康健捷， 鄧兵梅， 黎振聲， 楊紅軍， 彭凱潤， 王偉民

肯尼迪病患者的臨床表型與基因型分析

康健捷1， 鄧兵梅1， 黎振聲2， 楊紅軍1， 彭凱潤1， 王偉民3

目的探討肯尼迪病(Kennedy’s disease，KD) 患者的臨床特征和基因特點，以加強(qiáng)對KD的認(rèn)識，減少誤診漏診率。方法納入2013年1月～2017年4月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的8例經(jīng)基因確診的KD患者，分析其臨床特征、實驗室檢查、肌電圖、神經(jīng)電圖和基因特點，使用肌萎縮側(cè)索硬化癥評分量表(amyotrophic lateral sclerosis rating scale，ALSFRS) 作為運動功能量表進(jìn)行病情評估，分析臨床特征及其與CAG重復(fù)序列數(shù)目的關(guān)系。結(jié)果所有患者均為成人發(fā)病，平均年齡為(36.63±4.14)歲，確診病程平均為(12.13 ±3.44) y，均表現(xiàn)為四肢無力和肌肉萎縮，6例出現(xiàn)舌肌萎縮和構(gòu)音障礙、肢體震顫、口周面肌束顫，4例性功能下降，6例乳腺發(fā)育。實驗室檢查結(jié)果7例肌酸激酶(creatine kinase，CK) 增高，8例甘油三酯增高，6例尿酸增高，2例睪酮增高。肌電圖提示所有患者均表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害，運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)動作電位波幅降低，部分神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降。AR基因CAG重復(fù)序列的重復(fù)次數(shù)為44～58次，CAG拷貝數(shù)與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān) (r=-0.753，P=0.031)，與ALSFRS評分呈負(fù)相關(guān) (r=-0.733，P=0.039)，與CK 水平無關(guān)(r=0.250，P=0.550)。結(jié)論KD的臨床特點為緩慢進(jìn)展的延髓和脊髓肌肉萎縮無力，伴有肢體震顫、面肌束顫，部分可有內(nèi)分泌功能及代謝紊亂。CAG 拷貝數(shù)越多，則發(fā)病年齡越早，運動功能評分越低。CAG拷貝數(shù)可作為KD病情的預(yù)測指標(biāo)。

肯尼迪病； 基因診斷； 臨床特點； 雄激素受體基因； 肌萎縮側(cè)索硬化癥評分量表

Abstract：ObjectiveTo strengthen the understanding of KD and avoid delayed diagnosis，we analyzed clinical，laboratory，electrophysiological and genetic characteristics of KD cases.MethodsEight cases diagnosed by gene as KD patients，were admitted for the study during January 2013 to April 2017.In this study，we analyzed the clinical manifestations，laboratory examination，EMG and genetic characteristics and used ALSFRS as motor function scores for condition assessment. The correlation between clinical features and CAG repeat size was analyzed．ResultsAverage age of onset was (36.63 ± 4.14) years and the average confirmed course were (12.13 ±3.44)years. Clinical features included medulla oblongata and spinal muscular atrophy and weakness in all eight cases，limbs tremor、perioral muscles twitch and gynecomastia in six cases，sexual dysfunction in four cases. Some patients had increased endocrine symptoms and metabolic disorders. EMG detected a widespread neuronal damage in all cases，and the sensory conductions were abnormal besides the motor conductions．The CAG repeat number in AR gene was from 44 to 58，respectively．The copy number of (CAG) n was negatively correlated with the onset age (r=-0.753，P=0.031) and the ALSFRS score (r=-0.733，P=0.039). The copy number of (CAG) n was independent of CK level(r=0.250，P=0.550).ConclusionKD is mainly presented with spinal and bulbar muscle atrophy and weakness，associated with endocrine and metabolic disturbance. The more copies，the early the onset and the lower the motor function score. The copy number of (CAG) n is valuable for assessment of KD.

