馮里，王曉麗，褚朝森,2＊，彭飛宏，徐文，冷志新

（1. 江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院 連云港中醫(yī)藥分院，江蘇 連云港 222007； 2. 連云港市藥物研發(fā)共性技術(shù)中心，江蘇 連云港 222007）

超聲波相轉(zhuǎn)移催化苯乙腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)

馮里1，王曉麗1，褚朝森1,2＊，彭飛宏1，徐文1，冷志新1

（1. 江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院 連云港中醫(yī)藥分院，江蘇 連云港 222007； 2. 連云港市藥物研發(fā)共性技術(shù)中心，江蘇 連云港 222007）

以苯乙腈，1,2-二溴乙烷為原料，四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，氫氧化鉀為堿性試劑，在超聲波作用下實(shí)現(xiàn)了苯乙腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)。以苯乙腈12 mmol為模型，考查了超聲頻率、溶劑種類、溶劑用量、氫氧化鉀用量、時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。研究結(jié)果表明，最佳反應(yīng)條件為40 kHz下、甲苯做溶劑、溶劑用量20 mL、氫氧化鉀與苯乙腈摩爾比為10∶1、反應(yīng)4 h。反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)97.9%，選擇性為96.2%，收率達(dá)94.2%。

超聲波；苯乙腈；四丁基溴化銨

Abstract:Using benzeneacetonitrile and 1, 2-dibromoethane as starting materials, TBAB as phase transfer catalyst,KOH as alkaline reagent, cyclopropanation of benzeneacetonitrile was implemented under ultrasonic condition. Taking 12 mmol benzeneacetonitrile as research object, effect of ultrasonic frequency, solvent type, solvent dosage, KOH dosage and reaction time on the cyclopropanation was studied. The result showed that the optimum reaction condition was as follows: 40 kHz, using 20 mL toluene as solvent, mole ratio of KOH and benzeneacetonitrile 10:1, reaction time 4 h. Under above conditond,the yield reached to 94.2%, the conversion rate was 97.9% convertion and the selectivity was 96.2%.

Key words:Ultrasonic; Benzeneacetonitrile; TBAB

苯乙腈及其取代物是重要的有機(jī)合成中間體[1]，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、燃料、顏料以及香料等化工行業(yè)。苯乙腈結(jié)構(gòu)中由于氰基的吸電子效應(yīng)導(dǎo)致芐位亞甲基活性較強(qiáng)。活性亞甲基的環(huán)丙烷化[2]是有機(jī)合成中的一類重要的反應(yīng)，可用于制備多種具有抗抑郁、抑制驅(qū)動(dòng)蛋白作用的活性化合物。

目前苯乙腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)主要有兩個(gè)途徑。一是用1,2-二溴乙烷（或1-溴-2-氯乙烷）在強(qiáng)堿性條件下制得；二是用碳酸乙烯酯在堿性條件下制得。前者采用氫化鈉[3]為堿性試劑時(shí)，需要低溫、無(wú)水環(huán)境，操作較為繁瑣，且氫化鈉遇水易燃，較危險(xiǎn)；采用氫氧化鉀（或氫氧化鈉）[4]作為堿性試劑時(shí)，需要相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三乙基氯化銨（TEBAC）或四丁基溴化銨（TBAB）的參與，常在水或水-有機(jī)溶劑中進(jìn)行雙相反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間超過(guò)6 h，收率60%～70%，時(shí)間長(zhǎng)、收率低。后者以叔丁醇鉀[5]為堿性試劑，126 ℃反應(yīng)5 h，收率達(dá)89%，該方法反應(yīng)溫度高，不經(jīng)濟(jì)。超聲波有加速化學(xué)反應(yīng)的作用，是一種方便、有效、安全的合成技術(shù)[6]，應(yīng)用于相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)已見(jiàn)報(bào)道。肖立偉[7]研究以TBAB為催化劑，超聲波促進(jìn)水溶液中不飽和腈的合成獲得了成功，收率超過(guò) 80%；楊政險(xiǎn)[8]等研究以TBAB為催化劑，超聲波相轉(zhuǎn)移催化合成了對(duì)羥基苯甲酸芐酯，收率達(dá)90.3%；劉志雄[9]研究以TBAB為催化劑，合成了扁桃酸，收率為 87.6%。可見(jiàn)超聲波應(yīng)用于相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)具有現(xiàn)實(shí)可行性。

本研究設(shè)計(jì)采用苯乙腈和 1,2-二溴乙烷為原料，TBAB為相轉(zhuǎn)移催化劑，在超聲波作用下進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，保證操作簡(jiǎn)便、安全的同時(shí)提高反應(yīng)效率，為苯乙腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)開(kāi)拓新的思路，反應(yīng)過(guò)程如圖1所示。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料和儀器

