600型)檢測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)及餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG)、總膽固醇(total gholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)及低密度脂蛋白(low density lipoproteinLDL-C)，采用親和層析高效液相法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.3 睡眠呼吸監(jiān)測 患者住院第2天入睡前佩戴便攜式睡眠監(jiān)測儀(ApneaLinkTM，瑞斯邁公司，澳大利亞)，當(dāng)日使用鎮(zhèn)靜藥、咖啡、酒及濃茶者排除。患者清醒后摘除儀器，連接分析軟件分析數(shù)據(jù)。按照2010年阻塞性睡眠呼吸暫停及糖尿病專家共識[4]，每小時(shí)睡眠發(fā)生呼吸暫停和低通氣次數(shù)(AHI)≥5診斷OSAS，AHI 5～15為輕度，15～30為中度，>30為重度，以上均納入合并患病組。AHI<5納入對照組。兩組均同時(shí)記錄指尖平均及最低血氧飽和度(SpO2)。

1.2.4 動脈粥樣硬化檢測 采用超聲檢測動脈粥樣硬化情況，所有入組患者均在我院超聲科行頸動脈超聲檢查(飛利浦TM，HD11xe)，根據(jù)超聲檢查結(jié)果診斷頸動脈粥樣硬化。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共有106例患者完成研究，男66例，占62.3%；女40例，占33.7%。年齡31～70歲，平均(53.70±10.18)歲。病程33～120個(gè)月，平均(67.64±24.46)個(gè)月。HbA1c 8%～11%，平均(9.19±0.94)%。

2.2 患病組與對照組基本臨床資料及夜間缺氧情況比較(表1) 根據(jù)睡眠呼吸監(jiān)測結(jié)果，71例受試者合并OSAS患者為患病組；35例未合并OSAS的患者為對照組?？梢?7%的2型糖尿病者合并OSAS，其中34%為輕度(36例)，17.9%為中度(19例)，15.1%為重度(16例)。比較患病組與對照組的臨床基本資料：性別比率、年齡、病程、體重指數(shù)及腰圍，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；疾〗M夜間低氧情況較對照組更為嚴(yán)重(P<0.05)。

比較指標(biāo)患病組(n=71)對照組(n=35)t或χ2P性別(男/女)46/2520/150.5830.445年齡(歲)54.69±9.7751.69±10.821.4370.154病程(月)68.82±13.9765.26±15.600.7030.484體重指數(shù)(kg/m2)27.58±4.6226.23±4.051.4730.144腰圍(cm)92.83±11.4191.11±12.670.7020.484夜間平均SpO2(%)94.46±2.2995.34±1.132.1400.035夜間最低SpO2(%)82.43±8.2588.93±4.664.3250.000

注：SpO2血氧飽和度

2.3 患病組及對照組血糖、血壓、血脂及頸動脈粥樣硬化情況比較(表2) 患病組HbA1c及FBG高于對照組(P<0.05)，2hPBG與對照組無明顯差異(P>0.05)。患病組患者收縮壓、舒張壓及平均動脈壓均高于對照組(P<0.05)?；疾〗MTC、TG及LDL-C均高于對照組，HDL-C低于對照組(P<0.05)?；疾〗M患者更容易合并頸動脈粥樣硬化(P<0.05)。

比較指標(biāo)患病組(n=71)對照組(n=35)t或χ2PHbA1c(%)9.39±0.928.93±0.892.4020.018FBG(mmol/L)10.33±1.898.99±3.032.8030.0062hPBG(mmol/L)14.96±4.0513.73±2.411.6500.102收縮壓(mmHg)139.03±9.19133.82±5.903.0460.003舒張壓(mmHg)87.90±3.9685.05±4.173.4120.001MAP(mmHg)104.94±4.47101.31±3.954.0760.000TC(mmol/L)5.16±1.044.68±1.132.1420.035TG(mmol/L)2.57±1.271.81±0.783.2360.002HDL-C(mmol/L)1.21±0.451.43±0.342.5260.013LDL-C(mmol/L)2.78±0.762.34±0.822.7000.008頸動脈粥樣硬化(n;%)44(62.0)11(31.4)8.7610.004

