劉 然，張 雷，李春林，方 毅，王津京，曾 靜，劉慧瑩

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對2型糖尿病患者血脂異常及頸動脈粥樣硬化的影響

劉 然1，張 雷2，李春林3，方 毅1，王津京1，曾 靜1，劉慧瑩4

目的研究阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)對2型糖尿病患者血脂異常及頸動脈粥樣硬化的影響。方法收集符合入組條件的2型糖尿病患者進行睡眠呼吸監(jiān)測，根據每小時睡眠呼吸暫停次數(apnea-hypopnea index,AHI)診斷OSAS并判斷病情輕重，行超聲檢查診斷頸動脈粥樣硬化。同時記錄病程、年齡、腰圍，體重指數等臨床基本資料，測量血壓并計算平均動脈壓(mean artery pressure,MAP)，完善糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹及餐后2 h血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)檢驗。結果106例入組患者中，71例合并OSAS患者為患病組(67%)，其中重度16例，中度19例，輕度36例。35例未合并OSAS患者為對照組。患病組TC[(5.16±1.04)mmol/Lvs(4.68±1.13)mmol/L，P<0.05]、TG[(2.57±1.27)mmol/Lvs(1.81±0.78) mmol/L]，P<0.05)、LDL-C[(2.78±0.76)mmol/Lvs(2.34±0.82) mmol/L]，P<0.05)均高于對照組；患病組HDL-C[(1.21±0.45)mmol/Lvs(1.43±0.34) mmol/L],P<0.05)低于對照組?；疾〗M中頸動脈粥樣硬化患者更為多見(62.0%vs31.4%，P<0.05)。進行多因素logistics回歸分析后，可見LDL-C(OR1.19，95%CI1.07～1.21，P<0.05)、AHI(OR1.13，95%CI0.89～1.14，P<0.05)與頸動脈粥樣硬化獨立相關。結論合并OSAS的患者血脂代謝異常更為嚴重，LDL-C和OSAS嚴重程度與頸動脈粥樣硬化患病獨立相關。

睡眠呼吸暫停，阻塞性；2型糖尿病；血脂異常；動脈粥樣硬化

2型糖尿病發(fā)生心、腦血管事件風險較高。除了血糖外，高血壓、血脂異常也與心腦血管事件發(fā)病相關。目前，已發(fā)現阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)與高血壓發(fā)病及血壓控制密切相關[1]，筆者在前期研究中也發(fā)現OSAS可影響血糖控制[2]。因此，筆者進一步研究2型糖尿病合并OSAS患者血脂異常及頸動脈粥樣硬化情況，并分析OSAS對其影響。

1 對象與方法

1.1 對象 按照2013年《中國糖尿病指南》中的診斷標準[3]，連續(xù)收集2014-11至2016-11于解放軍第307醫(yī)院住院的2型糖尿病患者。同時為了減少病程、年齡等干擾因素，設定以下入組控制條件：患者年齡<70歲；2型糖尿病病程≥3年同時≤10年；糖化血紅蛋白(HbA1c)≥8%同時≤11%。排除條件：已服用他汀類或貝特類降脂藥物；既往有腦血管事件病史；精神疾病患者；嚴重上呼吸道梗阻；嚴重心功能不全(NYHA分級Ⅲ級以上)；甲狀腺功能減退；合并呼吸道感染；患有其他嚴重疾病，不適合行睡眠監(jiān)測儀篩查。本研究經解放軍307醫(yī)院倫理委員會批準，入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 入院時記錄患者年齡、性別及糖尿病病程。查體時測量體重指數(BMI)，其計算公式為：體重(kg)/身高(m)2，同時測量及腰圍(cm)，測量方法如下：取站立位，患者自然呼吸，測量最低肋骨下緣與髂前上棘連線的中點距離。入院第2天晨起臥床測量血壓(魚躍TM680A電子臂式血壓計)，并計算平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)，計算公式：MAP=舒張壓+1/3(收縮壓-舒張壓)。

