賈曉艷，程勇前，張 政，趙 平

(1 河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000； 2 中國人民解放軍第302醫(yī)院，北京 100039)

·論著·

核苷(酸)類似物序貫/序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的Meta分析

賈曉艷1,2，程勇前2，張 政2，趙 平2

(1 河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000； 2 中國人民解放軍第302醫(yī)院，北京 100039)

目的系統(tǒng)評價(jià)核苷(酸)類似物(NAs)序貫/序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎(CHB)的有效性及安全性。方法檢索建庫至2017年3月25日PubMed、Cochrane Library、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，納入NAs抗病毒治療產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答后，序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療CHB患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，比較治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg陰轉(zhuǎn)率。結(jié)果最終納入9個(gè)研究，NAs序貫Peg-IFN研究4個(gè)，NAs序貫聯(lián)合Peg-IFN研究5個(gè)。治療結(jié)束時(shí)，與單用NAs相比，NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療可提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(31.2% vs 11.7%，OR=3.69，95%CI為2.43～5.60，P<0.01)，提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率(11.5% vs 0.5%，OR=9.31，95%CI為2.72～31.89，P<0.01)。亞組分析結(jié)果顯示，NAs序貫Peg-IFN治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于對照組[25.3%(42/166) vs 10.0%(17/170)，OR=3.1，95%CI為1.66～5.79，P<0.01]；NAs序貫聯(lián)合Peg-IFN治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于對照組[36.8%(63/171) vs 13.5%(23/171)，OR=4.24，95%CI為2.41～7.46，P<0.01]。序貫/序貫聯(lián)合治療組不良反應(yīng)多見，大多數(shù)可耐受或?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn)。結(jié)論HBeAg陽性CHB抗病毒治療中，應(yīng)用NAs產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答后，序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療48周可提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg陰轉(zhuǎn)率。

聚乙二醇干擾素； 核苷(酸)類似物； 慢性乙型肝炎； 序貫治療； HBeAg陽性

[Chin J Infect Control，2017，16(10)：909-915]

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的慢性疾病，已成為全球性的衛(wèi)生問題，全球約有4億人感染HBV，CHB可以進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。我國HBsAg攜帶率為7.18%，每年約30萬人死于HBV感染引起的終末期肝病。持續(xù)活躍的HBV復(fù)制是引起肝臟炎癥、肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌的最重要因素，探索有效的抗病毒治療意義重大。目前，抗病毒藥物主要包括核苷(酸)類似物[nucleo(s)tide analogues，NAs]和干擾素(interferon，IFN)，兩種藥物均難以消除肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在的共價(jià)環(huán)狀閉合DNA(cccDNA)，難以徹底清除HBV。臨床實(shí)踐和循證醫(yī)學(xué)探索CHB抗病毒治療的研究一直未停止。有研究表明，NAs治療可以部分恢復(fù)患者的免疫功能[2]，低病毒載量的患者對聚乙二醇干擾素(pegylated interferon，Peg-IFN)的應(yīng)答能力更好[3]，且NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療存在協(xié)同作用，可以提高抗病毒療效[4-5]。但是關(guān)于NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN的治療方案是否能夠提高療效仍不確切。2015年中國指南中明確指出使用NAs降低病毒載量后，聯(lián)合或序貫Peg-IFN的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢；而2017歐洲肝臟協(xié)會(huì)(EASL)指出，對于長期NAs抑制的CHB患者，并不推薦加用Peg-IFN或轉(zhuǎn)換至Peg-IFN治療。本研究搜索國內(nèi)外主要期刊數(shù)據(jù)庫中關(guān)于NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療HBeAg陽性CHB的相關(guān)文獻(xiàn)，以期為臨床CHB序貫抗病毒治療方法的探索提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療HBeAg陽性CHB患者的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，無語言及盲法限制，能獲得原文或分析所需的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。

1.1.2 研究對象 HBeAg陽性CHB患者，其診斷符合我國《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，NAs抗病毒治療一段時(shí)間達(dá)到病毒學(xué)抑制后，序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療。

1.1.3 干預(yù)措施 NAs[恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)或替諾福韋(TDF)]抗病毒治療達(dá)到病毒學(xué)抑制后，治療組接受NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療，對照組繼續(xù)接受NAs治療。