實(shí)驗(yàn)中所用各種試劑均為分析純；超聲波發(fā)生器為DL-180A型超聲波清洗器（頻率為40 kHz，功率為180 W），氫譜由AM400型核磁共振儀(400 MHz，CDCl3)測(cè)定，質(zhì)譜由SPECTRO（ICP-MS）型質(zhì)譜儀測(cè)定，高相液相色譜（HPLC）檢測(cè)為島津LC-20AT型液相色譜儀。

圖1 超聲波相轉(zhuǎn)移催化苯乙腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)Fig.1 The cyclopropanation of benzeneacetonitrile by ultrasonic phase transfer catalysis

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

取苯乙腈12 mmol于50 mL圓底燒瓶中，加入甲苯20 mL溶解，開(kāi)啟超聲清洗器，依次加入TBAB 1.2 mmol，氫氧化鉀 120 mmol，1,2-二溴乙烷 18 mmol，室溫反應(yīng)，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得紫紅色油狀粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析純化得淡黃色油狀產(chǎn)物。

1.3 產(chǎn)物監(jiān)測(cè)與分析

反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率、選擇性及產(chǎn)物的收率通過(guò)HPLC檢測(cè)計(jì)算得到，采用C18色譜柱，流動(dòng)相為75%甲醇水溶液。實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物為已知化合物，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS鑒定并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比對(duì)確定。

2 結(jié)果和討論

2.1 不同超聲頻率的影響

實(shí)驗(yàn)參照文獻(xiàn)[10]方法開(kāi)展，苯乙腈 12 mmol，1,2-二溴乙烷 18 mmol，甲苯 15 mL，TBAB1.2 mmol，氫氧化鉀120 mmol，超聲波40 kHz反應(yīng)過(guò)夜，HPLC監(jiān)測(cè)顯示有產(chǎn)物出現(xiàn)，證實(shí)無(wú)需加入水，在甲苯溶劑中該相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)可以進(jìn)行，為進(jìn)一步驗(yàn)證超聲波對(duì)該相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的作用效果，在不改變反應(yīng)各原料用量的前體下，實(shí)驗(yàn)考查了不同超聲頻率反應(yīng)2 h的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表1。

表1 不同超聲頻率的影響Table 1 The influence of ultrasonic frequency

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著超聲頻率的改變，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率變化不明顯，其中35、40 kHz下轉(zhuǎn)化率最高，均為93.7%，后者的收率（89.5%）略高于前者（89.4%），綜合考慮，優(yōu)選40 kHz為最佳超聲頻率并進(jìn)行下面的實(shí)驗(yàn)。

為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)條件，以1-苯基環(huán)丙基甲腈的合成為模型，實(shí)驗(yàn)考查了溶劑種類、溶劑用量、氫氧化鉀用量、反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。

2.2 溶劑的篩選

實(shí)驗(yàn)用苯乙腈12 mmol，1,2-二溴乙烷18 mmol，TBAB1.2 mmol，氫氧化鉀120 mmol，超聲波反應(yīng)2小時(shí)，考查15 mL不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 不同溶劑的影響Table 2 The influence of solvent

結(jié)果表明，大極性溶劑（序號(hào) 1,2）有利于底物轉(zhuǎn)化（轉(zhuǎn)化率＞95%），但選擇性較差，收率低，甚至出現(xiàn)無(wú)產(chǎn)物的情況（序號(hào)1）；小極性溶劑（序號(hào) 7）由于其對(duì)底物和產(chǎn)物的溶解性有限，不利于底物轉(zhuǎn)化（轉(zhuǎn)化率僅55.1%），收率較低（54.3%）；中等極性溶劑（序號(hào)3～6）表現(xiàn)出了較高的轉(zhuǎn)化率和較好的選擇性，其中甲苯（序號(hào)5）和二甲苯（序號(hào)6）轉(zhuǎn)化率（＞93%）和選擇性（＞95%）相當(dāng)，是該反應(yīng)的優(yōu)良溶劑。由于二甲苯沸點(diǎn)（137～140℃）高于甲苯（111℃），為減輕后處理減壓濃縮的壓力，節(jié)約能源，優(yōu)選甲苯為該反應(yīng)的最佳溶劑。

2.3 溶劑用量的影響

實(shí)驗(yàn)用苯乙腈12 mmol，1,2-二溴乙烷18mmol，TBAB 1.2 mmol，氫氧化鉀120 mmol，甲苯為溶劑，超聲波反應(yīng)2 h，以5 mL為一個(gè)區(qū)間考查溶劑用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 溶劑用量的影響Table 3 The influence of solvent dosage

結(jié)果表明，轉(zhuǎn)化率和收率隨著溶劑用量的增大而增大，說(shuō)明稀溶液有利于分子擴(kuò)散，促進(jìn)催化反應(yīng)的進(jìn)行；選擇性在溶劑用量大時(shí)較好。當(dāng)溶劑量達(dá)到20 mL時(shí)，轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率明顯提高，當(dāng)溶劑量為25 mL時(shí)較前者提高不顯著。從經(jīng)濟(jì)、節(jié)約的角度考慮，20 mL為最佳溶劑量，此時(shí)轉(zhuǎn)化率達(dá)97.9%，選擇性為96.2%，收率達(dá)94.2%。