1.2.2 臨床檢驗 患者住院第2天晨起取靜脈血，采用日立TM7600全自動生化分析儀(日立TM7600型)檢測空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)及餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG)、總膽固醇(total gholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)及低密度脂蛋白(low density lipoproteinLDL-C)，采用親和層析高效液相法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.3 睡眠呼吸監(jiān)測 患者住院第2天入睡前佩戴便攜式睡眠監(jiān)測儀(ApneaLinkTM，瑞斯邁公司，澳大利亞)，當日使用鎮(zhèn)靜藥、咖啡、酒及濃茶者排除?；颊咔逍押笳齼x器，連接分析軟件分析數據。按照2010年阻塞性睡眠呼吸暫停及糖尿病專家共識[4]，每小時睡眠發(fā)生呼吸暫停和低通氣次數(AHI)≥5診斷OSAS，AHI 5～15為輕度，15～30為中度，>30為重度，以上均納入合并患病組。AHI<5納入對照組。兩組均同時記錄指尖平均及最低血氧飽和度(SpO2)。

1.2.4 動脈粥樣硬化檢測 采用超聲檢測動脈粥樣硬化情況，所有入組患者均在我院超聲科行頸動脈超聲檢查(飛利浦TM，HD11xe)，根據超聲檢查結果診斷頸動脈粥樣硬化。

2 結 果

2.1 一般情況 共有106例患者完成研究，男66例，占62.3%；女40例，占33.7%。年齡31～70歲，平均(53.70±10.18)歲。病程33～120個月，平均(67.64±24.46)個月。HbA1c 8%～11%，平均(9.19±0.94)%。

2.2 患病組與對照組基本臨床資料及夜間缺氧情況比較(表1) 根據睡眠呼吸監(jiān)測結果，71例受試者合并OSAS患者為患病組；35例未合并OSAS的患者為對照組。可見67%的2型糖尿病者合并OSAS，其中34%為輕度(36例)，17.9%為中度(19例)，15.1%為重度(16例)。比較患病組與對照組的臨床基本資料：性別比率、年齡、病程、體重指數及腰圍，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。患病組夜間低氧情況較對照組更為嚴重(P<0.05)。

比較指標患病組(n=71)對照組(n=35)t或χ2P性別(男/女)46/2520/150.5830.445年齡(歲)54.69±9.7751.69±10.821.4370.154病程(月)68.82±13.9765.26±15.600.7030.484體重指數(kg/m2)27.58±4.6226.23±4.051.4730.144腰圍(cm)92.83±11.4191.11±12.670.7020.484夜間平均SpO2(%)94.46±2.2995.34±1.132.1400.035夜間最低SpO2(%)82.43±8.2588.93±4.664.3250.000

注：SpO2血氧飽和度

2.3 患病組及對照組血糖、血壓、血脂及頸動脈粥樣硬化情況比較(表2) 患病組HbA1c及FBG高于對照組(P<0.05)，2hPBG與對照組無明顯差異(P>0.05)。患病組患者收縮壓、舒張壓及平均動脈壓均高于對照組(P<0.05)。患病組TC、TG及LDL-C均高于對照組，HDL-C低于對照組(P<0.05)。患病組患者更容易合并頸動脈粥樣硬化(P<0.05)。

比較指標患病組(n=71)對照組(n=35)t或χ2PHbA1c(%)9.39±0.928.93±0.892.4020.018FBG(mmol/L)10.33±1.898.99±3.032.8030.0062hPBG(mmol/L)14.96±4.0513.73±2.411.6500.102收縮壓(mmHg)139.03±9.19133.82±5.903.0460.003舒張壓(mmHg)87.90±3.9685.05±4.173.4120.001MAP(mmHg)104.94±4.47101.31±3.954.0760.000TC(mmol/L)5.16±1.044.68±1.132.1420.035TG(mmol/L)2.57±1.271.81±0.783.2360.002HDL-C(mmol/L)1.21±0.451.43±0.342.5260.013LDL-C(mmol/L)2.78±0.762.34±0.822.7000.008頸動脈粥樣硬化(n;%)44(62.0)11(31.4)8.7610.004

