沈國萍

(江蘇省鹽城市濱?？h中醫(yī)院 藥劑科,江蘇 濱海,224500)

78例藥物誘導性肝損傷的臨床標志研究

沈國萍

(江蘇省鹽城市濱?？h中醫(yī)院 藥劑科,江蘇 濱海,224500)

臨床標志;治療;藥物誘導性肝損傷

藥物誘導性肝損傷(DILI)和藥物誘導性自身免疫性肝炎(DAIH)都存在多種多樣的組織病理學特征以及臨床表現(xiàn)，臨床鑒別診斷難度大[1-2]。為進一步提高DILI的診斷治療結果，避免其發(fā)展為DAIH,作者就DILI的臨床標志現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2016年3月本院診治的DILI患者78例作為觀察組，其中男40例，女38例。肝細胞型17例，平均年齡(35.12±13.45)歲;膽汁淤積/混合型61例，平均年齡(46.92±14.79)歲。另選擇同期56例DAIH患者作為對照組，其中男34例，女22例，平均年齡(53.56±8.29)歲。2組患者均在知情下愿意配合本研究。

1.2 方法

利用全自動生化分析儀檢測血清TBil和DBil、ALT、GGT、AST、ALP;采用免疫印跡法檢測患者IgG、IgM、IgA。肝臟病理組織學檢查以超聲定位，實施經皮肝活組織穿刺。觀察組使用腺苷蛋氨酸、硫普羅寧、還原型谷胱甘肽、甘草類(復方甘草酸苷或者異甘草酸鎂)等治療，根據(jù)患者病情適時增減藥物劑量。

2 結 果

2組患者誘發(fā)藥物主要為多種用藥，見表1。2組患者GGT、ALT、ALP以及AST水平相近(P>0.05),觀察組患者TBil和DBil顯著高于對照組(P<0.05),見表2。觀察組IgA、IgG顯著低于對照組(P<0.05),見表3。觀察組界面炎、淋巴細胞/漿細胞浸潤比例顯著低于對照組(P<0.05),見表4。經2個月的治療，觀察組患者均好轉。

3 討 論

DILI是在應用藥物治療時，由藥物自身或者其代謝產物所致肝臟損傷[3]。DAIH為藥物誘發(fā)自身免疫反應所致肝損傷，為藥物性肝損傷慢性化的一個重要病理學機制[4]。引起急慢性肝病的一個重要原因就是藥物誘導性肝損傷，目前該病發(fā)病率在全球上呈逐年上升趨勢[5]。引起肝臟受損的藥物不僅僅局限在藥典中的藥物，還包含有中草藥、保健品等。本研究結果顯示,DILI和DAIH的誘發(fā)都是多種藥物聯(lián)合應用所致，其次為中藥。究其原因可能和中藥成分比較復雜，在臨床使用時單味或者多味協(xié)同作用都有可能引起肝損傷，和相關報道結果類似[6]。對此，在臨床中需重視多種藥物聯(lián)用、中藥于藥物誘導性肝損傷發(fā)病機制中的重要性，重視藥物市場的管理以及不良反應的觀察檢測。

表1 2組患者誘發(fā)藥物種類和比例[n(%)]

表2 2組患者臨床生物學指標情況

與對照組比較,*P<0.05。

表3 2組患者免疫學指標對比

與對照組比較,*P<0.05。

表4 2組患者病理學特征對比[n(%)]

與對照組比較,*P<0.05。

DILI涉及各種生物學、免疫學甚至組織病理學等發(fā)生的改變，其發(fā)病機制比較復雜[7]。美國食品與藥品管理局藥物評價和研究中心指出，在DILI的臨床診斷中的判斷某項指標是否能夠被作為診斷標志物，需具備以下條件:① 便于適應性血清ALT、進展性DILI的區(qū)分;② 在出現(xiàn)臨床癥狀表現(xiàn)之前就可事先判斷潛在DILI;③ 便于DILI嚴重程度的區(qū)分;④ 對已經發(fā)生的DILI能夠提高診斷率;⑤ 便于DILI預后的評價判斷[8-9]。由于DILI和DAIH都存在免疫反應介導，在臨床中癥狀表現(xiàn)和病理學有很多相似的地方[10],對此在臨床鑒別診斷時難度較大。在DILI的臨床鑒別診斷中，常用肝臟生化指標有Tbil、ALP、Dbil、GGT、ALT、AST等，上述指標無病因與藥物特異性，但是在已經確診的DILI上有利于病情嚴重程度和預后的判斷[11]。本研究對照組DAIH和觀察組DILI患者GGT、ALT、ALP以及AST水平相似(P>0.05);和對照組比較，觀察組DILI患者總膽紅素、直接膽紅素均顯著要高(P<0.05)。