1.1.4 療效評定指標(biāo) 以治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg陰轉(zhuǎn)率作為主要療效判定指標(biāo)，將安全性作為次要療效判定指標(biāo)。

1.2 排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) (1)非臨床試驗(yàn)研究；(2)非隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；(3)合并其他肝病者，如自身免疫性肝病、酒精性肝病、膽汁淤積性肝病等；(4)合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒等感染者；(5)存在抄襲、雷同數(shù)據(jù)或涉嫌重復(fù)的研究；(6)非中英文文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 全面檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)已發(fā)表的NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療HBeAg陽性CHB的RCT，檢索時(shí)限為從建庫至2017年3月25日，同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。Embase檢索式#1 “chronic hepatitis B” : ab.ti；#2 “chronic hepatitis B”/exp/mj；#3 #1 OR #2；#4 “nucleo(s)tide analogue” OR “entecavir”/exp OR “entecavir” OR “adefovir”/exp OR “adefovir” OR “l(fā)amivudine” OR “telbivudine” OR “tenfovir” : ab.ti；#5 “peginterferon”/exp OR “peginterferon” OR“PEG-IFN”O(jiān)R “polyethylene glycol-interferon” OR “pegylated interferon”/exp OR “pegylated interferon” OR “pegasys” : ab.ti；#6 “HBeAg-positive”: ab.ti；#7 “randomized controlled trial” : ab.ti；#8 “randomized controlled trial”/exp/mj；#9 #7 OR #8；#10 #3 and #4 and #5 and #6 and #9。CNKI采用“主題檢索”，檢索方法為“慢性乙型肝炎”或“慢乙肝”并且“聚乙二醇干擾素”并且“HBeAg陽性”或“HBeAg+”。萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)采用“主題檢索”，檢索詞為“慢性乙型肝炎”或“慢乙肝”與“聚乙二醇干擾素”與“HBeAg陽性”。VIP采用“題名或關(guān)鍵詞”檢索，檢索方法為“慢性乙型肝炎”或“慢乙肝”與“聚乙二醇干擾素”與“HBeAg陽性”。

1.4 數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 由2位評價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，如遇分歧咨詢第三方協(xié)助裁定。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，以確定最后是否納入。采用excel提取資料，主要包括：(1)納入研究的基本信息；(2)研究對象的基線特征；(3)干預(yù)措施的具體方法及療程；(4)研究設(shè)計(jì)偏移風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素；(5)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)等。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量由2名評價(jià)員按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊推薦的針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行評價(jià)[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量選用相對危險(xiǎn)度比值比(OR)及95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)；連續(xù)型變量選用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)(SMD)及95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小(I2為25%、50%和75%分別代表存在低、中、高等程度異質(zhì)性)。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.10并且I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、敏感性分析或描述性分析等方法進(jìn)行處理，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索相關(guān)研究828篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)265篇，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后，對49篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終有9篇文獻(xiàn)符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行Meta分析。其中NAs序貫Peg-IFN治療組166例，對照組170例；NAs序貫聯(lián)合Peg-IFN治療組和對照組各171例。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的特征 納入9個(gè)研究，共678例HBeAg陽性CHB患者，其中治療組337例，對照組341例。治療組應(yīng)用NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN，對照組應(yīng)用NAs，NAs應(yīng)用時(shí)間為9個(gè)月～4年，其中1篇研究未提及NAs應(yīng)用時(shí)間，治療組序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN療程均為48周。見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量方法學(xué)評價(jià) 按照Cochrane提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估方法，僅1個(gè)研究[7]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，其余未描述具體的隨機(jī)和隱蔽方法。9個(gè)研究均未對研究者、受試者和結(jié)局測量者實(shí)施盲法。4個(gè)研究[7,9-11]未報(bào)道退出與失訪，3個(gè)研究[12-14]無患者退出，2個(gè)研究[8,15]出現(xiàn)出組及未隨訪現(xiàn)象。9個(gè)研究均報(bào)告了預(yù)先設(shè)計(jì)的全部測量指標(biāo)。見圖2。

2.4 療效評價(jià)