注：FBG：空腹血糖，2hPBG：餐后2 h血糖，TC：總膽固醇，TG：三酰甘油，HDL-C：高密度脂蛋白，LDL-C：低密度脂蛋白，HbA1c：糖化血紅蛋白，MAP：平均動脈壓

2.4 頸動脈粥樣硬化的多因素logistics回歸分析 以頸動脈粥樣硬化作為應(yīng)變量，選取臨床上通常認(rèn)為與動脈粥樣硬化發(fā)病密切相關(guān)，且組間比較有明顯差異的主要指標(biāo)LDL-C、AHI、HbA1c、MAP作為自變量。進(jìn)行多因素logistic回歸分析。發(fā)現(xiàn)LDL-C、AHI與動脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)(P<0.05)，HbA1c、MAP與頸動脈粥樣硬化非獨(dú)立相關(guān)(表3)。

表3 OSAS患病組頸動脈粥樣硬化的多因素

注：LDL-C：低密度脂蛋白，AHI：每小時(shí)睡眠呼吸暫停次數(shù)，HbA1c：糖化血紅蛋白，MAP：平均動脈壓，OR：比值比，95%CI：95%可信區(qū)間

3 討 論

OSAS患者中，高血壓、冠心病、心力衰竭及心律失常等心血管疾病高發(fā)，說明OSAS本身即是心血管事件的高危因素[5]，而心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因之一。防控大血管病變，除了控制血糖之外，更需要綜合評估并控制血壓及血脂[3]。而頸動脈粥樣硬化可作為判斷心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)、全身動脈粥樣硬化程度的無創(chuàng)檢查指標(biāo)[6]。同時(shí)，考慮到2型糖尿病患者中OSAS的高患病率，OSAS對血脂異常及動脈粥樣硬化的影響更應(yīng)引起重視。但是關(guān)于OSAS對糖尿病的影響，現(xiàn)有研究仍有一定的爭議，其主要原因在于混淆因素較多，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)常常受到干擾[7]。于是為了盡可能減少干擾因素，我們對入組患者的病程及糖化血紅蛋白進(jìn)行了一定控制，沒有將病情嚴(yán)重及病程較長的糖尿病患者納入。筆者研究發(fā)現(xiàn)，在這些病程較短、血糖并非特別高的患者中，合并OSAS的患者頸動脈粥樣硬化患病率幾乎是未合并OSAS患者的2倍。而在進(jìn)行多元logistic回歸分析之后，筆者也發(fā)現(xiàn)除了LDL-C外，反應(yīng)OSAS嚴(yán)重程度的AHI，也與頸動脈粥樣硬化患病獨(dú)立相關(guān)。因此，對于2型糖尿病患者防控大血管病變，除了良好的控制血糖、血脂、血壓等因素外，診治OSAS也是重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。

OSAS主要引起機(jī)體陣發(fā)性低氧及二氧化碳潴留，同時(shí)由于反復(fù)微覺醒可導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)不正常、睡眠質(zhì)量下降。根據(jù)目前研究結(jié)果，筆者初步推測OSAS導(dǎo)致大血管病變的機(jī)制可能如下：(1)OSAS可導(dǎo)致患者夜間交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素等分泌增加，引起血管收縮，繼發(fā)血壓、血管阻力上升等一系列心血管系統(tǒng)異常[8,9]。(2)OSAS造成間歇性低氧及復(fù)氧可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)及相關(guān)炎性反應(yīng)因子升高，目前已發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白、白介素、脂聯(lián)素、細(xì)胞黏附因子等諸多指標(biāo)均與OSAS相關(guān)[10-13]。氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)反應(yīng)可導(dǎo)致一氧化氮(NO)水平異常、血小板集聚、白細(xì)胞黏附、自由基增多、血管平滑肌細(xì)胞增殖、脂蛋白進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞等一系列異常反應(yīng)，均可對血管內(nèi)皮系統(tǒng)造成損傷，導(dǎo)致動脈粥樣硬化[14-16]。(3)OSAS導(dǎo)致的慢性缺氧可造成紅細(xì)胞繼發(fā)增多；打鼾、張口呼吸可導(dǎo)致呼吸道水分丟失增多。交感神經(jīng)興奮后可導(dǎo)致應(yīng)激、多汗。諸多因素可導(dǎo)致血液高黏、高凝乃至纖溶系統(tǒng)異常，造成血脂異常更為明顯，同時(shí)引起血小板黏附，血漿纖維蛋白濃度升高，促進(jìn)血栓的形成及動脈粥樣硬化的發(fā)展[17,18]。

