黃夢朦，南克，韓園，邵玲笑，胡夢潔，南洋，姬斌，林函，李軍

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325027）

單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術(shù)后早期智能發(fā)育的影響

黃夢朦，南克，韓園，邵玲笑，胡夢潔，南洋，姬斌，林函，李軍

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325027）

目的：探討單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術(shù)后早期智能發(fā)育的影響。方法：采用Gesell發(fā)育量表對200例0～3歲兒童進行麻醉前1 d與麻醉后3個月發(fā)育情況的評測與對比；再分別選取與麻醉前1 d和麻醉后3個月同齡的正常兒童各200例為對照組I和對照組I I。結(jié)果：與麻醉前1 d相比較，麻醉后3個月兒童的4個能區(qū)發(fā)育齡均有不同程度提高（P＜0.001）；麻醉前后各能區(qū)的發(fā)育商數(shù)（DQ）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組同齡兒童比較，麻醉前1 d及麻醉后3個月各能區(qū)DQ差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：接受單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術(shù)后Gesell發(fā)育量表各指標(biāo)沒有明顯影響，各能區(qū)隨著年齡發(fā)育均正常。

麻醉，全身；Gesell發(fā)育量表；智能發(fā)育

Abstract: Objective:To explore the effect of single short-term sevoflurane general anesthesia on early postoperative intelligence development in children aged 0-3 years.Methods:Gesell development scale was used to evaluate the neurological development (DQ) of 200 children aged 0 to 3 years old 1 day preoperatively and 3 months after operation. Another 200 normal children in the same age range were selected respectively as control group I and control group II which compared and contrasted with those in anesthesia group.Results:Compared with the DQ scores preoperative 1 day, the developmental age (motor, adaptive, verbal, social) of the four energy regions of children increased to varying degrees after 3 months of anesthesia (P＜0.001). The difference of DQ scores of four energy regions 1 day preoperatively and 3 months after operation was not statistically significant(P＞0.05). There was no significant difference in DQ scores of four energy regions between anesthesia group and control group (P＞0.05).Conclusion:A single short-term sevoflurane general anesthesia has no significant effect on the postoperative DQ of Gesell development scales in children aged 0-3 years, and all energy regions are normal development with age.

Key words:anesthesia, general; Gesell development schedule; intelligence development

以往我們認(rèn)為常規(guī)的麻醉操作和平穩(wěn)的術(shù)中管理不會引起與小兒麻醉相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。但近年來各種動物實驗研究顯示，發(fā)育中的大腦在關(guān)鍵時期接觸麻醉藥物可能會引發(fā)廣泛的神經(jīng)元凋亡及神經(jīng)退行性變，還可能導(dǎo)致遠(yuǎn)期神經(jīng)心理及行為發(fā)育的障礙[1]。美國FDA在2016年12月也發(fā)布警告：妊娠末3個月的孕婦或3歲以下兒童在術(shù)中重復(fù)或長時間（＞3 h）使用全麻藥和鎮(zhèn)靜藥，可能會影響胎兒及兒童的大腦發(fā)育[2]。這其中可能存在兩大關(guān)鍵性因素影響麻醉藥的神經(jīng)毒性作用：接受全身麻醉時大腦所處的發(fā)育階段及麻醉藥物的暴露程度。鑒于以上問題的嚴(yán)重性，本研究采用Gesell發(fā)育量表探討單次、短時接觸麻醉藥物對于兒童術(shù)后早期智能發(fā)育的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年8月至2015年4月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院全麻下行骨科手術(shù)患兒260例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒年齡0～3歲，ASA I～II級，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史、術(shù)前1 d Gesell量表測定值正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：有早產(chǎn)及新生兒窒息史，出生時低體質(zhì)量兒或巨大兒，系統(tǒng)性慢性疾病或家族遺傳性疾病史，缺血缺氧性腦病史，癲癇病史，智力發(fā)育遲緩、多動癥，長期用藥史，既往手術(shù)麻醉史，術(shù)前1 d Gesell量表測定值異常者。選取2014年1月至12月我院兒童保健科0～3歲正常發(fā)育兒童Gesell量表測量結(jié)果數(shù)據(jù)庫中分別與麻醉前1 d和麻醉后3個月同齡的各200例為對照組I和對照組I I。本研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)，并與所有患兒的監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 麻醉組患兒均無麻醉前用藥。入室后采用七氟烷吸入誘導(dǎo)，喉罩或氣管插管，必要時輔助臂叢或骶管神經(jīng)阻滯。七氟烷維持麻醉，術(shù)中適當(dāng)補液，術(shù)后送麻醉恢復(fù)室，清醒后返回病房。