Keywords： Kennedy’s disease； Clinical features； Gene analysis； Androgen receptor gene； Amyotrophic lateral sclerosis rating scale

肯尼迪病(Kennedy’s disease，KD)是一種晚發(fā)的X染色體連鎖隱性遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。該病于1968 年由 Kennedy 等[1]首次報道，一般成年早期起病，以慢性進(jìn)展的肢體近端及球部肌無力肌萎縮為主要特征，同時合并有內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂[2]。其發(fā)病率為 0.09/10 萬，患病率為1.6/10 萬，男性人群患病率約為 1/5萬[3]，臨床對此病國外報道較多，國內(nèi)報道較少。KD 臨床表現(xiàn)常不典型，極易被誤診，從發(fā)病到確診時間較長?，F(xiàn)總結(jié)8例KD患者，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討該病臨床特征、實驗室檢查、神經(jīng)電生理特點和基因特點，對KD患者的病情進(jìn)行定量評價，并分析臨床特征與CAG重復(fù)序列數(shù)目的關(guān)系，以期有助于臨床醫(yī)生提高早期診斷率、掌握病情的發(fā)展程度和判斷預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料收集 納入2013年1月～2017年4月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的8例KD患者，均以基因檢測確診。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗室檢查 所有患者行血、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、心肌酶譜、凝血四項、糖化血紅蛋白、癌胚抗原、甲胎蛋白、甲狀腺功能全套、睪酮、催乳素、促卵泡生成素、雌二醇等生化指標(biāo)測定。

1.2.2 神經(jīng)電生理檢查 所有患者應(yīng)用肌電圖儀進(jìn)行常規(guī)肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)測定。對胸鎖乳突肌、舌肌、肱二頭肌、第一骨間肌、拇短展肌、T11椎旁肌、股四頭肌、腓腸肌、脛前肌行肌電圖檢測。對雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)行運動和感覺神經(jīng)行神經(jīng)傳導(dǎo)測定。所有患者行四肢體感誘發(fā)電位檢查。測定結(jié)果均與本院電生理檢查室正常值進(jìn)行比較和判斷。

1.2.3 雄激素受體(androgen receptor，AR)基因檢測 經(jīng)患者知情同意后，采集患者外周靜脈血2 ml，送往廣州市金域檢驗中心進(jìn)行AR基因檢測。

1.2.4 病情評估 使用肌萎縮側(cè)索硬化癥評分量表(amyotrophic lateral sclerosis rating scale，ALSFRS) 作為運動功能量表[4]，進(jìn)行評分，包括語言、流涎、吞咽、書寫、切分食物及手握持器皿、穿衣和個人衛(wèi)生、臥床和調(diào)整被褥、行走、上樓梯、呼吸10 個條目，條目采用0～4分5級評分法，滿分40分為正常，功能完全喪失記0分。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點

2.1.1 一般資料 8例 KD患者均為男性，年齡41～59歲，平均(48.75±6.09)歲，發(fā)病年齡31～48歲，平均(36.63±4.14)歲，從發(fā)病到基因確診平均為(12.13±3.44) y?；颊?曾被誤診為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，患者4曾被誤診為線粒體肌病，患者5曾被誤診為多發(fā)性肌炎，患者6曾被誤診為重癥肌無力，其余4例患者曾被誤診為運動神經(jīng)元病。8例患者均無陽性家族史。

2.1.2 臨床癥狀和體格檢查 8例患者臨床癥狀(見表 1)均表現(xiàn)為隱匿起病，緩慢進(jìn)展。首發(fā)癥狀：下肢乏力4例，四肢乏力2例，咀嚼乏力1例，性功能下降1例。8例均有肢體乏力，以近端受累為主，表現(xiàn)為上樓、跑步困難，下蹲后站起費力，雙臂抬舉費力，提重物困難。6例舌肌萎縮(見圖 1)、吐字欠清、口周肌肉跳動、肢體肌肉萎縮和上肢發(fā)抖，2例有飲水嗆咳，6例經(jīng)超聲波診斷有乳腺發(fā)育(見圖 1)，4例性功能下降，1例弱精癥(患者5)。

體格檢查見表 1，可見6例患者舌肌萎縮和震顫、構(gòu)音障礙、口周肌肉束顫、肢體肌肉萎縮和雙上肢震顫，8例患者四肢近端肌力 3～5 級，遠(yuǎn)端肌力4～5級，5例腱反射消失，3例腱反射減弱，所有患者均未引出病理征，深淺感覺檢查正常，無認(rèn)知功能下降。

2.2 實驗室檢查 見表2，7例CK升高(476～2306 IU/L)；2例血清性激素異常，睪酮增高，8例血脂異常，其中4例甘油三酯及低密度脂蛋白升高，另外4例單獨甘油三酯升高；6例尿酸升高；血、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、凝血四項、糖化血紅蛋白、癌胚抗原、甲胎蛋白、甲狀腺功能全套均正常。