2.4.1 治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 共有9個(gè)研究[7-15]678例患者報(bào)道了治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，χ2=1.10，P=1.00)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于NAs單藥對照組[31.2%(105/337) vs 11.7%(40/341)，OR=3.69，95%CI為2.43～5.60，P<0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。亞組分析結(jié)果顯示，NAs序貫Peg-IFN治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于對照組[25.3%(42/166) vs 10.0%(17/170)，OR=3.1，95%CI為1.66～5.79，P<0.01]；NAs序貫聯(lián)合Peg-IFN治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于NAs單藥對照組[36.8%(63/171) vs 13.5%(23/171)，OR=4.24，95%CI為2.41～7.46，P<0.01]。合并分析和亞組分析結(jié)果均提示與NAs單藥治療相比，NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療可以提高CHB患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。見圖4。

表1 納入研究的基本情況

注：T為治療組；C為對照組；ETV：恩替卡韋(entecavir); ADV:阿德福韋(酯)(adefovir)

2.4.2 治療結(jié)束時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)率 共有5個(gè)研究[9-10, 13-15]390例患者報(bào)道了治療結(jié)束時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)率。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，χ2=0.44，P=0.98)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療組的HBsAg陰轉(zhuǎn)率高于對照組[11.5%(22/192) vs 0.5%(1/198)，OR=9.31，95%CI為2.72～31.89，P<0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN抗病毒治療可以有效提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率。見圖5。

2.5 不良反應(yīng) 納入的9個(gè)研究中，4個(gè)研究[7-9, 11]未提及不良反應(yīng)，3個(gè)研究[8, 10, 12]治療組的不良反應(yīng)高于對照組，2個(gè)研究[13-14]只有治療組出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，2個(gè)研究[8,15]詳細(xì)描述治療過程中出現(xiàn)的不良事件。NAs不良反應(yīng)少見，Peg-IFN的不良反應(yīng)包括流感樣癥候群、一過性外周血細(xì)胞減少、精神抑郁、自身免疫性疾病等，輕度不良反應(yīng)可耐受或?qū)ΠY處理后好轉(zhuǎn)，因此，在定期監(jiān)測的情況下，NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療HBeAg陽性CHB是安全有效的。

圖2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)匯總表

圖3 治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率森林圖

圖4 治療結(jié)束時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率亞組分析森林圖

圖5 治療結(jié)束時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)率森林圖

3 討論

3.1 臨床療效分析 NAs和Peg-IFN抗病毒作用的機(jī)制不同：NAs通過競爭性抑制HBV DNA多聚酶，強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝組織炎癥；Peg-IFN通過增強(qiáng)HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能及經(jīng)干擾素信號(hào)通路產(chǎn)生多種抗病毒蛋白而抑制病毒復(fù)制及轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)，達(dá)到抗病毒及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的效果[16]。目前，現(xiàn)有的單藥抗病毒療效仍然不能令人滿意，尚未研發(fā)出更有效的抗病毒治療藥物，但通過對現(xiàn)有抗病毒治療方案進(jìn)行優(yōu)化，可以提高抗病毒療效。

序貫/序貫聯(lián)合治療在臨床實(shí)踐中逐漸得到越來越多的應(yīng)用，本Meta分析主要選取應(yīng)用NAs 9個(gè)月至4年不等，產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答后序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN繼續(xù)治療，探討其治療HBeAg陽性CHB患者的療效。Meta分析結(jié)果顯示，在NAs治療取得一定療效的基礎(chǔ)上，序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN抗病毒治療可以有效提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg陰轉(zhuǎn)率。經(jīng)過NAs治療的患者序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療取得較好的療效，可能與NAs治療后部分患者取得病毒學(xué)應(yīng)答有關(guān)，提示我們可根據(jù)患者個(gè)體化抗病毒治療情況選擇序貫/序貫聯(lián)合治療方案，以盡可能追求臨床治愈。研究[17]證明，基線HBsAg定量及治療過程中HBsAg定量的下降水平可以預(yù)測血清學(xué)應(yīng)答率。納入的9個(gè)研究均是48周的固定療程，比較不同藥物的療效差異，如果根據(jù)HBsAg滴度下降情況，適當(dāng)延長療程和隨訪觀察時(shí)間，可能在持續(xù)抑制HBV DNA的前提下獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率或HBsAg陰轉(zhuǎn)率。

