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        ADME——當(dāng)前殺蟲劑研發(fā)的主要關(guān)注點(diǎn)

        2017-10-14 02:24:47姚光凱陳鈴詩徐漢虹編譯
        世界農(nóng)藥 2017年4期
        關(guān)鍵詞:甲酰胺殺蟲靶標(biāo)

        姚光凱,趙 晨,陳鈴詩,徐漢虹編譯

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        ADME——當(dāng)前殺蟲劑研發(fā)的主要關(guān)注點(diǎn)

        姚光凱1,趙 晨1,陳鈴詩2,徐漢虹1編譯

        (1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué) 天然農(nóng)藥與化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣州 510642;2.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)圖書館,廣州 510642)

        關(guān)于藥物吸收、分布、代謝、排泄(Absorption/ distribution/mentabolism/excretion,簡稱ADME)的研究已成為藥物化學(xué)研究中必不可少的部分,也是農(nóng)藥的研發(fā)與登記中相當(dāng)重要的環(huán)節(jié)。當(dāng)前農(nóng)藥研發(fā)主要關(guān)注對非靶標(biāo)生物(如哺乳動物、魚、益蟲和作物等)的毒性以及土壤和水中的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。在研究成本持續(xù)增長的情況下,各農(nóng)藥公司仍然進(jìn)行了大量相關(guān)研究,并在構(gòu)效關(guān)系模型的構(gòu)建方面積累了豐厚的經(jīng)驗(yàn)。然而在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中,關(guān)于藥物的ADME在非靶標(biāo)生物體和環(huán)境中的種種問題與該產(chǎn)業(yè)以人為主的研究重心之間,依然存在著矛盾。

        在醫(yī)藥領(lǐng)域,一旦確認(rèn)了一個重要的市場需求或疾病,就需要根據(jù)病理生理學(xué)知識、已知的分子作用機(jī)制和相關(guān)化學(xué)研究來選擇有價(jià)值的治療靶標(biāo)。根據(jù)初期假設(shè)所提出的藥物進(jìn)入途徑、分子靶標(biāo)位點(diǎn)進(jìn)行研究,往往具有較大的風(fēng)險(xiǎn)。通常,關(guān)于ADME的研究會被部署于藥物開發(fā)階段,因?yàn)槿绻挂呀?jīng)投入應(yīng)用的藥物同時滿足靶點(diǎn)和ADME的要求,需要復(fù)雜的化學(xué)改造過程。另外,制藥公司將現(xiàn)有的醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)模型轉(zhuǎn)化成有效的人類藥物的過程中,將面臨許多困難,因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)前,研發(fā)者不能對人體進(jìn)行測試。這就要求研發(fā)者在病理生物化學(xué),藥物的理化性質(zhì)和ADME特性上進(jìn)行深入的了解。即便如此,將藥物最終商業(yè)化的進(jìn)程也往往非常困難及昂貴。

        通常,在農(nóng)藥研發(fā)初期,農(nóng)藥公司針對化合物對有害生物的活性進(jìn)行廣泛的測試。這一手段相比醫(yī)藥研發(fā)模式具有一定優(yōu)勢,其篩選過程可以直接針對研發(fā)目標(biāo)的作用對象(有害生物),所有的害蟲靶標(biāo)均存在于篩選過程中,而且能夠通過初步篩選的化合物也已經(jīng)具有克服各種ADME障礙的性質(zhì)。此外,只要化合物能獲得良好的殺蟲活性和非靶標(biāo)生物安全性,對其靶標(biāo)的確認(rèn)并不重要。但是,不同于醫(yī)藥行業(yè),農(nóng)藥的經(jīng)濟(jì)價(jià)值在于盡可能降低生產(chǎn)成本,因而經(jīng)濟(jì)、高產(chǎn)的合成工藝十分重要。這一要求很大程度上限制了同時滿足與靶點(diǎn)的結(jié)合力和ADME要求的小分子結(jié)構(gòu)的可選范圍。此外,一個成功農(nóng)藥(特別是殺菌劑和殺蟲劑)在多種作物上的生物利用度參數(shù)十分復(fù)雜,將實(shí)驗(yàn)室得到的成果轉(zhuǎn)化至大田環(huán)境往往非常困難。