1.3 評測方法 分別于術(shù)前1 d與麻醉后3個月通過Gesell發(fā)育量表[3]檢測兒童的發(fā)育年齡。該量表包括4個能區(qū)：即動作能、應(yīng)物能、言語能和應(yīng)人能，以正常行為范型（身體方面：站、坐、躺、走、捏物、抓物；智能方面：視、聽、說、對事物的簡單分析）為標(biāo)準(zhǔn)進行比較，用被測兒童行為推測發(fā)育年齡，然后與實際年齡相比，算出發(fā)育商數(shù)（developmental quotience，DQ）。DQ在85以下，表明可能機體存在某種損傷，在75以下則可能有嚴(yán)重的發(fā)育落后。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以 ±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選的260例患兒中，2例患兒因改保守治療方案而暫停手術(shù)，3例患兒因赴上級醫(yī)院繼續(xù)治療取消手術(shù)，還有55例患兒家長因各種原因拒絕參加術(shù)后回訪，最后共200例患兒完成本研究及隨訪。

麻醉組200例患兒一般資料與具體麻醉情況見表1-2。患兒麻醉后3個月4個能區(qū)發(fā)育齡較麻醉前1 d均有不同程度提高（P＜0.001），見表3。麻醉前1 d和麻醉后3個月各能區(qū)DQ差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），麻醉前1 d和麻醉后3個月與同齡的相應(yīng)對照組比較，各個能區(qū)DQ差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表1 麻醉組患兒相關(guān)基本情況（n=200）

表2 麻醉組患兒手術(shù)麻醉情況[n=200，n（%）]

3 討論

本研究中200例患兒均以七氟烷吸入誘導(dǎo)與麻醉維持，七氟烷因血氣分配系數(shù)小、起效蘇醒迅速，是目前應(yīng)用最廣泛的兒童吸入麻醉藥物。麻醉藥究竟是否影響兒童智力的問題一直困擾麻醉學(xué)界和神經(jīng)科學(xué)界。ZHANG等[4]發(fā)現(xiàn)新生小鼠暴露七氟烷麻醉下6 h會導(dǎo)致海馬中游離半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表達增加，引起廣泛性神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并誘發(fā)遠(yuǎn)期的社會行為與學(xué)習(xí)能力障礙。KALKMAN等[5]發(fā)現(xiàn)年齡小于2歲時接受過泌尿外科手術(shù)的兒童后期被診斷為行為異常的可能性大于手術(shù)年齡在2歲以后的兒童。也有研究證明3歲以前接受過手術(shù)麻醉的孩子被診斷為行為障礙的概率較同一出生隊列中未接受手術(shù)及麻醉的孩子增加60%[6]。這些發(fā)現(xiàn)都論證了0～3歲是人類兒童大腦發(fā)育的高峰期，也正是本研究所入選的患兒進行手術(shù)麻醉時所處的年齡。

目前對麻醉藥物神經(jīng)毒性的臨床研究大多為回顧性調(diào)查，缺乏精確的記錄信息（如所患疾病及手術(shù)方式、麻醉藥物及其劑量、持續(xù)暴露時間、術(shù)中血流動力學(xué)情況、家庭經(jīng)濟條件及父母文化程度、神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果評估方式等）。這些都將影響最終的研究結(jié)果，其中神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果的評估方式多種多樣，包括行為障礙、學(xué)習(xí)障礙等診斷至今沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，容易造成診斷的多樣性或誤診。本研究為前瞻性研究，采用的國際公認(rèn)的Gesell發(fā)育量表是一較全面的兒童認(rèn)知發(fā)育評定量表，它以應(yīng)物能、動作能、言語能、應(yīng)人能4個能區(qū)來評價兒童的神經(jīng)運動和認(rèn)知智能發(fā)育的情況，較客觀反映兒童的神經(jīng)運動和精神心理發(fā)育規(guī)律，有較好的信度及效度，陰性預(yù)測值較高，可以作為神經(jīng)運動損傷和智能障礙的診斷工具[3]。

