聶 芳 王 穎 王劍英 王麗萍

（包頭市腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014040）

阿帕替尼治療三線或以上晚期肺腺癌的近期療效觀察

聶 芳 王 穎 王劍英 王麗萍

（包頭市腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014040）

目的 觀察甲磺酸阿帕替尼治療化療失敗的晚期肺腺癌的臨床療效及不良反應(yīng)。方法 28例患者接受甲磺酸阿帕替尼治療，500毫克/次，1次/天，口服，若出現(xiàn)嚴重不可耐受的不良反應(yīng)，改為250 mg/d，并維持治療，通過影像學檢查評價近期療效。結(jié)果 28例接受甲磺酸阿帕替尼靶向治療的晚期腺癌患者中，完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）8例，穩(wěn)定（SD）14例，進展（PD）6例，總有效率為28.6%（8/28），疾病控制率78.6%（22/28）。且肺癌不同轉(zhuǎn)移部位對預后影響均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。不良反應(yīng)主要是高血壓及蛋白尿，發(fā)生率分別為67.9%和46.4%。結(jié)論 甲磺酸阿帕替尼治療三線或以上晚期肺腺癌患者近期療效較好，不良反應(yīng)可以耐受及控制，可在臨床使用并研究其長期療效及遠期不良反應(yīng)。

阿帕替尼；晚期肺腺癌；臨床療效；不良反應(yīng)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前肺癌的發(fā)病率和病死率仍居各種腫瘤之首，約占全部惡性腫瘤的19%，其中非小細胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占70%～80%，腺癌占多數(shù)。由于2/3患者確診時已失去手術(shù)機會，1/2伴有局部或遠處轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者一般狀況欠佳[1]。在我國，晚期肺腺癌患者的主要治療方式為化療、放療及靶向治療。近年來，以新生血管為靶點的靶向藥物在晚期腺癌中的應(yīng)用已成為研究熱點。甲磺酸阿帕替尼（Apatinib，艾坦）是新一代小分子血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制是競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成[2]。研究證實該藥對多種惡性腫瘤都有顯著療效[3]，而在肺癌治療中也正在開展更深入研究。我科采用阿帕替尼治療三線或以上晚期肺腺癌患者，取得一定臨床效果，近期療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：包頭市腫瘤醫(yī)院2015年6月至2016年11月期間收治的二線及以上治療失敗的晚期肺腺癌患者28例。男性18例，女性10例。年齡43～84歲，中位年齡60歲。均為Ⅳ期腺癌患者，其中雙肺內(nèi)轉(zhuǎn)移10例，胸膜轉(zhuǎn)移7例，腦轉(zhuǎn)移6例，腎上腺轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移4例，肝轉(zhuǎn)移7例。入選標準：①有明確病例診斷為腺癌。②臨床診斷為Ⅳ期患者。

表1 28例患者的基本情況及臨床特點[n（%）]

1.2 治療方法：所有28例患者予甲磺酸阿帕替尼500毫克/次，1次/天，口服，持續(xù)應(yīng)用至疾病進展或患者不能耐受，治療期間不應(yīng)用其他抗腫瘤藥物。治療期間每日監(jiān)測血壓，每周復查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、心電圖。監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)情況。治療4周后行CT檢查。根據(jù)實體瘤療效評價標準（RESIST）1.1版標準評價療效，CR、PR、SD為有效，PD為無效。近期療效觀察終點為治療后4周，若有效可繼續(xù)治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，但暫不納入本次評價體系。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價：患者近期療效按RESIST標準評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD評價疾病控制率。不良反應(yīng)根據(jù)美國國立研究院通用毒性標準（NCI-CTC）3.0標準進行評價。

1.4 統(tǒng)計學方法：采用SPSS17.0進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效：28例患者均完成治療日期4周，均可評價療效，其中CR 0，PR 8例，SD 14例，PD 6例，總有效率為28.6%（8/28），疾病控制率78.6%（22/28）。

2.2 不同部位預后情況：見表2。

2.3 毒性反應(yīng)：28例患者在治療過程中有23例在治療過程中出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)，包括高血壓19例，尿蛋白13例，手足綜合征9例，尿潛血陽性6例，肝功能膽紅素升高2倍以上7例，腎功能肌酐升高5例，心電圖ST段異常5例。以上患者的不良反應(yīng)均經(jīng)藥物治療或無需特殊處理，均可耐受，不影響后期治療；2例患者于服用1～2周后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度手足綜合征，減量至250 mg/d后手足綜合征降至Ⅰ～Ⅱ度，對癥治療后可耐受，繼續(xù)低劑量口服。1例患者出現(xiàn)高血壓Ⅳ級、尿蛋白（+++），經(jīng)積極對癥治療及減量至250 mg/d后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)低劑量口服治療；1例患者口服藥物1周后出現(xiàn)肝功能異常：膽紅素升高至4倍以上，給予保肝對癥治療后好轉(zhuǎn)，減量至250 mg/d繼續(xù)治療。主要不良反應(yīng)以高血壓（67.9%）及蛋白尿（46.4%）為主。見表3。