DILI主要經藥物代謝產物對機體肝臟產生直接損傷、特異質性反應機制介導，其中后者有遺傳易感性[12]。DAIH作為藥物誘導自身免疫樣肝炎，在自身免疫條件下機體免疫球蛋白水平上升。DILI作為藥物誘導性肝損傷，其無自身免疫應答。本研究結果顯示，觀察組患者IgA、IgG比對照組顯著更低(P<0.05),究其原因可能是因為DILI患者無自身免疫應答，故機體免疫球蛋白相對比較低。既往有研究[13-14]報道認為因DILI肝組織病理學變化沒有特異性，難以按照這些依據(jù)來肯定或者否定診斷DILI,故有學者認為在臨床中對于疑似DILI患者一般情況下沒有必要實施肝活檢。本研究發(fā)現(xiàn),DILI組織學特征以局灶性壞死為主、匯管區(qū)單核細胞浸潤、區(qū)域性淤膽以及嗜酸性粒細胞浸潤為主，作者認為在DILI的臨床診斷中前瞻性研究肝臟病理組織學對疾病的鑒別診斷有著十分重要的作用。另外，本研究結果還顯示，觀察組DILI患者可見界面炎的僅有48.7%,可見匯管區(qū)淋巴細胞/漿細胞浸潤的有6.4%,和對照組DAIH患者相比較明顯要少(P<0.05)。

[1] 毛宏梅,謝麗華,樊星,等.何首烏醇提物對脂多糖誘導大鼠肝TLR4/TRIF/IRF-3信號通路的影響[J].國際藥學研究雜志,2016,43(3):496-503.

[2] 王雁,湯納平,馬璟,等.藥物肝損傷的潛在生物標志物循環(huán)miR-122的研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志,2013,27(1):110-113.

[3] Hussaini S H,Farrington E A.Idiosyncratic drug-induced liver injury:An update on the 2007 overview[J].Expert opinion on drug safety,2014,13(1):67-81.

[4] 趙素賢,張玉果,譚普芳,等.藥物誘導的自身免疫性肝炎與藥物性肝損傷的臨床特征對照研究[J].中華肝臟病雜志,2016,24(4):302-306.

[5] 王宇光,陳強,李晗,等.人參皂苷Rg1對TCDD致HepG2細胞CYP1A1誘導的抑制作用[J].中國藥理學通報,2013,29(10):1382-1386.

[6] Boelsterli U A,Lee K K.Mechanisms of isoniazid-induced idiosyncratic liver injury:Emerging role of mitochondrial stress[J].Journal of gastroenterology and hepatology,2014,29(4):678-687.

[7] 黃彬彬,南璐璐,趙越,等.鹿花盤粉對四氯化碳誘導大鼠急性肝損傷的保護作用[J].中國老年學雜志,2016,36(8):1817-1819.

[8] Chen,Minjun,Suzuki,et al.Drug-induced liver injury:Interactions between drug properties and host factors[J].Journal of Hepatology:The Journal of the European Association for the Study of the Liver,2015,63(2):503-514.

[9] 曹玲娟,龔慧,顏苗,等.Nrf2-ARE信號通路參與肝臟疾病病理機制研究進展[J].中國藥理學通報,2015,12(8):1057-1060,1061.

[10] Miyazawa,Shoichi,Matsuoka,et al.Isoniazid-induced Acute Liver Failure during Preventive Therapy for Latent Tuberculosis Infection[J].Internal medicine,2015,54(6):591-595.

[11] 葉長根,陳彩萍,劉亮明,等.發(fā)生與未發(fā)生抗結核藥物誘導肝損傷患者血漿中差異性表達的微RNAs分子篩查研究[J].中華臨床感染病雜志,2013,6(6):325-330.

[12] Hadi M,Westra I M,Starokozhko V,et al.Human precision-cut liver slices as an ex vivo model to study idiosyncratic drug-induced liver injury[J].Chemical research in toxicology,2013,26(5):710-720.

[13] 肖娟,張瑞芬,黃菲,等.兩種不同的酒精攝入方式誘導的小鼠酒精性肝損傷模型比較[J].中國比較醫(yī)學雜志,2016,26(6):11-17.

[14] Yano A,Oda S,Fukami T,et al.Development of a cell-based assay system considering drug metabolism and immune- and inflammatory-related factors for the risk assessment of drug-induced liver injury[J].Toxicology Letters:An International Journal Providing a Forum for Original and Pertinent Contributions in Toxicology Research,2014,228(1):13-24.

R 575

A

1672-2353(2017)17-225-02

10.7619/jcmp.201717085

2017-03-25