        然而,即使受到環(huán)境的復(fù)雜性和農(nóng)藥成本的約束,為什么仍然要在農(nóng)藥研發(fā)階段對生物利用度及ADME進(jìn)行相關(guān)研究,而不是完全依靠生物活性篩選結(jié)果來優(yōu)化先導(dǎo)化合物呢?因?yàn)樵诨衔锝Y(jié)構(gòu)優(yōu)化過程中,對活性化合物作用機(jī)制的解讀同樣重要,而活性篩選僅能為此提供粗略的信息。

        人們應(yīng)該意識到,ADME及生物利用度的相關(guān)問題常常會在研發(fā)過程中導(dǎo)致高經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)及不確定性,從而限制先導(dǎo)研究的發(fā)展(生物活性優(yōu)化),針對作用機(jī)理的研究可以幫助解決這些問題。盡管具有殺蟲活性的先導(dǎo)化合物在被篩選出的過程中已經(jīng)克服了ADME的若干障礙,但仍不具備商品化農(nóng)藥的活性水平、殺蟲譜及選擇性。因而,公司在ADME特性研究上應(yīng)該投入相應(yīng)的資源和人力,并且聯(lián)合化學(xué)家、害蟲生物學(xué)家和靶點(diǎn)生物化學(xué)家,共同確定解決問題的辦法。這些先導(dǎo)化合物可能出現(xiàn)的問題有:⑴對靶點(diǎn)作用強(qiáng),但是對有害生物活性差;⑵具有高殺蟲活性,但對非靶標(biāo)生物毒性大,無法登記;⑶對某種害蟲具有很好的殺蟲活性,但是對相近目或種類害蟲活性低甚至無活性;⑷在作物中傳導(dǎo)性差,持效期較短,不足以殺死害蟲,或不能達(dá)到商業(yè)利益最大化。

        因此,農(nóng)藥研發(fā)是否成功,很大程度上取決于一個研發(fā)機(jī)構(gòu)能否快速應(yīng)用ADME及靶點(diǎn)知識來解決問題,從而經(jīng)濟(jì)高效地構(gòu)建和執(zhí)行項(xiàng)目。

        本文將從毒理學(xué)角度討論3個殺蟲劑的研發(fā)歷程。每個實(shí)例都描述了ADME如何與作用靶點(diǎn)、靶標(biāo)生物方面的研究成果相結(jié)合,為解決研發(fā)過程中的關(guān)鍵問題提供思路與方法。這些實(shí)例中,先導(dǎo)化合物的特性均得到了最優(yōu)化,并最終成功商品化。ADME技術(shù)如能持續(xù)發(fā)展,得到合理應(yīng)用,其在未來的農(nóng)藥研發(fā)及先導(dǎo)化合物優(yōu)化中將扮演重要的角色。

        1 內(nèi)吸性的改進(jìn):從氯蟲苯甲酰胺到溴氰蟲酰胺

        鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺是杜邦(DuPont)公司近年來大力推廣的產(chǎn)品,其設(shè)計(jì)靈感來源于日本Nihon Nohyaku公司的產(chǎn)品氟苯蟲酰胺。這2種化合物均主要作用于昆蟲魚尼丁受體。這類殺蟲劑的發(fā)現(xiàn)引致現(xiàn)代農(nóng)藥化學(xué)、靶標(biāo)認(rèn)知以及害蟲防治的革命。