目前，對應(yīng)用NAs產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答的CHB患者抗病毒治療方案仍在進(jìn)一步探討中，序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療是近年來的研究熱點(diǎn)[18]。本組結(jié)果可見，NAs序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療比維持NAs單藥治療可取得更好的療效， HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg陰轉(zhuǎn)率更高，值得進(jìn)一步擴(kuò)大樣本隨訪研究。

3.2 安全性分析 Peg-IFN不良反應(yīng)多見，但在臨床實(shí)踐中，定期隨訪監(jiān)測不良反應(yīng)，可以提高Peg-IFN治療安全性。

3.3 本系統(tǒng)評價(jià)的局限性 納入的9個(gè)研究中，應(yīng)用NAs(ETV、ADV及TDF)產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答后，序貫/序貫聯(lián)合Peg-IFN治療的時(shí)間點(diǎn)存在不同程度的差異，9個(gè)月至4年不等；序貫/序貫聯(lián)合治療前HBeAg陽性，5個(gè)研究[7,9,11,13,15]HBeAg為低效價(jià)，以上因素可能導(dǎo)致各研究間的差異，可能影響該系統(tǒng)評價(jià)的可靠性。納入的大部分研究缺乏對隨機(jī)化方法及隨機(jī)方案隱藏的詳細(xì)描述，不能排除存在實(shí)施偏倚及選擇性偏倚的可能性。

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(本文編輯：左雙燕)

Metaanalysisonnucleo(s)tideanaloguessequential/sequentialcombinedwithpegylatedinterferonforthetherapyofHBeAg-positivechronichepatitisB

JIAXiao-yan1,2,CHENGYong-qian2,ZHANGZheng2,ZHAOPing2
(1HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China; 2 302MilitaryHospitalofChina,Beijing100039,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of nucleo(s)tide analogues (NAs) sequential/NAs sequential combined with pegylated interferon (Peg-IFN) for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B(CHB).MethodsPubMed, Cochrane Library, Embase, and Chinese Medical databases (CNKI, Wanfang and VIP) from database establishment to March 25, 2017 were retrieved, randomized controlled trials of NAs sequential/sequential combined with Peg-IFN for the treatment of CHB after application of NAs to achieve virologic response were included in study, Meta analysis was performed by RevMan 5.3 software, HBeAg seroconversion rate and HBsAg negative conversion rate at the end of treatment were compared.ResultsNine studies were eventually included, 4 were about NAs sequential Peg-IFN,5 about NAs sequential combined with Peg-IFN. At the end of treatment, compared with using NAs monotherapy for antiviral treatment, NAs sequential/sequential combined with Peg-IFN therapy can improve HBeAg seroconversion rate(31.2% vs 11.7%；OR, 3.69 [95%CI, 2.43-5.60]；P<0.01) and HBsAg negative conversion rate(11.5% vs 0.5%；OR, 9.31[95%CI, 2.72-31.89]；P<0.01). According to the results of subgroup analysis, HBeAg seroconversion rate in NAs sequential Peg-IFN therapy group was higher than control group (25.3%[42/166] vs 10.0%[17/170];OR,3.1[95%CI, 1.66-5.79]；P<0.01)；HBeAg seroconversion rate in NAs sequential combined with Peg-IFN therapy was higher than control group (36.8%[63/171] vs 13.5%[23/171]；OR,4.24[95%CI, 2.41-7.46]；P<0.01). Sequential/sequential combination therapy showed more adverse reaction, most of which can be tolerated or improved after symptomatic treatment.ConclusionFor the treatment of HBeAg-positive CHB, after application of NAs to achieve virologic response, NAs sequential/sequential combined with Peg-IFN therapy for 48 weeks can significantly increase HBeAg seroconversion rate and HBsAg negative conversion rate.

pegylated interferon; nucleo(s)tide analogues; chronic hepatitis B; sequential therapy; HBeAg-positive

R512.6+2

A

1671-9638(2017)10-0909-07

2016-12-07

國家“十二五”重大專項(xiàng)子課題(2013ZX10002001)；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)(2014-2-5033)

賈曉艷(1988-)，女(漢族)，河北省辛集市人，碩士研究生，主要從事肝病診療及相關(guān)免疫學(xué)研究。

趙平 E-mail:zhaop9262@sina.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.10.004