2型糖尿病患者中OSAS患病率明顯高于正常人群[19]，目前已有不少臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)治療OSAS后，2型糖尿病患者血糖得到改善[20]。而目前國人對OSAS危害的普遍認(rèn)識不足，更存在“打鼾睡得香”的錯(cuò)誤觀念，因此更需要我們醫(yī)務(wù)人員及時(shí)發(fā)現(xiàn)OSAS并開展相關(guān)治療。我們進(jìn)行的單中心橫斷面研究，雖然證據(jù)力度有限，但已經(jīng)初步揭示出OSAS對2型糖尿病患者血脂異常及頸動脈粥樣硬化均有影響。當(dāng)然，我們也期待進(jìn)一步進(jìn)行多中心前瞻性研究來為2型糖尿病患者防控OSAS提供更充分的證據(jù)支持。

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(2017-03-23收稿 2017-06-20修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

Effectsofobstructivesleepapneasyndromeondyslipidemiaandcarotidatherosclerosisinpatientswithtype2diabetesmellitus

LIU Ran1,ZHANG Lei2,LI Chunlin3,FANG Yi1,WANG Jinjing1,ZENG Jing1,and LIU Huiying4.

1.Department of Endocrinology, 4. Department of Respiration， Hospital 307 of PLA, Beijing 100071,China;2. Department of Emergency, General Hospital of Rocket Force,Beijing 100088,China;3.Department of Carders, Hospital 316 of PLA,100093,China

ObjectiveTo study the influence of obstructive sleep apnea syndrome(OSAS) on dyslipidemia and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus.MethodsEligible inpatients with type 2 diabetes in PLA Hospital307 were selected, who were monitored by ResMedApneaLinkTM Plus portable sleep testing devices. These patients were classified into the mild, moderate and severe OSAS groups according to the apnea-hypopnea index(AHI). All these patients underwent carotid artery ultrasound scan, and their disease course information and baseline parameters including age, waist circumference, body mass index(BMI) and mean artery pressure(MAP) were recorded. Their blood samples were also collected for laboratory tests of hemoglobin A1c(HbA1c), fasting blood glucose(FBG), 2-hour postprandial blood glucose, total cholesterol(TC), triglyceride(TG), high-density lipoprotein-cholesterol(HDL-C) and low-density lipoprotein-cholesterol(LDL-C).ResultsThere were 106 patients who completed all the tests, 71 of whom were combined with OSAS(67%), with 36, 19 and 16 patients in the mild, moderate and severe OSAS groups respectively. OSAS patients had higher levels of TC[(5.16±1.04)mmol/Lvs(4.68±1.13)mmol/L，P<0.05],TG[(2.57±1.27)mmol/Lvs(1.81±0.78) mmol/L]，P<0.05) and LDL-C[(2.78±0.76)mmol/Lvs(2.34±0.82) mmol/L]，P<0.05),but lower levels of HDL-C[(1.21±0.45)mmol/Lvs(1.43±0.34) mmol/L],P<0.05)than non-OSAS patients. There were far more cases of carotid atherosclerosis in OSAS group than in non-OSAS group (62.0%vs31.4%,P<0.05). Multivariate logistic regression analysis revealed that LDL-C levels(OR1.19, 95%CI1.07-1.21,P<0.05) and apnea-hypopnea index(AHI)(OR1.13, 95%CI0.89-1.14,P<0.05) were independently related to the incidence of carotid atherosclerosis.ConclusionsPatients with type 2 diabetes mellitus combined with OSAS are susceptible to more severe dyslipidemia, and high levels of LDL-C and OSAS severity are independently related to the incidence of carotid atherosclerosis.

sleep apnea, obstructive; type 2 diabetes mellitus; dyslipidemia; atherosclerosis

R589.1

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)(首發(fā)2014-4-5063)

劉 然，碩士，主治醫(yī)師。

100071 北京，解放軍307醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科, 4.呼吸內(nèi)科；2.100088 北京，火箭軍總醫(yī)院急診科；3.100093 北京，解放軍316醫(yī)院干部病房