鄭緒才， 王圣應(yīng)， 劉建軍， 洪士開(kāi)

(安徽省腫瘤醫(yī)院頭頸乳腺外科， 安徽 合肥 230031)

中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比例在預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后側(cè)頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的價(jià)值

鄭緒才， 王圣應(yīng)， 劉建軍， 洪士開(kāi)

(安徽省腫瘤醫(yī)院頭頸乳腺外科， 安徽 合肥230031)

目的探討甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者術(shù)前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比例(NLR)與術(shù)后側(cè)頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的關(guān)系。方法回顧性的納入我院2012年8月至2016年12月入住我科的PTC患者血常規(guī)標(biāo)及術(shù)后復(fù)發(fā)情況。分析術(shù)前的NLR比例與術(shù)后側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。結(jié)果總共211例病人納入此次分析，其中有50(23.7%)例患者術(shù)后出現(xiàn)側(cè)頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。術(shù)前外周血NLR高于2.6是PTC患者術(shù)后側(cè)頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論高NLR是PTC術(shù)后側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危影響因素。NLR高于2.6的病人術(shù)后復(fù)診過(guò)程中需要常規(guī)檢查側(cè)頸部淋巴結(jié)情況。

甲狀腺乳頭狀癌； 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比例； 側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； 風(fēng)險(xiǎn)因素

甲狀腺乳頭狀癌(papillary carcinoma, PTC)是起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的一種惡性腫瘤，是最常見(jiàn)的甲狀腺分化型腫瘤，在過(guò)去的30年，PTC的發(fā)病率上升了一倍[1]。盡管PTC的預(yù)后較好，但是PTC具有高復(fù)發(fā)的生物學(xué)特征。PTC患者術(shù)后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最常見(jiàn)的部位[2]。有研究顯示約30%的PTC患者出現(xiàn)側(cè)頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[3]。盡管TNM分期以及MACIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型能夠?qū)TC的預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。但是這些模型并不能有效評(píng)估側(cè)頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的情況[4]。事實(shí)上，這一些模型都是基于腫瘤的局部病理分期，腫瘤的發(fā)展，同樣受到機(jī)體抗腫瘤的狀態(tài)影響。特別是機(jī)體的對(duì)腫瘤細(xì)胞的炎性反應(yīng)能夠顯著影響腫瘤的進(jìn)展[5]。由于血清指標(biāo)NLR能反應(yīng)出機(jī)體的對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)逐漸引起研究者的關(guān)注。研究顯示，淋巴細(xì)胞比例升高能夠顯著激活機(jī)體淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷過(guò)程。同時(shí)，越來(lái)越多的關(guān)于惡性腫瘤的研究證實(shí)NLR升高被證實(shí)與差的預(yù)后相關(guān)[6～8]。但是，其與PTC的進(jìn)展復(fù)發(fā)是否相關(guān)仍不清晰。本研究目的通過(guò)回顧性的分析術(shù)前外周血NLR與術(shù)后腫瘤的局部進(jìn)展的相關(guān)性，以期為后續(xù)的治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2012年8月至2016年12月期間，就診于安徽省腫瘤醫(yī)院頭頸乳腺外科病理診斷為PTC并接受單側(cè)或雙側(cè)腺葉全切聯(lián)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者納入此次研究。納入標(biāo)準(zhǔn)如下: ①術(shù)后病理明確診斷為PTC，且腫瘤無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(包括側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；②術(shù)前無(wú)感染性疾病史(如肝炎、結(jié)核等病史)；③無(wú)自身免疫性疾病病史；④沒(méi)有其他惡性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非初次手術(shù)者；②非根治性手術(shù)(R0切除)者。③術(shù)后接受I131治療者。根據(jù)術(shù)后隨訪過(guò)程中是否出現(xiàn)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將所有納入的病患分為轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移。若同時(shí)出現(xiàn)側(cè)頸部和其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為轉(zhuǎn)移組，若僅出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移而無(wú)側(cè)頸部轉(zhuǎn)移則不納入此次分析。參照以上標(biāo)準(zhǔn)共211例患者納入此次分析，平均年齡為54.5歲；其中以女性患者為主(143例，67.8%)，平均中央?yún)^(qū)檢出陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)為3.7枚。術(shù)前外周血白細(xì)胞總數(shù)6.55×109L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)平均為3.89×109L-1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.96×109L-1。其中轉(zhuǎn)移患者50例(23.7%)，未轉(zhuǎn)移者161例(76.3%)。中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為76.4月，術(shù)后3年和5年的復(fù)發(fā)率分別為24.1% 和28.9%(見(jiàn)表1)。

