李之良

山東新華醫(yī)療器械股份有限公司，淄博 255086

自動化裝置與免疫細胞治療的規(guī)范化

李之良

山東新華醫(yī)療器械股份有限公司，淄博 255086

免疫細胞治療已成為國際公認的第四種腫瘤治療模式，近幾年來發(fā)展迅猛，而伴隨的免疫細胞治療的規(guī)范化也得到了廣泛的關注。針對這一狀況，介紹了自動化裝置對免疫細胞治療的規(guī)范化有利的幾個方面，對通過自動化裝置來實現(xiàn)免疫細胞治療的規(guī)范化提出了一些對策，希望對我國的免疫細胞治療發(fā)展和規(guī)范化提供一些參考意見。

免疫細胞治療；規(guī)范化；自動化；CAR-T；GMP

李之良，山東大學工商管理碩士，山東理工大學機械工程碩士，現(xiàn)任山東新華醫(yī)療器械股份有限公司制藥裝備事業(yè)部生命科學部經(jīng)理，主持和參與非PVC軟袋生產(chǎn)線、凍干機、BFS、制膜生產(chǎn)線等多個大型自動化開發(fā)項目和生產(chǎn)管理，具有豐富的自動化裝置開發(fā)經(jīng)驗和管理經(jīng)驗。E-mail：lizhiliang@shinva.com

免疫細胞治療是指把病人的細胞從血里面分離出來，在體外用一些細胞因子，使它變成一種殺傷細胞，再回輸?shù)窖褐腥?，這種殺傷細胞可以識別腫瘤細胞進行殺傷。腫瘤免疫細胞治療已被國內(nèi)外專家公認為未來腫瘤治療領域最具前景的治療方法之一，且是繼手術療法、放射療法和化學療法之后治療癌癥的第四種方法。2013年美國《科學》雜志將“免疫療法”評選為當年十大科技突破之首。2014年12月19日出版的《科學》雜志則再次將“腫瘤的聯(lián)合免疫治療”列為2015年值得關注的四大科學領域之一，并特別強調(diào)了免疫療法之間或免疫療法與其他療法的聯(lián)合應用。

1 免疫細胞治療的規(guī)范化

近年來，全球細胞治療市場發(fā)展迅猛，勢不可擋，但也很混亂。在中國，細胞治療室大部分掛靠在臨床部分，細胞治療所用的試劑基本上是由細胞治療室自己配制。開展細胞治療的公司技術質(zhì)量不一、操作不規(guī)范，部分公司受利益驅使，夸大腫瘤體免疫細胞治療的療效，令一些患者錯誤地將其視為腫瘤治療的萬能手段。魏則西事件的發(fā)生則讓這種混亂的情況曝光在大眾面前，雖然這是一個惡性事件，但有其積極的意義，該事件的出現(xiàn)促使國家層面更加注重免疫細胞治療的規(guī)范化、專業(yè)化和標準化，保證整個行業(yè)的健康發(fā)展和有效監(jiān)管。

免疫細胞治療的規(guī)范化，一方面需要國家層面上制定行業(yè)標準，嚴格把控準入門檻，并從政府層面加強規(guī)范、監(jiān)管與政策約束，另一方面需要行業(yè)相關企業(yè)自身加強行業(yè)自律，做好流程控制和質(zhì)量控制。國家層面的工作會有相關部門去進行，對于行業(yè)內(nèi)如何開展這方面的工作，有專家認為，目前的QC控制沒有標準，都是自己建立，迫切需要國家建立相關標準。細胞類藥品獲批，需要對產(chǎn)品均一性、穩(wěn)定性、電子記錄等相關過程數(shù)據(jù)存檔備查，減少過程中的人為干擾，全自動培養(yǎng)是未來趨勢。也有行業(yè)內(nèi)專家提到，目前基因修飾免疫細胞治療技術還處在從實驗室向臨床跨越的階段，臨床前研究逐漸成熟，但大多數(shù)臨床試驗還處于早期階段，離真正的產(chǎn)業(yè)化還有很遠的距離。要想真正實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化和標準化，需要閉環(huán)式系統(tǒng)的建立，使之不過度依賴于人，實現(xiàn)可重復性?？梢娮詣踊难b置是實現(xiàn)免疫細胞治療規(guī)范化必不可少的工具。

2 自動化裝置促進免疫細胞治療的規(guī)范化

2.1 有利于實現(xiàn)免疫細胞治療整個過程的標準化

由于免疫細胞療法是采集患者自身細胞，經(jīng)過體外修飾、擴增再回輸患者體內(nèi)進行治療的過程，因此該療法是一種個體化、個性化的療法，產(chǎn)品的供應方式和傳統(tǒng)藥物有著根本性的區(qū)別，各種生產(chǎn)變量如嵌入外來 DNA 所用的載體、細胞培養(yǎng)技術、運輸及回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的時機、選擇的化療方案等均會使結果難以預料。因此，實現(xiàn)產(chǎn)品的標準化，做到藥效和風險可控是未來這類療法想要進入臨床造?；颊叩氖滓蝿?。