        在明確了氯蟲苯甲酰胺對咀嚼式口器害蟲的防效之后,從20世紀(jì)90年代末到21世紀(jì)初,美國杜邦公司進(jìn)行了對刺吸式口器害蟲具有防效的鄰甲酰胺基苯甲酰胺系列衍生物的研發(fā)。研發(fā)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,如果要提高該類化合物在作物體內(nèi)的內(nèi)吸性,除了通過降低化合物值,還要同時開展改造后的化合物在作物體內(nèi)的滲透與內(nèi)吸性試驗(yàn)。于是,合成化學(xué)家擁有了化合物對刺吸式口器害蟲的活性、通過HPLC-MS和生物測定得到的化合物在植物體內(nèi)經(jīng)由木質(zhì)部和韌皮部的轉(zhuǎn)運(yùn)情況、物理性質(zhì)等大數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)化合物要平衡多個優(yōu)化因素。在淘汰了若干具有優(yōu)異內(nèi)吸性但活性較差的化合物之后,該團(tuán)隊(duì)最終通過將氯蟲苯甲酰胺結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上的氯原子替換成氰基(圖1),成功獲得了活性優(yōu)異的化合物溴氰蟲酰胺。該化合物在植物體內(nèi)的木質(zhì)部輸導(dǎo)性及葉面滲透性明顯增強(qiáng),對蚜蟲、葉蟬與稻飛虱、粉虱、鞘翅目害蟲和雙翅目害蟲的生物活性顯著提高,同時也保持了該類化合物對鱗翅目害蟲優(yōu)異的殺蟲活性。溴氰蟲酰胺在植物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)情況及研究方法已有深入的報(bào)道。該研究同時也發(fā)現(xiàn),溴氰蟲酰胺是一種強(qiáng)力的魚尼丁受體激活劑,其效果與氯蟲苯甲酰胺相當(dāng)。

        本例通過一個簡單的結(jié)構(gòu)改造就顯著提升了化合物在作物中內(nèi)吸性與葉面滲透性,對刺吸式口器害蟲的毒性增加。因此,ADME相關(guān)研究結(jié)合大數(shù)據(jù)分析,在溴氰蟲酰胺的發(fā)現(xiàn)過程中發(fā)揮了很大的作用。

        圖1 鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑結(jié)構(gòu)式

        2 二氫吡唑類化合物茚蟲威的高效低毒化設(shè)計(jì)

        20世紀(jì)70至80年代,荷蘭Philips-Duphar公司首次報(bào)道一類含二氫吡唑類結(jié)構(gòu)殺蟲劑,隨后Rohm-Haas公司也發(fā)表了相關(guān)化合物研究文章及專利。這類結(jié)構(gòu)中的一些化合物體現(xiàn)出了優(yōu)異的殺蟲活性。Vincent Salgado博士在研究中認(rèn)為這些化合物是類似于局部麻醉劑的鈉離子門控通道阻斷劑,這一觀點(diǎn)隨后被通過神經(jīng)細(xì)胞的22Na+吸收和電壓鉗試驗(yàn)所證實(shí)。20世紀(jì)80至90年代,又有幾類基于酰胺骨架結(jié)構(gòu)的二氫吡唑類殺蟲劑被發(fā)現(xiàn)并獲得專利。然而,此類殺蟲劑的工業(yè)化進(jìn)程發(fā)展十分緩慢,原因不是由于化合物本身的殺蟲活性不高,而是因?yàn)樗鼈兛沙掷m(xù)存在于哺乳動物體內(nèi),并伴有緩慢、積累性的神經(jīng)毒性,且在環(huán)境中降解緩慢。杜邦作物保護(hù)公司意識到這一問題后,針對問題的解決方案以及殺蟲活性的進(jìn)一步提升,對該類化合物展開了進(jìn)一步的研究。

        1990年,Keith Wing博士加入了美國杜邦作物保護(hù)公司,組織了一支集合多名優(yōu)秀化學(xué)家和生物學(xué)家的團(tuán)隊(duì),首次開展了對鈉離子通道阻斷殺蟲劑(sodium channel blocker insecticide,簡稱SCBI)候選化合物在哺乳動物體外與體內(nèi)代謝情況的測定。關(guān)于SCBI的化學(xué)研究始于二氫吡唑結(jié)構(gòu)衍生物,之后擴(kuò)展到氧化吲唑類、吲唑類、縮氨基脲、吡唑啉類、噠嗪類、三嗪類和噁二嗪類結(jié)構(gòu)。團(tuán)隊(duì)針對該類化合物對鱗翅目害蟲的生物活性、哺乳動物代謝和環(huán)境殘留的情況,對化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化。為確保項(xiàng)目平穩(wěn)進(jìn)行,團(tuán)隊(duì)中的合成化學(xué)家、生物化學(xué)家和生物學(xué)家時刻保持密切交流,從而能對整個系列的化合物均進(jìn)行深入了解。最終,團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種活性優(yōu)異、在哺乳動物體外及體內(nèi)具有良好代謝能力、環(huán)境易降解的噁二嗪類候選化合物,命名為茚蟲威(圖2)。該化合物在昆蟲體內(nèi)經(jīng)-去甲氧基羰基代謝酶代謝,降解成具有殺蟲活性的昆蟲鈉離子通道阻斷劑DCJW(DPX-JW062的-去甲氧基羰基代謝物;當(dāng)前體農(nóng)藥是含有對應(yīng)異構(gòu)體的DPX-MP062時,其活性代謝物是DCMP)。在哺乳動物體內(nèi),茚蟲威通常可被降解,表現(xiàn)出與其他大多SCBI類化合物不同的安全特性。近年來,日本Nihon Noyaku、德國巴斯夫(BASF)和美國輝瑞動物安全部開發(fā)了另一個SCBI類殺蟲劑氰氟蟲腙。