表1 患者一般資料

NLR, neutrophil to lymphocyte ratio, 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比例

1.2血清采集和指標(biāo)檢測(cè)：采集手術(shù)前一周患者外周血，Coulter LH 750血液分析儀(Coulter，Brea，CA，USA)分析血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3隨訪：術(shù)后前3年每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪；3～5年每6個(gè)月進(jìn)行一次隨訪；5年以后每年進(jìn)行一次隨訪。無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間定義為自手術(shù)日開(kāi)始至腫瘤進(jìn)展日期的日期或末次隨訪日期。病人的復(fù)發(fā)狀態(tài)按末次隨訪記錄。

1.4統(tǒng)計(jì)分析：NLR值定義為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。最佳節(jié)點(diǎn)采用ROC曲線的約登指數(shù)進(jìn)行分析。腫瘤生存分析使用Kaplan-Meier 生存分析，并使用Log-rank檢驗(yàn)差異性。所有統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05被定義為差異或關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究所采用的統(tǒng)計(jì)軟件為R 軟件 version 3.3.1和SPSS19.0。

2 結(jié) 果

2.1NLR的最佳節(jié)點(diǎn)：NLR的曲線下面積(AUC)為0.70(95%置信區(qū)間：0.61～0.79)。根據(jù)ROC曲線，NLR最佳節(jié)點(diǎn)為2.60(圖1A)。根據(jù)NLR值將所有病人分為高NLR組和低NLR組. 兩組的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間分別為50.33個(gè)月和83.97個(gè)月，兩組預(yù)后存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log rank test P<0.01)(圖1B)。

圖1 A：ROC曲線顯示NLR的曲線下面積和最佳節(jié)點(diǎn)；B：Kaplan-Meier曲線顯示NLR高組和低組的預(yù)后差異

2.2NLR在預(yù)測(cè)側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值：?jiǎn)我蛩谻OX分析顯示，年齡(>45歲)、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高級(jí)別T分期和高NLR值均與術(shù)后側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)相關(guān)(所有均p< 0.05)。隨后我們進(jìn)行多因素分析，經(jīng)過(guò)矯正其他指標(biāo)以后，NLR的高低仍然與側(cè)頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)，NLR是PTC術(shù)后側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 多因素分析結(jié)果

NLR, neutrophil to lymphocyte ratio, 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比例

3 討 論

自1863年Virchow 提示腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的炎癥反應(yīng)相關(guān)的假說(shuō)以來(lái)，在隨后近百年過(guò)程中，越來(lái)越多的研究證實(shí)了這一假說(shuō)。2013年，Charalampos Seretis等回顧性研究證實(shí)，NLR可以作為PTC診斷的預(yù)測(cè)指標(biāo)，高NLR甲狀腺腫病人更容易罹患診斷有PTC，但是這一研究沒(méi)有關(guān)注高NLR與PTC患者預(yù)后復(fù)發(fā)是否相關(guān)[9]。Liu等[10]回顧性分析了159例分化型甲狀腺癌患者，證實(shí)術(shù)前外周血的NLR值與患者的American Thyroid Association (ATA) 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其他諸多研究亦顯示高NLR值與其他腫瘤的進(jìn)展以及差的預(yù)后相關(guān)，但是目前NLR與甲狀腺PTC的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[6～8]。我們的研究證實(shí)NLR是影響PTC術(shù)后側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并首次報(bào)道了當(dāng)NLR高于2.60時(shí)，PTC患者更容易罹患側(cè)頸部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且經(jīng)過(guò)年齡和局部病理分期矯正后兩者仍存在相關(guān)性(P<0.01)。

NLR作為反應(yīng)機(jī)體的免疫功能的血清學(xué)指標(biāo)，其狀態(tài)高低與腫瘤預(yù)后相關(guān)的原因一直尚未明確?？赡艿脑蛑饕袃牲c(diǎn)。首先，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)被認(rèn)為是腫瘤遷移的主要刺激因子，其表達(dá)高低與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)。有研究顯示，機(jī)體血循環(huán)中的VEGF主要來(lái)源于血中性粒細(xì)胞[11]。因此，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的指標(biāo)，其升高往往提示腫瘤的侵襲性增大。其次，淋巴細(xì)胞能夠產(chǎn)生一系列的細(xì)胞毒性因子，細(xì)胞毒性介質(zhì)包括活性氧，絲氨酸和半胱氨酸蛋白酶，MMP和膜穿孔劑，以及細(xì)胞殺傷的可溶性介質(zhì)例如白細(xì)胞介素和干擾素能夠間接和直接殺傷腫瘤細(xì)胞[12]。因此，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為抑制腫瘤進(jìn)展的指標(biāo)，其升高往往提示機(jī)體抗腫瘤的能力增高。