注：FBG：空腹血糖，2hPBG：餐后2 h血糖，TC：總膽固醇，TG：三酰甘油，HDL-C：高密度脂蛋白，LDL-C：低密度脂蛋白，HbA1c：糖化血紅蛋白，MAP：平均動脈壓

2.4 頸動脈粥樣硬化的多因素logistics回歸分析 以頸動脈粥樣硬化作為應變量，選取臨床上通常認為與動脈粥樣硬化發(fā)病密切相關，且組間比較有明顯差異的主要指標LDL-C、AHI、HbA1c、MAP作為自變量。進行多因素logistic回歸分析。發(fā)現LDL-C、AHI與動脈粥樣硬化獨立相關(P<0.05)，HbA1c、MAP與頸動脈粥樣硬化非獨立相關(表3)。

表3 OSAS患病組頸動脈粥樣硬化的多因素

注：LDL-C：低密度脂蛋白，AHI：每小時睡眠呼吸暫停次數，HbA1c：糖化血紅蛋白，MAP：平均動脈壓，OR：比值比，95%CI：95%可信區(qū)間

3 討 論

OSAS患者中，高血壓、冠心病、心力衰竭及心律失常等心血管疾病高發(fā)，說明OSAS本身即是心血管事件的高危因素[5]，而心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因之一。防控大血管病變，除了控制血糖之外，更需要綜合評估并控制血壓及血脂[3]。而頸動脈粥樣硬化可作為判斷心腦血管事件風險、全身動脈粥樣硬化程度的無創(chuàng)檢查指標[6]。同時，考慮到2型糖尿病患者中OSAS的高患病率，OSAS對血脂異常及動脈粥樣硬化的影響更應引起重視。但是關于OSAS對糖尿病的影響，現有研究仍有一定的爭議，其主要原因在于混淆因素較多，統計分析時常常受到干擾[7]。于是為了盡可能減少干擾因素，我們對入組患者的病程及糖化血紅蛋白進行了一定控制，沒有將病情嚴重及病程較長的糖尿病患者納入。筆者研究發(fā)現，在這些病程較短、血糖并非特別高的患者中，合并OSAS的患者頸動脈粥樣硬化患病率幾乎是未合并OSAS患者的2倍。而在進行多元logistic回歸分析之后，筆者也發(fā)現除了LDL-C外，反應OSAS嚴重程度的AHI，也與頸動脈粥樣硬化患病獨立相關。因此，對于2型糖尿病患者防控大血管病變，除了良好的控制血糖、血脂、血壓等因素外，診治OSAS也是重要的一個環(huán)節(jié)。

OSAS主要引起機體陣發(fā)性低氧及二氧化碳潴留，同時由于反復微覺醒可導致睡眠結構不正常、睡眠質量下降。根據目前研究結果，筆者初步推測OSAS導致大血管病變的機制可能如下：(1)OSAS可導致患者夜間交感神經興奮，兒茶酚胺、腎上腺皮質激素等分泌增加，引起血管收縮，繼發(fā)血壓、血管阻力上升等一系列心血管系統異常[8,9]。(2)OSAS造成間歇性低氧及復氧可引起氧化應激反應及相關炎性反應因子升高，目前已發(fā)現超敏C反應蛋白、白介素、脂聯素、細胞黏附因子等諸多指標均與OSAS相關[10-13]。氧化應激及炎性反應反應可導致一氧化氮(NO)水平異常、血小板集聚、白細胞黏附、自由基增多、血管平滑肌細胞增殖、脂蛋白進入血管內皮細胞等一系列異常反應，均可對血管內皮系統造成損傷，導致動脈粥樣硬化[14-16]。(3)OSAS導致的慢性缺氧可造成紅細胞繼發(fā)增多；打鼾、張口呼吸可導致呼吸道水分丟失增多。交感神經興奮后可導致應激、多汗。諸多因素可導致血液高黏、高凝乃至纖溶系統異常，造成血脂異常更為明顯，同時引起血小板黏附，血漿纖維蛋白濃度升高，促進血栓的形成及動脈粥樣硬化的發(fā)展[17,18]。