標準化是進行專業(yè)化生產(chǎn)的前提。免疫細胞治療的標準化，不僅是整個過程的標準化，還包括所用原材料、質(zhì)量控制檢測試劑和輔助試劑等的標準化。就CAR-T來講，要取出人的細胞，做體外活化、修飾，如果像實驗室一樣操作，幾個小時的過程中會經(jīng)歷無數(shù)的開瓶關瓶，也就意味著太多不確定因素和污染風險。即使有嚴格完善的SOP，因為操作環(huán)節(jié)存在諸多不確定的風險因素，整個過程的標準化難以實現(xiàn)。

如果將流程中的部分操作采用自動化裝置來完成，人員的不確定性因素和其他各種風險因素會大大減少，更進一步來講，如果整個過程全部由全自動化裝置來完成，沒有人員的不確定性因素，整個流程將會更加可控?？梢灶A見，采用自動化的裝置對于實現(xiàn)免疫細胞治療的標準化是有很大幫助的，也是免疫細胞治療能夠實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的基本前提。

2.2 能夠保證免疫細胞治療的質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性

以經(jīng)典的CAR-T細胞制備流程為例，整個流程囊括了細胞分選、激活、轉導、培養(yǎng)擴增等在內(nèi)的、幾乎所有與細胞相關的操作。正因諸多環(huán)節(jié)的存在，人員操作水平的不同，加之不同患者的免疫條件和微環(huán)境存在較大差異，質(zhì)量的可控性較差，往往很難獲得一致的臨床效果。另外，免疫細胞治療目前仍然處于以實驗室科研為主的階段，從業(yè)者大多還沒考慮到從實驗室走到臨床治療，需要提交相關的CMC信息，用以確認生物制品的質(zhì)量控制達到要求。

目前中國大約有1000多家做CAR-T的機構和企業(yè)，采用的全是手工技術，如果只停留在實驗室技術，免疫細胞治療的質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性沒有保證，無法應用于臨床治療，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。小分子藥物和大分子藥物的生產(chǎn)，比目前的免疫細胞治療先進和規(guī)范的原因就在于大量采用自動化裝置，實行GMP管理，換句話說免疫細胞治療目前最大的問題就是自動化和標準化遠遠落后。解決的最好辦法就是通過選用自動化裝置來減少人工操作的不確定性，提高實驗過程的標準化，實現(xiàn)操作流程的自動化，提升免疫細胞治療的質(zhì)量可控性和穩(wěn)定性，同時可以降低成本。

2.3 可以實現(xiàn)閉環(huán)控制，且運行成本低

國外的免疫細胞治療，需要一個GMP房間對應一個病人的細胞培養(yǎng)，對應一個獨立的空調(diào)系統(tǒng)，這樣可以完全避免不同病人之間的細胞交叉污染。如果采用這樣的方式，要實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化，就需要幾十個符合GMP要求的房間，也意味著幾十套凈化空調(diào)系統(tǒng)，運行的成本會非常高，而且人員進入房間進行操作也需要更換配套的潔凈服，操作不便且不利于長期工作。

采用自動化的裝置，可以通過無菌隔離裝置等方式，將自動化的裝置放置在一個潔凈的、完全封閉不受外界干擾的空間里。在這個空間里，可以整合細胞分選、培養(yǎng)、觀察、操作等等各種自動化模塊，全部空間都可以實現(xiàn)氧氣、二氧化碳、濕度和溫度控制，根據(jù)自動化的程度不同，可以獨立全自動完成所有相關工作，也可以由人員在外部進行簡單的干預。這樣的方式符合GMP標準，比采用單獨的GMP房間空調(diào)凈化系統(tǒng)要小不少，同時可以減少操作人員，降低操作人員的技術要求，整個運行成本會大大降低。另外，因為是封閉式的閉環(huán)控制系統(tǒng)，減少了人員的不確定性風險和交叉污染風險，最終產(chǎn)品的質(zhì)量的可控性和穩(wěn)定性更加可靠。

3 結 論

面對免疫細胞治療技術不斷更新?lián)Q代，當務之急是建立符合我國國情的免疫細胞治療臨床研究和應用規(guī)范體系，引導免疫細胞治療走向規(guī)范化軌道[1]。同時，行業(yè)相關技術企業(yè)應該聯(lián)合起來，嚴格按照國家相關法律法規(guī)，開展技術研發(fā)及臨床研究，共同推進配套的、符合規(guī)范化要求的自動化裝置的開發(fā)和應用，實現(xiàn)標準化和自動化免疫細胞治療，增強我國在免疫治療方面的核心技術競爭力，促進我國細胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

［1］ 夏建川．盡快引導細胞免疫治療走上規(guī)范化軌道[N]．健康報，2016-06-13（8）.

Automated devices and standardization of cell immunotherapy

LI Zhiliang
Shinva Medical Instrument Co., Ltd., Zibo 255086, China

Cell immunotherapy, an internationally recognized fourth method for the treatment of tumors, has developed rapidly in recent years, and the standardization of cell immunotherapy has

extensive attention. In view of this situation, this paper introduces several advantages of automated devices on the standardization of cell immunotherapy, and puts forward some countermeasures for the automated devices to realize the standardization of cell immunotherapy, hoping to provide some suggestions for the development and standardization of cell immunotherapy of China.

cell immunotherapy; standardization; automatization; CAR-T; GMP

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.05.011