楊子輝，田 昊，張 莉

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具有農(nóng)藥活性的哌啶類化合物的研究進(jìn)展

楊子輝，田 昊，張 莉

(山東金華海生物開發(fā)有限公司，山東濟(jì)南 250014)

哌啶類雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、抗植物病毒活性，具有選擇性好、活性高、毒性低等特點，正逐漸成為農(nóng)藥的一個重要類別。將近年來文獻(xiàn)報道的哌啶類化合物結(jié)構(gòu)特點進(jìn)行歸類，分為哌啶醇類、肉桂哌啶類、哌啶噻唑類和其他類，并對該類化合物的研究趨勢進(jìn)行了展望。

哌啶類；結(jié)構(gòu)；展望

哌啶是含有一個N原子的六元環(huán)，可以看作是吡啶與氫氣反應(yīng)的產(chǎn)物[1]。一些哌啶化合物及其衍生物具有良好的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、抗植物病毒活性[2]，部分化合物應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料和其他精細(xì)化學(xué)工業(yè)中。在醫(yī)藥領(lǐng)域哌啶基是天然產(chǎn)物生物堿的組成單元，如止痛藥哌替啶，農(nóng)藥領(lǐng)域如已經(jīng)廣泛用于水稻田防除稗草和牛毛草的哌草丹(dimepiperate)[3]、哌草磷(piperophos)[4]和我國創(chuàng)制的煙堿類殺蟲劑哌蟲啶[5]。目前，國內(nèi)外尚未有關(guān)于哌啶類化合物的整體情況報道。本文綜述了具有農(nóng)藥活性的哌啶類化合物研究進(jìn)展，按照文獻(xiàn)報道的哌啶類化合物進(jìn)行分類，并對該類化合物的研究趨勢進(jìn)行展望。

1 哌啶醇類

日本曹達(dá)公司于2005年開始對含三氟甲基吡啶的哌啶醇類化合物進(jìn)行合成研究。WO 2005095380[6]報道的化合物1在125 mg/L濃度下對柑橘全螨和黏蟲的致死率為100%；WO 2007040280[7]報道的化合物2，在相同濃度下對柑橘全螨和二斑葉螨的抑制率為100%；2007年，該公司以三氟甲基噠嗪環(huán)替換吡啶環(huán)，所合成的化合物3，在125 mg/L濃度下對柑橘全螨和二斑葉螨的抑制率為100%，并且對黏蟲和紅蜘蛛有一定致死效果[8]。

2010年，曹達(dá)進(jìn)一步對該類化合物進(jìn)行衍生，所報道的化合物4[9]在31 mg/L對柑橘全螨和二斑葉螨的抑制率高于80%。大?；瘜W(xué)株式會社將吡唑環(huán)引入哌啶醇中，合成的化合物5在500 mg/L濃度下對二斑葉螨和紅蜘蛛的抑制率為100%[10]。

2 肉桂哌啶類

該類化合物可能是先正達(dá)公司借鑒杜邦的雙酰胺類殺蟲劑的藥效團(tuán)合成。合成的多個系列化合物在較低劑量具有一定殺蟲和殺螨活性。WO 2005061500[11]報道的化合物6在200 mg/L濃度下對夜蛾和煙蚜夜蛾致死率高于80%；WO 2007085945[12]報道的化合物7在200 mg/L對小菜蛾致死率高于80%。

哌蟲啶????哌草丹????哌草磷

1

2

3

4

5

6

7

2004年，先正達(dá)將苯并吡咯結(jié)構(gòu)引入肉桂哌啶結(jié)構(gòu)中合成的化合物8在200 mg/L濃度下對夜蛾和煙芽夜蛾致死率高于80%，在2 mg/L對埃及斑蚊的致死率高于80%[13]。2007年，該公司報道的化合物9，將喹啉基和肉桂哌啶結(jié)構(gòu)拼合起來，在200 mg/L濃度時對小菜蛾、埃及伊蚊、夜蛾和煙芽夜蛾致死率大于80%[14]。

8

9

3 哌啶噻唑類

杜邦最早發(fā)現(xiàn)該類化合物的殺菌活性，并于2012年推出了第一個品種——氟噻唑吡乙酮，其是在參考默克公司醫(yī)藥活性專利CN 1809560A[15]基礎(chǔ)上研發(fā)的。

氟噻唑吡乙酮(oxathiapiprolin)

杜邦公司申請了該化合物的專利WO 2008013925A (中國專利CN 101888843A[16])，2015年在中國獲得了氟噻唑吡乙酮原藥和制劑的首家登記。原藥含量為95%，低毒，登記證號LS 20150356；制劑為10%氟噻唑吡乙酮可分散油懸浮劑(商品名“增威贏綠?”)，微毒，登記證號LS 20150355，噴霧防治番茄晚疫病、黃瓜霜霉病、辣椒疫病、馬鈴薯晚疫病和葡萄霜霉病，其中對馬鈴薯和番茄晚疫病的致病疫霉()高效。

之后，先正達(dá)和拜耳在哌啶噻唑類化合物上進(jìn)行衍生，并申請了一些專利。WO 2014118142A1[17]在哌啶噻唑的母核中異噁唑旁引入環(huán)丙基，合成了通式化合物11，部分化合物在200 mg/L濃度下對馬鈴薯晚疫的治療活性在80%以上。WO 2014154530A1[18]報道了通式化合物12，部分化合物在200 mg/L濃度對番茄晚疫和馬鈴薯晚疫病的預(yù)防活性在80%以上；在此濃度下對葡萄霜霉的治療活性在80%以上。US 20130296272A1[19]報道的通式化合物13，部分化合物在10.0 mg/L濃度下對霜霉病的防治活性為100%。