2型糖尿病患者中OSAS患病率明顯高于正常人群[19]，目前已有不少臨床研究已經發(fā)現治療OSAS后，2型糖尿病患者血糖得到改善[20]。而目前國人對OSAS危害的普遍認識不足，更存在“打鼾睡得香”的錯誤觀念，因此更需要我們醫(yī)務人員及時發(fā)現OSAS并開展相關治療。我們進行的單中心橫斷面研究，雖然證據力度有限，但已經初步揭示出OSAS對2型糖尿病患者血脂異常及頸動脈粥樣硬化均有影響。當然，我們也期待進一步進行多中心前瞻性研究來為2型糖尿病患者防控OSAS提供更充分的證據支持。

[1] 莫曉云,劉建紅,謝宇萍,等,阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓的特點及危險因素[J].中華醫(yī)學雜志,2016,96(8):605-609.

[2] 劉 然,陸菊明,劉劍鋒,等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對2型糖尿病患者血糖控制及相關慢性并發(fā)癥的影響[J].解放軍醫(yī)學雜志,2012,37(12):1130-1134.

[3] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南[J].中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-498.

[4] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸學組，中華醫(yī)學會糖尿病學分會.阻塞性睡眠呼吸暫停與糖尿病專家共識[J].中華糖尿病雜志,2010,2(1):1-7.

[5] 中國醫(yī)師協會高血壓專業(yè)委員會.阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓臨床診斷和治療專家共識[J].中國實用內科雜志,2013,12(10):435-441.

[6] Latheef K,Praveen M,Vanajakshamma V,etal.Correlation of coronary artery disease angiographic severity with intima-media thickness of carotid aretery[J]. J icc,2012,2(4):144-149.

[7] 劉 然，陸菊明，2型糖尿病與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[J].國際內分泌代謝雜志,2012,32(3):194-196.

[8] Tabata R, Yin M, NakayamaM,etal. A preliminary study on the influence of obstructive sleep apnea upon cumulative parasumpathetic system activity[J]. Auris Nasus Larynx,2008,35(2):242-246.

[9] 郭立新,趙 心,潘 琦,等.持續(xù)氣道正壓通氣對合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的2型糖尿病患者糖代謝及糖皮質激素的影響[J].中華糖尿病雜志,2010,2(2):97-100.

[10] Guven S F,Turkkani M H, Ciftci B, Ciftci T U,etal.The relationship between high-sensitivity C-reactive protein levels and the severity of obstructive sleep apnea[J].Sleep Breath,2012,16(1):217-221.

[11] Meng L,Tang Y, NiC ,etal.Impact of inflammatory markers on the relationship between sleep quality and incident cardiovascular events in type 2 diabetes[J]. J Diabetes Complications,2015,29(7):882-886.

[12] 胡金鳳,蔣曉紅,王 華,等.脂聯素在2型糖尿病伴阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中的變化及其臨床意義[J].中國糖尿病雜志,2016,24(8):689-692.

[13] Fornadi K, Lindner A, Czira M E,etal.Lack of association between objectively assessed sleep disorders and inflammatory markers among kidney transplant recipients[J]. Int Urol Nephrol,2012,44(2):607-617.

[14] Nadeem R, Molnar J, Madbouly E M,etal. Serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea:a meta-analysis[J]. J Clin Sleep Med,2013,9(10):1003-1012.

[15] Ntalapascha M, Makris D, Kyparos A,etal. Oxidative stress in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J]. Sleep Breath,2013,17(2):549-555.

[16] 殷 忠,許如意,李田昌,等.長期間歇低氧對大鼠血壓及心血管內皮系統的影響[J].中華老年心腦血管病雜志,2013，15(11):1189-1191.

[17] Olson L J,Olson E J, Somers V K,etal. Obstructive sleep apnea and platelet activation:another potential link between sleep-disordered breathing and cardiovascular disease[J]. Chest, 2004(2),126:339-341.