        杜邦公司成功開發(fā)SCBI類殺蟲劑的歷程給了人們重要的啟示。首先,通過團(tuán)隊(duì)合作交流,結(jié)合多方試驗(yàn)結(jié)果來設(shè)計(jì)并優(yōu)化先導(dǎo)化合物,確定農(nóng)藥在環(huán)境中的代謝途徑,能夠解決長期困擾農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的若干問題。第二,組織團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)行定期交流,便于整個團(tuán)隊(duì)對殺蟲活性、環(huán)境降解及代謝穩(wěn)定性等信息達(dá)成深入的了解,以及組員對新思路或新化合物進(jìn)行迅速的嘗試。第三,在茚蟲威這個項(xiàng)目中,團(tuán)隊(duì)同時針對噁二嗪核心骨架(通過對SCBI系列化合物進(jìn)行大量篩選而確定的)及側(cè)鏈取代基進(jìn)行修飾,為研發(fā)工作提供了大量在哺乳動物體內(nèi)可降解性、殺蟲活性方面各不相同的化合物。代謝性質(zhì)優(yōu)越的SCBI類殺蟲劑開發(fā)成功,得益于整個團(tuán)隊(duì)對以上幾點(diǎn)的良好實(shí)施,這也需要團(tuán)隊(duì)耐心和有條理的工作,對先導(dǎo)研究結(jié)果進(jìn)行深入的理解。

        3 二芳酰肼類昆蟲生長調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn):蛻皮激素激動劑的ADME特性是決定其殺蟲活性的關(guān)鍵因素

        Rohm-Haas公司的二芳酰肼類蛻皮激素(dibenzoylhydrazine ecdysone,簡稱DBH)受體激動劑研發(fā)歷程非常獨(dú)特,為后來農(nóng)藥研發(fā)與應(yīng)用提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。Keith Wing博士和Glenn Carlson 博士曾經(jīng)與哈佛大學(xué)生物實(shí)驗(yàn)室的Carroll Williams 教授(昆蟲生理學(xué)之父)以及他團(tuán)隊(duì)中昆蟲發(fā)育/分子生物學(xué)家Louis Safranek博士、Peter和Lucy Cherbas開展過密切合作。在此期間,Keith Wing博士認(rèn)為昆蟲蛻皮激素的生理途徑是一種潛在的殺蟲劑靶標(biāo),并于20世紀(jì)80年代早期開展了相應(yīng)的研究。

        與此同時,Adam Hsu博士在合成一類含單苯甲酰結(jié)構(gòu)的化合物過程中,通過對一種含二芳酰肼結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物進(jìn)一步純化以及生物活性測試,意外地成功合成出第一個蛻皮激素類活性化合物。二芳酰肼類化合物是一種與眾不同的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(insect growth regulator,簡稱IGR),可以導(dǎo)致鱗翅目幼蟲口器畸形。一些猜測認(rèn)為該類化合物作用方式與雙?;孱怚GR(如滅幼脲)一樣,但Keith Wing博士在將酰肼類化合物作用于4齡至5齡的煙草天蛾()幼蟲后,意外發(fā)現(xiàn)其能迅速導(dǎo)致幼蟲異常蛻皮,且生效時間明顯早于雙?;孱惢衔?。在與Williams教授團(tuán)隊(duì)的合作下,Keith Wing博士于1984年至1987年期間,在Rohm-Haas公司實(shí)驗(yàn)室針對這一現(xiàn)象進(jìn)行了一系列后續(xù)試驗(yàn),并有一些新的發(fā)現(xiàn)。