2.3 電生理檢查 肌電圖顯示8例患者均表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)源性損害。神經(jīng)傳導(dǎo)檢查顯示6例患者感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)動作電位波幅均降低，潛伏期正常，2例傳導(dǎo)速度下降，其中患者1、患者2和患者7的脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)感覺動作電位未引出。1例(患者4)感覺神經(jīng)動作電位波幅均為正常低限值，運動神經(jīng)傳導(dǎo)正常。1例(患者6)感覺神經(jīng)動作電位波幅降低，運動神經(jīng)傳導(dǎo)正常。除了患者4，其余7例患者四肢體感誘發(fā)電位均異常，提示上下肢周圍神經(jīng)受累。

2.4 基因檢測 8例患者的AR基因CAG三核苷酸的重復(fù)序列數(shù)均超過40(見表1)?；颊?的 AR基因CAG三核苷酸的重復(fù)序列數(shù)為53次(見圖2)。

2.5 運動功能評分 8例患者的 ALSFRS量表評分見表1。

2.6 患者CAG拷貝數(shù) 與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān) (r=-0.753，P=0.031)，與ALSFRS評分呈負(fù)相關(guān) (r=-0.733，P=0.039)，提示CAG 拷貝數(shù)越多，則發(fā)病年齡越早，ALSFRS評分越低，病情可能越嚴(yán)重。病程與ALSFRS評分呈負(fù)相關(guān)趨勢(r=-0.434，P=0.283)，提示尚無統(tǒng)計學(xué)意義。患者CAG拷貝數(shù)與CK 水平無關(guān)(r=0.250，P=0.550)(見圖3)。

表1 8例患者的一般資料和臨床癥狀

表2 8例患者的實驗室檢查結(jié)果

圖1 患者2乳房女性化發(fā)育和舌肌萎縮

圖2 患者2的AR基因CAG三核苷酸的重復(fù)序列數(shù)為53次

圖3 CAG拷貝數(shù)與起病年齡、ALSFRS評分的相關(guān)性散點圖

3 討 論

KD又稱脊髓延髓肌肉萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，主要累及下運動神經(jīng)元、感覺神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，臨床較罕見，診斷主要依據(jù)患者的臨床癥狀、CK 水平、肌肉病理活檢及神經(jīng)電生理結(jié)果，最終需進(jìn)行雄激素受體基因第1個外顯子CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增次數(shù)以確診[2]。在正常個體，雄激素受體基因第一個外顯CAG基因重復(fù)數(shù)一般在11～35次，而在患者和女性攜帶者中該等位基因的CAG基因重復(fù)數(shù)一般在40～62次。本研究中8例患者的CAG三核苷酸的重復(fù)序列數(shù)均超過40，且發(fā)現(xiàn)CAG拷貝數(shù)與KD起病年齡呈負(fù)相關(guān)，與ALSFRS評分呈負(fù)相關(guān)，推測CAG 拷貝數(shù)越多，則發(fā)病年齡越早，臨床運動功能損害越嚴(yán)重，預(yù)后相對較差。