總之，我們的研究顯示術(shù)前NLR能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況。同時(shí)，外周血NLR具有高效、方便和低成本特點(diǎn)，NLR在PTC患者中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

[1] Desantis CE, Lin CC, Mariotto AB, et al.Cancer treatment and survivorship statistics, 2014[J].Cancer Clin, 2014, 64(4):252～271.

[2] Lang B, Lo CY, Chan WF, et al.Restaging of differentiated thyroid carcinoma by the sixth edition AJCC/UICC TNM staging system: stage migration and predictability[J].Ann Surg Oncol, 2007, 14(5):1551～1559.

[3] Pacini F, Elisei R, Capezzone M, et al.Contralateral papillary thyroid cancer is frequent at completion thyroidectomy with no difference in low- and high-risk patients[J].Thyroid, 2001, 11(9):877～881.

[4] Duntas L, Grab-Duntas BM. Risk and prognostic factors for differentiated thyroid cancer[J].Hell Nucl Med, 2006, 9(3):156～162.

[5] Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer[J].Nature, 2002, 420(6917):860～867.

[6] Davis BK, Wen H, Ting JP. The inflammasome NLRs in immunity, inflammation and associated diseases[J].Annu Rev Immunol, 2011, 29:707～735.

[7] 朱亮，姚寒暉，吳楊. 胃癌患者術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值與術(shù)后病理的相關(guān)性分析[J]. 安徽醫(yī)學(xué), 2016,37(12):1547～1549.

[8] 孟澤，李培勇，嚴(yán)佶祺，等. 乳頭狀甲狀腺癌患者中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值與腫瘤特征的關(guān)系[J]. 安徽醫(yī)藥, 2014(10):1880～1884.

[9] Seretis C, Gourgiotis S, Gemenetzis G, et al.The significance of neutrophil/lymphocyte ratio as a possible marker of underlying papillary microcarcinomas in thyroidal goiters: a pilot study[J].Am J Surg, 2013, 205(6):691～696.

[10] Liu CL, Lee JJ, Liu TP, et al.Blood neutrophil-to-lymphocyte ratio correlates with tumor size in patients with differentiated thyroid cancer[J].Surg Oncol, 2013, 107(5):493～497.

[11] Lee KH, Lee CH, Jeong J, et al.Neutrophil elastase differentially regulates interleukin 8 (IL-8) and vascular endothelial growth factor (VEGF) production by cigarette smoke extract[J].Biol Chem, 2015, 290(47):28438～28445.

[12] Kuper H, Adami HO, Trichopoulos D. Infections as a major preventable cause of human cancer[J].Intern Med, 2000, 248(3):171～183.

TheValueofNeutrophilLymphocyteRatioinPredictingRecurrenceofPostoperativeCervicalLymphNodeMetastaticinPapillaryThyroidCarcinoma

ZHENGXucai,WANGShengying,LIUJianjun,etal

(AnhuiProvincialTumorHospital,AnhuiHefei230031,China)

Objective:To investigate the relationship between preoperative neutrophil lymphocyte ratio (NLR) and cervical lymph node recurrence in patients with thyroid papillary carcinoma (PTC).MethodPTC Patients from our hospital in January 2009 to December 2014 were retrospective analyzed. The relationship between those patients' serum routine markers and postoperative recurrence were analyzed by Cox analysis.ResultsA total of 211 patients were included in the analysis, of which 50 (23.7%) patients had postoperative cervical lymph node metastasis. Preoperative peripheral blood NLR higher than 2.6 is an independent risk factor for postoperative cervical lymph node recurrence in PTC patients.ConclusionHigher NLR is a high risk factor for lymph node metastasis after PTC. NLR higher than 2.6 patients in the process of follow-up routine examination of cervical lymph nodes.

Thyroid papillary carcinoma; Neutrophil lymphocyte ratio; Lateral neck lymph node metastasis； Risk factor

1006-6233(2017)09-1437-04

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.09.009

安徽省高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目，(編號(hào)：KJ2013Z142)