[18] Von Kanel R, Loredo J S, Ancoli-Israel S,etal. Assocaition between polysomnographic measures of disrupted sleep and prothrombotic factors[J].Chest, 2007,131(3):733-739.

[19] 劉 然,陸菊明,劉劍鋒,等，2型糖尿病患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患病狀況及相關因素分析[J].中華老年心腦血管病雜志,2013,15(1):29-32.

[20] 趙麗君,惠培林,謝宇平,等.持續(xù)氣道正壓通氣對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并新診斷2型糖尿病患者動態(tài)血糖的影響[J].中華醫(yī)學雜志,2015,95(44):3579-3583.

(2017-03-23收稿 2017-06-20修回)

(責任編輯 岳建華)

Effectsofobstructivesleepapneasyndromeondyslipidemiaandcarotidatherosclerosisinpatientswithtype2diabetesmellitus

LIU Ran1,ZHANG Lei2,LI Chunlin3,FANG Yi1,WANG Jinjing1,ZENG Jing1,and LIU Huiying4.

1.Department of Endocrinology, 4. Department of Respiration， Hospital 307 of PLA, Beijing 100071,China;2. Department of Emergency, General Hospital of Rocket Force,Beijing 100088,China;3.Department of Carders, Hospital 316 of PLA,100093,China

ObjectiveTo study the influence of obstructive sleep apnea syndrome(OSAS) on dyslipidemia and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus.MethodsEligible inpatients with type 2 diabetes in PLA Hospital307 were selected, who were monitored by ResMedApneaLinkTM Plus portable sleep testing devices. These patients were classified into the mild, moderate and severe OSAS groups according to the apnea-hypopnea index(AHI). All these patients underwent carotid artery ultrasound scan, and their disease course information and baseline parameters including age, waist circumference, body mass index(BMI) and mean artery pressure(MAP) were recorded. Their blood samples were also collected for laboratory tests of hemoglobin A1c(HbA1c), fasting blood glucose(FBG), 2-hour postprandial blood glucose, total cholesterol(TC), triglyceride(TG), high-density lipoprotein-cholesterol(HDL-C) and low-density lipoprotein-cholesterol(LDL-C).ResultsThere were 106 patients who completed all the tests, 71 of whom were combined with OSAS(67%), with 36, 19 and 16 patients in the mild, moderate and severe OSAS groups respectively. OSAS patients had higher levels of TC[(5.16±1.04)mmol/Lvs(4.68±1.13)mmol/L，P<0.05],TG[(2.57±1.27)mmol/Lvs(1.81±0.78) mmol/L]，P<0.05) and LDL-C[(2.78±0.76)mmol/Lvs(2.34±0.82) mmol/L]，P<0.05),but lower levels of HDL-C[(1.21±0.45)mmol/Lvs(1.43±0.34) mmol/L],P<0.05)than non-OSAS patients. There were far more cases of carotid atherosclerosis in OSAS group than in non-OSAS group (62.0%vs31.4%,P<0.05). Multivariate logistic regression analysis revealed that LDL-C levels(OR1.19, 95%CI1.07-1.21,P<0.05) and apnea-hypopnea index(AHI)(OR1.13, 95%CI0.89-1.14,P<0.05) were independently related to the incidence of carotid atherosclerosis.ConclusionsPatients with type 2 diabetes mellitus combined with OSAS are susceptible to more severe dyslipidemia, and high levels of LDL-C and OSAS severity are independently related to the incidence of carotid atherosclerosis.

sleep apnea, obstructive; type 2 diabetes mellitus; dyslipidemia; atherosclerosis

R589.1

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(首發(fā)2014-4-5063)

劉 然，碩士，主治醫(yī)師。

100071 北京，解放軍307醫(yī)院：1.內分泌科, 4.呼吸內科；2.100088 北京，火箭軍總醫(yī)院急診科；3.100093 北京，解放軍316醫(yī)院干部病房