        圖2 Phillips-DuPhar公司吡唑啉和杜邦公司噁二嗪類殺蟲劑結(jié)構(gòu)式

        首先,在果蠅Kc細(xì)胞系中,叔丁基DBH RH 5849作為3H-尖葉土杉甾酮A與蛻皮激素受體結(jié)合的直接競爭者,與蛻皮激素的生理反應(yīng)相同。在抗DBH細(xì)胞系與蛻皮激素抗性細(xì)胞系對兩類化合物都存在交互抗性。在代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制并不是影響因素的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),無論從哪方面來看,RH 5849的作用與昆蟲蛻皮激素20-羥基蛻皮酮相同,但其活性只有后者的1/100。

        第二,正常煙草天蛾()幼蟲和腹部被結(jié)扎的幼蟲用RH 5849處理,均能引起過早蛻皮,且其活性比20-羥基蛻皮酮高幾個數(shù)量級,特別是在經(jīng)口飼喂的情況下(DBH類化合物經(jīng)皮吸收活性稍弱)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),煙草天蛾幼蟲經(jīng)口飼喂14C-RH 5849后,化合物在血液中的濃度在7 h時達(dá)到最高,甚至45 h后仍能保持毒理學(xué)殘留的顯著水平。與此相對應(yīng)的是,在正常幼蟲中,20-羥基蛻皮酮濃度在幼蟲發(fā)育中期時達(dá)到最大,之后在幼蟲正常蛻皮之前被代謝酶降解至不可檢測水平。由此推斷,RH 5849在昆蟲體內(nèi)的殘留水平能夠?qū)е掠紫x早熟蛻皮,從而在發(fā)育完備前強(qiáng)迫蛻皮,且在形成新表皮之后仍無法蛻皮完全。另外,由于殘留的RH 5849對中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響,正常的神經(jīng)激素(如促前胸腺激素和促蛻皮激素)級聯(lián)反應(yīng)信號必然會受到擾亂。此外,蛻皮激素放射免疫分析表明,RH 5849處理能強(qiáng)烈抑制內(nèi)源20-羥基蛻皮酮的峰值。這不僅排除了RH 5849系列化合物的作用機(jī)制是誘導(dǎo)蛻皮激素分泌,而且證明了該類化合物對幼蟲大腦和前胸腺中樞神經(jīng)內(nèi)分泌反射區(qū)具有強(qiáng)烈的抑制作用。

        研究結(jié)果還顯示,DBH系列衍生物與果蠅Kc細(xì)胞系受體間的親合力與衍生物刺激煙草天蛾幼蟲過早蛻皮的能力密切相關(guān),而且這些DBH衍生物在鱗翅目幼蟲體內(nèi)具有相似的ADME性質(zhì)。因此,該類化合物對印度谷螟和黃瓜甲蟲細(xì)胞系的相關(guān)試驗(yàn)得以開展,以期能擴(kuò)寬該類化合物的殺蟲譜。作者在Rohm-Haas公司完成了所有的細(xì)胞系和受體準(zhǔn)備以及昆蟲活性篩選的工作,由此驗(yàn)證化合物的構(gòu)效關(guān)系。此項(xiàng)研究中,這支由合成化學(xué)家、生物化學(xué)家與生物學(xué)家所組成的團(tuán)隊(duì)共同設(shè)計(jì)并成功商業(yè)化了三個具有較高受體親和力和殺蟲活性的化合物:蟲酰肼和甲氧蟲酰肼(主要防治鱗翅目害蟲)、氯蟲酰肼(主要防治鞘翅目害蟲)(圖3)。由于成功研發(fā)了蟲酰肼等對非靶標(biāo)生物安全、對環(huán)境友好的殺蟲劑,Rohm-Haas公司于1998年獲得了美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎。隨后,另外兩個具有相同作用機(jī)制的化合物被日本曹達(dá)/三井公司以及江蘇省農(nóng)藥研究所成功商品化。

