顧亮亮 付國(guó)惠 張保朝 邢 娟

南陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽(yáng) 473000

·論著 臨床診治·

低劑量rt-PA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療后循環(huán)腦梗死

顧亮亮 付國(guó)惠△張保朝 邢 娟

南陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽(yáng) 473000

目的 探討低劑量重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死的療效及安全性。方法 選取100例椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者，隨機(jī)分為聯(lián)合組、rt-PA組、尿激酶組和對(duì)照組各25例。比較各組患者神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評(píng)分、日常生活能力量表(ADL)、臨床療效、腦出血發(fā)生率及再梗死率。結(jié)果 治療后，各組NIHSS評(píng)分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，但聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組間比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。與治療前相比，各組治療后ADL評(píng)分顯著提高(P<0.05)，且聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，但聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組有效率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，但聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組再發(fā)腦梗死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組腦出血發(fā)生率顯著低于rt-PA組、尿激酶組(P<0.05)。結(jié)論 低劑量rt-PA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死安全有效，并可有效降低腦出血發(fā)生率。

椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)；腦梗死；靜脈溶栓；rt-PA；尿激酶

椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)梗死是預(yù)后最差的腦梗死亞型，如何降低其致死率和致殘率是臨床工作者共同面臨的一大挑戰(zhàn)[1]。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，可對(duì)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)梗死作出早期診斷?；趓t-PA和尿激酶的藥理特性，本研究采用低劑量rt-PA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死，取得滿意效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2015-04—2016-04南陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷，并由影像學(xué)檢查證實(shí)(圖1～2)；(2)發(fā)病時(shí)間<4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱內(nèi)出血；(2)發(fā)病時(shí)間無(wú)法確定者；(3)口服抗凝藥，且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)1.5；(4)合并血液系統(tǒng)疾?。?5)近3個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)手術(shù)、頭部外傷或卒中史者；(6)收縮壓(systolic blood pressure，SBP)<185 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)<110 mmHg。按隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為聯(lián)合組(n=25)、rt-PA組(n=25)、尿激酶組(n=25)和對(duì)照組(n=25)。各組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

圖1 腦干梗死DWI 圖2 腦干梗死T2WI

指標(biāo)聯(lián)合組(n=25)rtPA組(n=25)尿激酶組(n=25)對(duì)照組(n=25)χ2/F值P值年齡/歲64.7±12.865.9±10.463.5±13.364.1±11.70.0310.993男15(60.0)13(52.0)16(64.0)15(60.0)0.7850.853體質(zhì)量(kg)70.4±13.671.0±14.972.5±11.872.9±15.10.0240.995SBP(mmHg)151.6±27.3148.9±23.1152.7±20.2150.9±18.40.0790.970DBP(mmHg)86.8±10.287.7±14.987.9±15.188.3±12.20.1820.906糖尿病5(20.0)3(12.0)4(16.0)4(16.0)0.5950.898高血壓14(56.0)14(56.0)15(60.0)12(48.0)0.7680.857房顫4(16.0)5(20.0)5(20.0)4(16.0)0.2710.965吸煙史11(44.0)12(48.0)8(32.0)10(40.0)1.4470.695

1．2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，包括脫水、擴(kuò)張腦血管及營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等。各溶栓組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用溶栓治療。尿激酶組：尿激酶(天津生物化學(xué)制藥有限公司；規(guī)格：1萬(wàn)U/支)1萬(wàn)～2萬(wàn)U/kg，150萬(wàn)U為最大劑量，總劑量15%在最初1 min內(nèi)靜注完畢，剩余85%持續(xù)滴注1 h。rt-PA組：rt-PA(德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)公司，規(guī)格：50 mg/支)0.9 mg/kg，90 mg為最大劑量，總劑量10%在最初1 min內(nèi)靜注完畢，剩余90%持續(xù)滴注1 h。聯(lián)合組：rt-PA總量為20 mg，尿激酶總量30萬(wàn)～50萬(wàn)U，總劑量25% rt-PA在最初1 min內(nèi)靜注完畢，剩余75%持續(xù)滴注1 h，之后尿激酶10萬(wàn)U靜脈勻速泵入，每90 min使用1次。

1．3 觀察指標(biāo)

1．3．1 神經(jīng)功能[2]：采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)價(jià)患者治療前及治療后90 d的神經(jīng)功能，NIHSS共包括11個(gè)條目，總評(píng)分越低神經(jīng)功能越好。

1．3．2 生活能力[3]：采用日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)評(píng)價(jià)患者治療前及治療后90 d的生活能力，ADL共包括11個(gè)條目，總評(píng)分越高則生活能力越好。

1．3．3 臨床療效[4]：依據(jù)NIHSS評(píng)分判定臨床療效，痊愈：治療后NIHSS評(píng)分較治療前降低91%～100%；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分降低46%～90%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分降低18%～45%；無(wú)變化：NIHSS評(píng)分降低≤17%；惡化：治療后NIHSS評(píng)分較治療前不降低，反而增加≥18%；死亡。有效率=[(痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)]×100%。

1．3．4 安全性：統(tǒng)計(jì)各組治療后90 d內(nèi)再發(fā)腦梗死率及腦出血率(包括癥狀性腦出血及非癥狀性腦出血)。

2 結(jié)果

2．1 各組NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分比較 4組治療前NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組治療后NIHSS評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05)，且聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，但聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前各組ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組治療后ADL評(píng)分顯著高于治療前(P<0.05)，且聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，但聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2．2 各組臨床療效比較 聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組有效率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，但聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組臨床療效比較 [n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2．3 安全性比較 聯(lián)合組再發(fā)腦梗死、腦出血發(fā)生率分別為1(4.0%)、1(4.0%)，rt-PA組分別為4(16.0%)、6(24.0%)，尿激酶組分別為3(12.0%)、7(28.0%)，對(duì)照組分別為1(4.0%)、1(4.0%)。各組再發(fā)腦梗死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組腦出血發(fā)生率顯著低于rt-PA組、尿激酶組(P<0.05)。