11

12

13

WO 2009055514A[20]報道的化合物10，在1.0 mg/L濃度下對番茄晚疫病抑制率為100%，即為候選化合物氟噻唑吡乙酮，并開發(fā)上市。US 20160198713A[21]報道的通式化合物14，部分化合物在20 μg/mL對腐霉病菌抑制率為100%，在100 mg/L濃度時對番茄晚疫病抑制率在90%以上。其中活性最高的化合物在1.0 mg/L濃度下對番茄晚疫病抑制率為99%。在500 mg/L濃度時部分化合物對番茄晚疫病菌抑制率為70%；個別抑制率為100%。US 20110312999A1[22]報道了通式化合物15在500 mg/L濃度下部分化合物對葡萄霜霉病菌抑制率為70%。

14

15

杜邦公司引入異噁唑啉環(huán)后報道的化合物16和17，在40 mg/L劑量下，對葡萄霜霉病和馬鈴薯晚疫病防效均為100%[23-25]

16

17

4 其他類

其他類多涉及殺蟲活性化合物，部分化合物具有除草活性。富美實公司報道的化合物18在300 mg/L對棉蚜的致死率為100%[26]。WO 2006078619[27]報道的化合物19在250 mg/L對煙蚜夜蛾致死率為100%。李忠等報道的化合物20[28]在500 mg/L具有較好的殺蟲活性。

18

19

20

先正達(dá)公司報道的化合物21[29]在200 mg/L對黃瓜條葉甲和小菜蛾的致死率大于80%；住友化學(xué)報道的化合物22[30]在500 mg/L對棉蚜的致死率為100%。鄒小毛等[31]將哌啶基與綠草定拼合，合成的化合物23在150 g/hm2劑量下對闊葉雜草有一定防效。

21

22

23

彭偉立等[32]將哌啶基引入嘧啶芐胺類化合物中，合成的化合物25在150 g/hm2對單子葉和雙子葉雜草有很好防效。

24

25

尹安琴等[33]設(shè)計合成的含肟醚的哌啶類化合物25，在100 mg/L濃度下對蘋果輪紋菌的抑制率為77%。住友化學(xué)[34]開發(fā)的化合物26在250 mg/L濃度下對褐飛虱和桃蚜防治效果高于90%，拜耳[35]報道的化合物27在1 000 mg/L濃度下對肩頭啤的防效高于70%。

26

27

5 總結(jié)與展望

為了生產(chǎn)農(nóng)藥百草枯、敵草快，我國有不少化工企業(yè)投入了吡啶的生產(chǎn)，我國的吡啶產(chǎn)能和產(chǎn)量均列全球之首，同時也產(chǎn)生了相當(dāng)數(shù)量的哌啶，尋找哌啶的出路，開發(fā)相應(yīng)的農(nóng)藥或醫(yī)藥及化工中間體是開發(fā)哌啶的重要方向[36]。哌啶作為吡啶氫化的衍生物，具有廣泛的醫(yī)藥和農(nóng)藥活性，在高分子材料領(lǐng)域也有應(yīng)用。通過對含哌啶基的幾類化合物的農(nóng)藥活性進(jìn)行總結(jié)和分析可知，幾種含哌啶基的化合物多涉及殺蟲和殺菌活性，除草活性報道較少。這類化合物的設(shè)計思路主要有2點：一是利用哌啶本身的生物活性，衍生而合成的農(nóng)藥活性化合物如哌啶醇類；二是利用哌嗪可以作為橋鏈與農(nóng)藥商品化品種的藥效結(jié)構(gòu)結(jié)合，如文中的哌啶噻唑和其他類，綜述描述的化合物大多為這一種。哌啶基是含N的雜環(huán)，廣泛存在于天然產(chǎn)物生物堿中，新農(nóng)藥的創(chuàng)制方向不僅僅局限于化學(xué)合成，若能從天然產(chǎn)物中提取出含哌啶基的有效成分，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，衍生出一些新品種，或許能降低農(nóng)藥的毒性，提高對農(nóng)作物的安全性。

目前國內(nèi)哌啶的生產(chǎn)規(guī)模不大，企業(yè)多以訂單為主，開工時間不長，含取代基的哌啶類中間體產(chǎn)量更小。哌啶作為農(nóng)用化學(xué)品結(jié)構(gòu)中的常用基團(tuán)，具有一定的柔性，可提高分子與受體結(jié)合的能力?？傊邪l(fā)新穎結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的哌啶類化合物，已經(jīng)成為新農(nóng)藥創(chuàng)制的研究熱點。

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Progress on The Agrochemical Activities of Piperidine Derivatives

YANG ZiHui, TIAN Hao, ZHANG Li

(Shan Dong Jinhuahai Biotechnology Co.,Ltd., Jinan 250014, Shandong, China)

Piperidine derivatives, which contained N atoms, played an important role in new pesticide discovery owing to their unique biological properties. The application of piperidine derivatives as agrochemicals was commercialized in market. Based on the structures of the piperidine derivatives, their application was introduced according to their insecticidal, fungicidal, antiviraland herbicidal activities while the developing prospects were also discussed.

piperidine; structure; prospects

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.04.07

TQ450

A

1009-6485(2017)04-0043-04

楊子輝(1989—)，男，研究方向：精細(xì)化工。E-mail: kih352870@163.com。

2017-06-13。