        圖3 蛻皮激素激動劑代表性化合物結(jié)構(gòu)式

        此外,對DBH類化合物作用機(jī)制的揭示,明顯提升了以下2個領(lǐng)域的研究力度:⑴農(nóng)藥公司對可作用于蛻皮激素受體的其他化合物的相關(guān)研究;⑵對DBH和天然蛻皮激素在受體上的結(jié)合位點(diǎn),以及與其他種類昆蟲蛻皮激素受體相關(guān)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究。

        果蠅蛻皮激素受體(EcR)于1991年首次被成功克隆。隨后,試驗(yàn)證明了蛻皮激素受體首先需要和超氣門蛋白(ultraspiracle,USP)形成二聚體,進(jìn)而與蛻皮激素激動劑結(jié)合形成復(fù)合體,轉(zhuǎn)錄激活下游蛻皮激素響應(yīng)元件。在接下來的幾年里,許多其他目的昆蟲蛻皮激素受體和超氣門蛋白被克隆和表達(dá)。由于蛻皮激素受體和超氣門蛋白結(jié)合的特性,極大引起了人們對此類靶點(diǎn)相關(guān)研究的熱度,分子生物學(xué)家和生物化學(xué)家據(jù)此構(gòu)建多種無細(xì)胞和細(xì)胞系高通量篩選平臺。

        最后,在研究中也發(fā)現(xiàn)了其他能與EcR/USP復(fù)合體結(jié)合并選擇性轉(zhuǎn)錄的化合物類型。關(guān)于此類研究領(lǐng)域,目前已有文獻(xiàn)進(jìn)行全面的綜述。雖然尋找高效的DBH化學(xué)替代品非常困難,對控制農(nóng)業(yè)害蟲、無脊椎動物傳病媒介的持續(xù)需求將維持本領(lǐng)域研究的不斷進(jìn)行。由于此類化合物的作用靶標(biāo)僅存在于無脊椎動物中,因而從機(jī)理上保證了對哺乳動物的安全性。

        另外一個由蛻皮激素激動劑/DBH相關(guān)研究帶來的好處是,基于此類基因模式調(diào)控系統(tǒng),可以根據(jù)需要設(shè)計(jì)出具有特異性的配體/基因開關(guān)組合,從而實(shí)現(xiàn)對特定多肽或蛋白的過表達(dá),最終用于人類健康方面的研究。這一設(shè)想最初是在Rohm-Hass公司進(jìn)行DBH殺蟲劑研究時提出的,也因此導(dǎo)致子公司Rheogene的建立。在這種情況下,藥物ADME的概念也被應(yīng)用于一系列作為基因開關(guān)的配體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。這項(xiàng)技術(shù)最終轉(zhuǎn)讓給匹茲堡大學(xué)藥學(xué)院,并被合成生物學(xué)公司Intrexon收購。當(dāng)前,Intrexon公司正在與Ziopharm Oncology公司、Merck Serono公司與M.D. Anderson 癌癥中心合作,共同應(yīng)用基因開關(guān)技術(shù),選擇性地激發(fā)白介素-12的表達(dá),用于對黑素瘤、乳腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的控制。該研究不僅獲得了良好的預(yù)期效果,還計(jì)劃將成果推廣于其他疾病的防治。研究人員開創(chuàng)了這項(xiàng)技術(shù)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的初期發(fā)展,也希望它對人類健康能有潛在的使用價(jià)值。因而,這項(xiàng)技術(shù)能在治療人類重大疾病方面占據(jù)一席之地,讓研究者倍感欣慰。