2.4 氫氧化鉀用量的影響

依據(jù)文獻(xiàn)方法，氫氧化鉀用量為 10當(dāng)量，用量偏大，實(shí)驗(yàn)試圖降低其使用量，以尋找更加合理的物料配比。實(shí)驗(yàn)用苯乙腈12 mmol，1,2-二溴乙烷18 mmol，TBAB1.2 mmol，甲苯20 mL，超聲波反應(yīng)2 h，考查氫氧化鉀不同用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 氫氧化鉀用量的影響Table 4 The influence of KOH dosage

結(jié)果表明，轉(zhuǎn)化率和選擇性隨著氫氧化鉀用量的降低呈現(xiàn)不規(guī)律變化，但整體處于較高水平（轉(zhuǎn)化率≥96.9%，選擇性≥94.0%）；收率隨著用量的增加呈上升趨勢(shì)（序號(hào) 2～7），當(dāng)氫氧化鉀與苯乙腈摩爾比為10∶1時(shí)收率最大，隨后收率出現(xiàn)下降的趨勢(shì)（序號(hào)1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致，氫氧化鉀用10當(dāng)量為最佳數(shù)值，此時(shí)轉(zhuǎn)化率為97.9%，選擇性96.2%，收率為94.2%。

2.5 反應(yīng)時(shí)間的影響

為進(jìn)一步提高反應(yīng)收率，實(shí)驗(yàn)用苯乙腈 12 mmol，TBAB1.2 mmol，甲苯20 mL，氫氧化鉀120 mmol，以1 h為一個(gè)區(qū)間考查時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 反應(yīng)時(shí)間的影響Talbe 5 The influence of reaction time

結(jié)果表明，轉(zhuǎn)化率隨著時(shí)間的延長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)，并且反應(yīng)1 h就有96.4%的轉(zhuǎn)化率，證實(shí)該超聲波相轉(zhuǎn)移催化體系有較高的反應(yīng)效率，當(dāng)反應(yīng)5 h后，轉(zhuǎn)化率最高，為 99.8%；與此同時(shí)，收率與轉(zhuǎn)化率呈現(xiàn)同樣的變化趨勢(shì)，反應(yīng)4 h與5 h收率最高，均為95.6%，但反應(yīng)5 h的選擇性略差，說(shuō)明過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)可能導(dǎo)致雜質(zhì)的出現(xiàn)，綜合考慮，反應(yīng)4 h為最佳時(shí)間。

綜上所述，超聲波相轉(zhuǎn)移催化苯乙腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)最佳條件為40 kHz下，甲苯作為反應(yīng)溶劑、溶劑用量20 mL、氫氧化鉀10當(dāng)量、反應(yīng)4 h，此時(shí)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá) 99.3%、收率高達(dá) 95.6%，選擇性為96.3%。

3 結(jié) 論

通過(guò)研究超聲波下，以苯乙腈和1,2-二溴乙烷為原料，TBAB為相轉(zhuǎn)移催化劑，氫氧化鉀提供堿性條件，高效率實(shí)現(xiàn)了苯乙腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)。以苯乙腈用量12 mmol為基本模型，通過(guò)考察不同條件對(duì)反應(yīng)的影響，得出最佳反應(yīng)條件為甲苯做溶劑、溶劑用量20 mL、氫氧化鉀與苯乙腈摩爾比為10∶1、反應(yīng)4 h。

本研究所建立的超聲波相轉(zhuǎn)移催化體系，可以實(shí)現(xiàn)苯乙腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)，操作簡(jiǎn)便、高效，為活潑亞甲基的烷基化反應(yīng)提供新的思路。

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Cyclopropanation of Benzeneacetonitrile by Ultrasonic Phase Transfer Catalysis

FENG Li1,WANG Xiao-li1,CHU Chao-sen1,2*,PENG Fei-hong1,XV Wen1,LENG Zhi-xin1

（1. Lianyungang TCM Branch of Jiangsu Union Technical Institute，Jiangsu Lianyungang 222007，China；2. Lianyungang Common Technological Center for Drug Research and Development，Jiangsu Lianyungang 222007，China）

O 644

A

1671-0460（2017）09-1768-03

江蘇省青藍(lán)工程培養(yǎng)基金（2014-2017）。

2017-07-03

馮里（1982-），男，江蘇省連云港市人，講師，碩士,研究方向：從事藥物合成與藥理研究工作。E-mail：108602294@qq.com。

褚朝森（1982-），男，副教授，碩士，研究方向：生物有機(jī)合成。E-mail：chuchaosen@126.com。