文獻(xiàn)報道[5～7]，KD屬于晚發(fā)疾病，發(fā)病年齡多在20～50歲，進(jìn)展緩慢，常從下肢近端漸進(jìn)性肌肉無力開始，逐漸波及到下肢遠(yuǎn)端及上肢，多伴有肌肉萎縮，常出現(xiàn)肌束顫動，以面肌顯著，舌肌、咀嚼肌以及延髓肌亦常被累及，從而引起吐字不清，而吞咽困難及飲水嗆咳出現(xiàn)相對較晚，常合并雄激素不敏感癥狀，如乳房增大，睪丸縮小以及性能力低下，還可出現(xiàn)姿勢性震顫。本研究中8例 KD 患者的臨床表現(xiàn)與典型KD相符合，均為中年起病，病情緩慢進(jìn)展，有延髓和脊髓下運動神經(jīng)元受損以及乳腺發(fā)育。其中6例以肢體乏力起病，另2例分別以咀嚼乏力和性功能下降起病，2～3 y后也出現(xiàn)四肢乏力?；颊咧w無力均以近端為主，手部精細(xì)活動保存完好。6例患者有舌肌萎縮、舌肌震顫和構(gòu)音障礙，但只有2例患者有飲水嗆咳，5例患者病程超過10 y仍尚未出現(xiàn)吞咽功能障礙。實驗室檢查顯示7例CK升高，提示肌肉系統(tǒng)受到損害。2例睪酮增高，提示雄激素功能不正常。6例尿酸增高，7例血脂異常，提示代謝紊亂，而空腹血糖、甲狀腺功能均未見異常，與既往其他報道相一致[7～9]。6例患者出現(xiàn)內(nèi)分泌異常的癥狀和體征，包括乳腺發(fā)育(6例) 和性功能障礙(4例)，乳腺發(fā)育病例的比例(6/8)較以往報道偏高[7～9]，推測原因可能是本研究中每例患者均通過超聲診斷是否存在乳腺發(fā)育，所以減少了因為單純的觸診而漏診?；颊?的CK正常，患者1、患者2和患者8的CK輕度升高，其CAG 拷貝數(shù)分別達(dá)到了52、53、52，而患者4的CAG 拷貝數(shù)是49，CK卻顯著升高，高達(dá)2306U/L，病程6 y，臨床肢體乏力癥狀很輕。通過數(shù)據(jù)分析得知，患者CK 水平與肌力改變、病程以及ALSFRS評分均無關(guān)，CAG拷貝數(shù)與CK 水平也無關(guān)，提示患者的肌無力和運動功能下降并非主要由肌肉系統(tǒng)損害所致，CK不能作為判斷病情和預(yù)后的因素。研究證實[10，11]，CAG重復(fù)次數(shù)異常增多造成AR蛋白氨基端的多谷氨酰胺鏈延長，這種突變的雄激素受體與配體睪酮結(jié)合后即由胞漿轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，其毒性作用和降解異常等機(jī)制最終導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死，而AR蛋白在脊髓和腦干運動神經(jīng)元、初級和次級生殖器官、非生殖器官和骨骼肌均有表達(dá)，因此，臨床出現(xiàn)神經(jīng)、肌肉損害及男性特征減退。推測引起肌酶升高的原因可能是肌纖維直接被破壞和失神經(jīng)支配引起肌肉萎縮導(dǎo)致肌纖維再生障礙所致，臨床表現(xiàn)的舌肌萎縮和肢體無力主要由腦干和脊髓運動神經(jīng)元損害所致。

本研究中肌電圖顯示8例患者均表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)源性損害。6例感覺神經(jīng)動作電位波幅和運動神經(jīng)動作電位波幅均降低，3例的脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)感覺動作電位甚至未引出，提示感覺神經(jīng)損害嚴(yán)重。但是，臨床上患者無肢體麻木主訴，查體也未見痛溫覺下降，所以感覺系統(tǒng)損害極易被忽視，從而易被誤診為只累及運動系統(tǒng)的運動神經(jīng)元病。因此，在鑒別KD和運動神經(jīng)元病時，電生理檢查結(jié)果要特別引起注意，尤其是感覺神經(jīng)動作電位波幅有無降低或有無引出。另外，患者4感覺神經(jīng)動作電位波幅均在正常低限，而運動神經(jīng)動作電位均正常，患者6感覺神經(jīng)動作電位波幅明顯降低，而運動神經(jīng)動作電位均正常，提示感覺神經(jīng)損害可能早于并重于運動神經(jīng)。

在臨床上，目前常用ALSFRS量表對KD患者進(jìn)行臨床評估。神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重則得分越低。本研究使用 ALSFRS 量表進(jìn)行評分發(fā)現(xiàn)，KD 患者失分的項目主要集中在肢體運動功能下降，如書寫、穿衣和個人衛(wèi)生、行走、上樓梯等方面，而言語功能及吞咽功能下降不明顯。本研究發(fā)現(xiàn)CAG 拷貝數(shù)越多，則發(fā)病年齡越早，ALSFRS評分越低，病情可能越嚴(yán)重。提示CAG拷貝數(shù)可作為KD病情的預(yù)測指標(biāo)。而病程與ALSFRS評分呈負(fù)相關(guān)趨勢，但是尚無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能是研究樣本量偏少所致。