        整個發(fā)現(xiàn)歷程具有一定意外性,歸功于研究成員細(xì)致的觀察、對偶發(fā)時機(jī)的把握以及良好的相互協(xié)作。研究始于一個活性低但意義重大的天然甾醇蛻皮激素類似物,其獨(dú)特的ADME特性使其能長時間存在于昆蟲體內(nèi),破壞多種依賴于蛻皮激素的機(jī)能。通過對先導(dǎo)化合物進(jìn)一步優(yōu)化,所得到的衍生物在昆蟲尤其是鱗翅目昆蟲體內(nèi),與蛻皮激素受體的結(jié)合能力得到了顯著的提升。在此基礎(chǔ)上,許多研究者得以針對雙翅目、同翅目、鞘翅目昆蟲中以及其他類型的蛻皮激素受體尋找具有結(jié)合能力強(qiáng)的化合物。整個研發(fā)歷程很好地示例了,針對作用靶標(biāo)的研究是如何結(jié)合對關(guān)鍵ADME性質(zhì)的理解、對昆蟲生理學(xué)和害蟲生物學(xué)的認(rèn)知,共同指導(dǎo)合成化學(xué)走向全新的領(lǐng)域,協(xié)助先導(dǎo)化合物的優(yōu)化,找到最理想的化合物。最后,Keith Wing博士認(rèn)為,可能還有其他相對長效的激素激動劑或者神經(jīng)遞質(zhì)(如優(yōu)于新煙堿類殺蟲劑)類似物有待被發(fā)現(xiàn),并且成為活性優(yōu)異的殺蟲劑先導(dǎo)化合物。

        4 結(jié) 論

        殺蟲劑的滲透/分布/代謝/分泌(ADME)性能是當(dāng)前許多研究的主題。本文結(jié)合了幾種前體農(nóng)藥的研發(fā)過程,為農(nóng)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)提供了一個重要的工作基礎(chǔ),也為正在面臨ADME難題的公司指明了選擇方向。

        本文中的實(shí)例顯示,深入表征先導(dǎo)研究中的ADME特性和靶點(diǎn),采用協(xié)作方式解決問題,是在農(nóng)藥及藥物研發(fā)中取得進(jìn)展的關(guān)鍵。只有聯(lián)合具有不同背景的團(tuán)隊(duì)成員,共同設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案并分享數(shù)據(jù)及想法,才能將先導(dǎo)研究成功轉(zhuǎn)化為研發(fā)進(jìn)展、農(nóng)藥登記,甚至能在化合物商業(yè)化后繼續(xù)給予支持。

        最后,一支農(nóng)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)需要全面的多學(xué)科背景與技術(shù)支持,才能在優(yōu)化先導(dǎo)化合物過程中具有創(chuàng)造性、發(fā)散性的思維,提高解決問題的能力,并在最大限度上提升投資收益和減少不必要的開銷。只有在這樣的團(tuán)隊(duì)里,才能使化學(xué)家在探索密切相關(guān)的衍生物或者其他相關(guān)藥效基團(tuán)、創(chuàng)建多樣化的結(jié)構(gòu)活性模型的過程中,確保研究對象符合不同生物水平的要求。盡管當(dāng)前各個行業(yè)均關(guān)注研發(fā)成本,但正由于追求這種具有高風(fēng)險(xiǎn)意識、審慎且高效的工作方式,本文所介紹的團(tuán)隊(duì)與技術(shù)能夠在獲得收益的同時,對農(nóng)藥科學(xué)的內(nèi)涵得到更深入的理解。這對于21世紀(jì)現(xiàn)代農(nóng)藥發(fā)展有著極為重要的意義,因?yàn)樵谶@一階段的新產(chǎn)品,通常要求在具有內(nèi)吸性的同時,可適用于多種應(yīng)用方式,并能接受多種成分的混配。因此,結(jié)合對農(nóng)藥應(yīng)具備的理化性質(zhì)的關(guān)注以及對植物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝過程的認(rèn)識,對設(shè)計(jì)滿足現(xiàn)代農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)的新農(nóng)藥具有持續(xù)性的指導(dǎo)意義。在過去的10年里,一系列具有優(yōu)異的輸導(dǎo)性和高活性的農(nóng)藥得到登記,表明了這些策略已經(jīng)在一些農(nóng)藥公司中得以實(shí)施。

        希望本文能促進(jìn)農(nóng)藥研發(fā)中創(chuàng)造性思維的發(fā)展,并為此類研究探索提供一些長遠(yuǎn)的思路。

        10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.04.02

        TQ450

        A

        1009-6485(2017)04-00011-05

        姚光凱(1987—),男,博士研究生,研究方向:導(dǎo)向農(nóng)藥合成。

        徐漢虹(1961—),男,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:植物源農(nóng)藥,導(dǎo)向農(nóng)藥及其作用機(jī)制。

        2017-07-30。

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