本研究發(fā)現(xiàn)接受單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術(shù)后Gesell發(fā)育量表沒有明顯影響，200例患兒既往均無手術(shù)麻醉病史，僅為單次麻醉暴露，且手術(shù)時間大多在1～2 h之間，暴露時間短暫。許多臨床研究的結(jié)論與本研究結(jié)論相似，SPRUNG等[7]發(fā)現(xiàn)與經(jīng)陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)術(shù)中胎兒的麻醉暴露并沒有增加學(xué)習(xí)障礙發(fā)生的風(fēng)險。著名的PANDA兄弟姐妹間配對研究發(fā)現(xiàn)，麻醉暴露的兄弟姐妹IQ得分和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。另一著名的GAS研究采用2歲時貝利嬰幼兒發(fā)展量表的評分，發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)提示嬰幼兒時期少于1 h的七氟烷麻醉會引起2歲時神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的改變[9]。但也有研究[10]發(fā)現(xiàn)與未接受過麻醉的孩子相比，大于2次的麻醉經(jīng)歷明顯增加了學(xué)習(xí)障礙的發(fā)生風(fēng)險。FLICK等[11]也證明2歲之前重復(fù)多次的麻醉經(jīng)歷對于患兒后期的學(xué)習(xí)障礙是一重要的獨立危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)麻醉暴露對兒童言語能和應(yīng)人能略有影響，而對應(yīng)物能和動作能無影響，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義的原因還需要進一步研究。BACKELJAUW等[12]發(fā)現(xiàn)接受全麻兒童的磁共振檢查中腦灰質(zhì)密度要低于未接受全麻的兒童，而降低的灰質(zhì)密度可能正是導(dǎo)致語言聽力相關(guān)發(fā)育下降的原因。本研究中麻醉后3個月患兒的實際月齡及各能區(qū)的發(fā)育齡較麻醉前1 d明顯增加，這是患兒正常發(fā)育的結(jié)果[13]。另麻醉后3個月患兒的動作能DQ、應(yīng)物能DQ及總平均DQ較麻醉前1 d略有提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與患兒3個月成長的學(xué)習(xí)效應(yīng)相關(guān)，學(xué)習(xí)效應(yīng)在重復(fù)神經(jīng)心理測試中難以避免，由于兩次評測使用的工具及方法一樣，第一次評測過程對于患兒來說無疑是一次學(xué)習(xí)的過程。同時也有研究者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)低劑量的七氟烷麻醉可促進新生大鼠海馬神經(jīng)元發(fā)生，進而改善腦功能[14]。

表3 麻醉組患兒麻醉前后各能區(qū)發(fā)育齡變化（n=200， ±s）

表4 患兒麻醉前后及其對照組各能區(qū)DQ變化（n=200， ±s）

總之，接受單次短時七氟烷全身麻醉對0～3歲兒童術(shù)后Gesell發(fā)育量表各指標(biāo)沒有明顯影響，各能區(qū)隨著年齡發(fā)育均正常。

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（本文編輯：賈建敏）

Effects of single short-term sevoflurane general anesthesia on early postoperative intelligence development in children aged 0-3 years

HUANG Mengmeng, NAN Ke, HAN Yuan, SHAO Lingxiao, HU Mengjie, NANYang, JI Bin, LIN Han, LI Jun. Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

R614.2

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.09.009

2017-02-05

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生平臺骨干項目（2012ZDA036）。

黃夢朦（1989-），女，浙江溫州人，住院醫(yī)師，碩士。

李軍，教授，主任醫(yī)師，Email：lijun0068@163.com。