目前，KD尚缺乏特異性治療方法，降低男性患者的雄激素可用于治療KD，“亮丙瑞林” 對于病程<10 y的患者，可延緩病情進(jìn)展，但療效有限[12]。隨著對KD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，一些新的藥物臨床研究正在進(jìn)行中。正因為缺乏特異性治療方法，所以阻斷KD在家系中的遺傳非常重要。但是，因為KD與其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的臨床表現(xiàn)相似，所以極容易被臨床忽略和誤診。目前病例報告的KD患者從首次出現(xiàn)癥狀到基因確診的時間較長，本研究結(jié)果為(12.13±3.44) y，所以KD患者被確診時往往其女兒已經(jīng)到了生育年齡，而KD是一種X染色體連鎖隱性遺傳性疾病，所以，患者的女兒均為致病基因攜帶者，若在生育之前其父親能被確診，則這些女性攜帶者在懷孕時可進(jìn)行產(chǎn)前胎兒基因診斷，以確保不攜帶致病基因的胎兒出生，從而阻斷KD在家系中的遺傳，因此，KD患者的早期確診對患者家族的優(yōu)生優(yōu)育有重大意義。

綜上所述，提高對KD的認(rèn)識并盡早確診十分重要，對于肢體無力伴肌肉萎縮進(jìn)展緩慢的、舌肌萎縮病程長而無吞咽障礙的、無感覺障礙主訴而電生理檢查提示感覺神經(jīng)受損的、不明原因肌酸激酶升高的中老年男性，推薦乳房超聲檢查、性激素、血脂、尿酸檢測，仔細(xì)詢問生育史及性功能是否有減退，并盡早進(jìn)行AR基因的CAG拷貝數(shù)檢測，從而避免肌肉活檢、腰椎穿刺術(shù)等有創(chuàng)檢查，盡早明確診斷?？傊?，分析 KD 的臨床特征、實驗室檢查、神經(jīng)電生理和基因特點，尋找評價病情的發(fā)展程度和預(yù)后的相關(guān)因素，對臨床醫(yī)生減少誤診及延誤診斷、掌握病情的發(fā)展程度和判斷預(yù)后有幫助，對開展藥物臨床研究意義重大。

[1]Kennedy WR，Alter M，Sung JH. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset：a sex-linked recessive trait[J]. Neurology，1968，18(7)：671-680.

[2]Finsterer J. Perspectives of Kennedy’s disease [J]. J Neurol Sci，2010，298：1-10.

[3]La Spada AR，Wilson EM，Lubahn DB，et al. Androgen receptor genemutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy[J]. Nature，1991，352：77-79.

[4]Kollewe K，Mauss U，Krampfl K，et al. ALSFRS-R score and its ratio：a useful predictor for ALS-progression[J]. J Neurol Sci，2008，275(1/2)：69-73.

[5]Rhodes LE，F(xiàn)reeman BK，Auh S，et al. Clinical features of spinal and bulbar muscular atrophy[J]. Brain，2009，132(12)：3242-3251.

[6]Grunseich C，Rinaldi C，F(xiàn)ischbeck KH. Spinal and bulbar muscular atrophy：pathogenesis and clinical management [J]. Oral Dis，2014，20(1)：6-9.

[7]魯 明，樊東升，李小英，等. 基因確診的肯尼迪病兩例臨床與分子生物學(xué)特點[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2007，40(4)：232-236.

[8]謝曼清，李曉光，崔麗英，等. 肯尼迪病基因診斷及臨床特點[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90(35)：2498-2500.

[9]魯 明，樊東升，張 俊，等. 肯尼迪病患者27例臨床特征[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2008，41(7)：452-454.

[10]Adachi H，Waza M，Katsuno M，et al. Pathogenesis and molecular targeted therapy of spinal and bulbar muscular atrophy[J]. Neuropathol Applied Neurobiol，2007，33(2)：135-151.

[11]Fratta P，Niranjanan N，Masset L，et al. Correlation of clinical and molecular features in spinal bulbar muscular atrophy[J]. Neurology，2014，82(23)：2077-2084.

[12]Katsuno M，Banno H，Suzuki K，et al. Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study)：a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol，2010，9(9)：875-884.

TheclinicalcharacteristicsandgenemutationreportsofKennedy’sdisease

KANGJianjie，DENGBingmei，LIZhensheng，etal.

(DepartmentofNeurology，GeneralHospitalofGuangzhouMilitaryCommandofPLA，Guangdong510010，China)

1003-2754(2017)09-0813-05

2017-07-10；

2017-08-18

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項目(No. A2015084)

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510010；2.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院癲癇科，廣東 廣州 510010；3.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 廣州 510010)

鄧兵梅，E-mail：bingmeid@163.com

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