表2 不同轉(zhuǎn)移部位預后情況

表3 28例患者不良反應(yīng)狀況 [n（%）]

3 討 論

隨著我國社會人口的不斷老齡化及腫瘤的高發(fā)，在各類惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率及病死率仍居第1位[4]，確診時多為中晚期，多數(shù)已失去手術(shù)機會，化療及靶向治療成為中晚期肺腺癌患者延長生命、改善生活質(zhì)量的主要治療方法。由于晚期肺腺癌的治療方法逐漸增多，二線化療失敗后仍存活的患者也逐漸增多，經(jīng)靶向藥物和化療藥物治療失敗后仍有許多患者體力評分良好，ECOG評分為0～2分的患者仍有強烈的治療欲望，后續(xù)治療方案選擇成為近來關(guān)注的熱點。

根據(jù)NCCN和中國肺癌診療指南，目前國內(nèi)的晚期NSCLC主要通過藥物治療。含鉑類的雙藥治療方案已成為標準的一線治療。對于檢測證實的表皮生長因子（EGFR）突變患者，可選擇靶向藥物治療。二線治療可選擇的藥物多西他賽、培美曲塞或靶向藥物EGFR-TKI單藥治療。三線藥物可選擇EGFR-TKI治療或進行臨床試驗[5-7]。

目前，針對EGFR突變NSCLC患者的治療，已取得令人矚目的進展。EGFR小分子抑制劑厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等，能明顯延遲EGFR突變陽性的NSCLC的疾病進展[8-10]。而經(jīng)EGFR小分子抑制劑治療進展的NSCLC患者，亦可從一線及二線化療中獲益。

針對VEGF的單克隆抗體貝伐單抗聯(lián)合鉑類化療方案用于一線治療非小細胞肺癌的適應(yīng)證已獲FDA批準，聯(lián)合使用后能明顯延長患者總生存期[11-13]?？寡苌纱蠓肿涌贵w（Ramucirumab）及小分子抑制劑（Nintedanib）與多西他賽聯(lián)用在晚期肺癌中取得了較好的臨床效果，顯著延長了肺腺癌患者的生存期[14-15]。這些結(jié)果提示抗腫瘤血管生成藥物在治療晚期NSCLC中的療效，為抗腫瘤血管生成藥物在三、四線NSCLC治療提供了依據(jù)。

阿帕替尼（Apatinib）是2014年我國自主研發(fā)的口服小分子抗血管生成藥物，可以選擇性結(jié)合并抑制VEGFR-2，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長[2]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體VEGFR介導的信號傳導通路在調(diào)控腫瘤血管生成過程中發(fā)揮著重要作用，在VEGFR中，VEGFR-2被認為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切[7]。在多數(shù)實體惡性腫瘤組織中，VEGFR較正常組織高表達[11]。同時研究表明VEGF與VEGFR-2結(jié)合后發(fā)生一系列的生物調(diào)控機制，增強血管通透性、誘導內(nèi)皮細胞增殖并促進其遷移，在肺癌發(fā)展中起重要作用，與腫瘤的惡性程度及預后關(guān)系密切[12]。目前阿帕替尼已用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療[2]，但目前尚無治療晚期肺癌的臨床指征。

本項研究納入的病例均為三線或三線以上腺癌患者，研究結(jié)果顯示，阿帕替尼在晚期腺癌治療中的近期療效顯著，客觀有效率達28.6%，疾病控制率達78.6%，同時還顯示不同部位轉(zhuǎn)移瘤對藥物治療近期療效無顯著影響。本研究中，阿帕替尼的不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合征，大部分為Ⅰ～Ⅱ度毒性反應(yīng)，經(jīng)減量及對癥治療可耐受，與既往研究結(jié)果相近[2]。因納入病例較少、觀察時間較短，該結(jié)果還有待進一步觀察及論證。

綜上所述，阿帕替尼治療晚期肺腺癌有顯著近期療效，且耐受性良好，其主要不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征，不良反應(yīng)較輕微，能夠改善部分患者生活質(zhì)量，是晚期肺腺癌的三線或三線以上治療的一種有效手段。但是，目前該藥物尚未進入臨床指南用藥，對于晚期肺腺癌的治療仍在探索階段，也有相關(guān)臨床試驗正在進行中[16]，因此還需要更多和更大樣本的臨床研究來證實其療效及安全性。

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