3 討論

椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)供應(yīng)丘腦、小腦、腦干及顳枕葉等區(qū)域血液，具有獨(dú)特的解剖學(xué)特征，故該類腦梗死患者大多預(yù)后不良，病死率高達(dá)85%～95%，而存活者也以植物生存居多[5]。靜脈溶栓治療急性椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死療效已得到公認(rèn)，早期溶栓對(duì)于閉塞血管血供恢復(fù)極為有利[6]。尿激酶是第一代溶栓藥物，其可將纖溶酶原催化裂解為纖溶酶，從而發(fā)揮溶解血栓內(nèi)纖維蛋白的作用。該藥溶栓效果確切，且價(jià)格便宜，但特異性較差，長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用易導(dǎo)致全身性溶栓及抗凝狀態(tài)，增加出血風(fēng)險(xiǎn)[7]。rt-PA為第二代溶栓藥物，其可與血栓表面纖維蛋白選擇性結(jié)合，從而將溶栓作用局限于血栓形成局部，具有良好的特異性。2008年歐洲協(xié)作性急性腦卒中研究(ECASSIII)明確指出，以rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)病<4.5 h的腦梗死安全有效[8]。但由于rt-PA半衰期僅為5 min，短時(shí)使用有血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)，故臨床需持續(xù)給藥，然而大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用rt-PA所致的出血風(fēng)險(xiǎn)卻不容忽視；此外，rt-PA價(jià)格昂貴，這也使其臨床應(yīng)用受到一定限制。

基于rt-PA和尿激酶的藥理學(xué)特性，本研究提出低劑量rt-PA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死的方案。該方案中，首先給予團(tuán)注劑量(0.9 mg/kg×10%)的rt-PA，可利用團(tuán)注沖擊效應(yīng)快速溶栓，之后利用尿激酶進(jìn)行維持治療，使血液系統(tǒng)持續(xù)處于抗凝狀態(tài)，從而防止已通的血管再閉塞。本研究結(jié)果顯示，低劑量rt-PA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死可獲得與單純r(jià)t-PA或單純尿激酶溶栓相當(dāng)?shù)寞熜Вc張國(guó)魯?shù)萚9]結(jié)論一致。從成本分析，低劑量rt-PA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓方案的治療費(fèi)用顯著低于單純r(jià)t-PA溶栓。

腦出血是靜脈溶栓常見的、嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，減少腦出血是改善臨床預(yù)后的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組腦出血發(fā)生率顯著低于rt-PA組、尿激酶組(P<0.05)，與黨哲等[10]研究結(jié)論一致。究其原因，可能與聯(lián)合用藥方案大大減少溶栓藥物使用劑量有關(guān)。腦梗死靜脈溶栓后再發(fā)腦梗死率為10%～20%，其機(jī)制與纖溶酶激活血小板、加速凝血酶形成有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組、rt-PA組及尿激酶組再發(fā)腦梗死分別為4.0%、16.0%、12.0%，雖組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合組在降低再發(fā)腦梗死方面已顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，低劑量rt-PA聯(lián)合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死可獲得與單純r(jià)t-PA或尿激酶靜脈溶栓相當(dāng)?shù)呐R床療效，同時(shí)二者聯(lián)合溶栓可有效降低腦出血發(fā)生率，具有較高的安全性。

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(收稿2017-05-19)

責(zé)任編輯：夏保軍

Low dose rt-PA combined with urokinase on postertior circulation cerebral infarction

Gu Liangliang，F(xiàn)u Guohui，Zhang Baochao，Xing Juan

Department of Neurology，the Central Hospital of Nanyang，Nanyang 476000，China

ObjectiveTo evaluate the effect of low dose rt-PA combined with urokinase on vertebrobasilar system cerebral infarction．MethodsTotally 100 patients with vertebrobasilar system cerebral infarction，were randomly divided into combination group，rt-PA group，urokinase group and control group，25 cases in each group．The national institutes of health stroke scale(NIHSS)score，activities of daily living(ADL) score，clinical efficacy，cerebral hemorrhage rate and re-infarction rate were compared between the two groups．ResultsAfter treatment，the NIHSS score of each group were significantly lower than before treatment(P<0.05)，and the NIHSS score of combination group，rt-PA group and urokinase group were significantly lower than control group(P<0.05)，but were no statistical difference between combination group，rt-PA group and urokinase group(P>0.05)．After treatment，the ADL score of each group were significantly higher than before treatment(P<0.05)，and the NIHSS score of combination group，rt-PA group and urokinase group were significantly higher than control group(P<0.05)，but were no statistical difference between combination group，rt-PA group and urokinase group(P>0.05)．The clinical efficacy of combination group，rt-PA group and urokinase group were significantly higher than control group(P<0.05)，but were no statistical difference between combination group，rt-PA group and urokinase group(P>0.05)．The re-infarction rate between each group were no statistical difference(P>0.05)．The cerebral hemorrhage rate of combination group significantly lower than rt-PA group and urokinase group(P<0.05)．ConclusionLow dose rt-PA combined with urokinase treat with vertebrobasilar system cerebral infarction is effective and safe，and can effectively reduce cerebral hemorrhage rate．

Vertebrobasilar system；Cerebral infarction；Intravenous thrombolysis；rt-PA；Urokinase

R743.33

A

1673-5110(2017)17-0021-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.17.007

△通信作者：付國(guó)惠(1967-)，本科，主任醫(yī)師。研究方向：神經(jīng)內(nèi)科疾病的診治。Email：634426112@qq.com