陸思蕓，林峰，吳炯

浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，杭州 310018

一種新的免疫檢查點(diǎn)分子
——TIM-3

陸思蕓，林峰，吳炯

浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，杭州 310018

近十年在T細(xì)胞活化增殖方面的新認(rèn)識，導(dǎo)致了多種免疫檢查點(diǎn)蛋白的產(chǎn)生，并以此用來上調(diào)或者下調(diào)T細(xì)胞的活性。繼PD-1之后，越來越多的研究開始重視TIM-3在各種疾病中的作用，將其作為一種新的免疫檢查點(diǎn)分子。綜述了TIM-3在NK、DC、CD4和CD8等淋巴細(xì)胞中的表達(dá)情況，及其對免疫系統(tǒng)的影響。

免疫檢查點(diǎn) TIM-3；免疫細(xì)胞；細(xì)胞因子；T細(xì)胞耗竭現(xiàn)象

吳炯，博士，浙江理工大學(xué)特聘教授，國家“千人計(jì)劃”專家。曾任Cell Application公司副總裁，Cell Signaling Technology（CST）公司首席科學(xué)家，McGill大學(xué)教授。2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Yamanaka的獲獎之作iPS就是利用吳博士團(tuán)隊(duì)開發(fā)的原代細(xì)胞產(chǎn)品制作而成。E-mail：jwu1867@hotmail.com

免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint）是指存在于免疫系統(tǒng)中的一種（幾種）抑制受體或一條（幾條）抑制信號通路，其可以調(diào)控免疫反應(yīng)的強(qiáng)度或持續(xù)時間的長短，防止對正常外周組織的損害[1]。然而，在腫瘤微環(huán)境中，這種抑制性的通路被利用和擴(kuò)大，導(dǎo)致了T細(xì)胞的耗竭失能現(xiàn)象。如PD-1/PD-L1是最早被發(fā)現(xiàn)并研究的一條通路，利用單抗阻斷其相互作用在黑色素瘤等多種腫瘤疾病中起到了非常好的治療作用[2]。但是隨著研究的進(jìn)一步深入，PD-1抗體的耐藥性開始顯現(xiàn)，在耐藥的動物模型中發(fā)現(xiàn)，阻斷PD-1通路后，其T細(xì)胞相繼表達(dá)了大量的T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）[3]。TIM-3是表達(dá)在活化的CD4+T細(xì)胞表面重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子，TIM-3/Galectin-9的結(jié)合，將抑制T細(xì)胞的活性，使T細(xì)胞呈現(xiàn)“耗竭現(xiàn)象”。封閉TIM-3分子，阻斷TIM-3/Galectin-9結(jié)合的通路，既可能進(jìn)一步打破T細(xì)胞的“耗竭現(xiàn)象”，也將打破PD-1現(xiàn)有的僵局。所以，越來越多的研究開始轉(zhuǎn)向PD-1和TIM-3兩種單抗的聯(lián)合使用，這樣，既可以保留PD-1單抗在腫瘤免疫治療中強(qiáng)大的作用，又可以打破其耐藥性的腫瘤免疫微環(huán)境，是一種很有希望的新型腫瘤免疫治療方案。因此，TIM-3作為一種新型的免疫檢查點(diǎn)分子，研制與其特異性結(jié)合的單抗，對實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療有著重要的研究價值和巨大的潛力。

1 TIM-3的結(jié)構(gòu)及其配體

1.1 TIM-3的結(jié)構(gòu)模型

T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域家族（TIM）最初是由Mcintire等在克隆的哮喘小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的[4]。其后，在人染色體5q33.2上也發(fā)現(xiàn)了TIM家族[5]，分別是TIM-1、TIM-3和TIM-4。而且在活化的Th1細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞1）表面也發(fā)現(xiàn)了特異性表達(dá)的TIM-3。所有TIM的N端都有一個IgV結(jié)構(gòu)域，其后緊隨一個黏蛋白域、一個跨膜域和一個胞質(zhì)尾結(jié)構(gòu)，如圖1所示。

圖1 TIM-3的結(jié)構(gòu)及其配體

無論是小鼠還是人類，其IgV結(jié)構(gòu)域都包含兩個反向平行的β-片層。所有TIM的IgV結(jié)構(gòu)域同其他免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域一樣，包含6個保守的半胱氨酸殘基，第1個和最后1個半胱氨酸殘基橋接到β-片層。但特殊的是，在4個額外的半胱氨酸殘基中有2個二硫鍵，使長的C'—C''循環(huán)向上折疊到β-片層，這種特有的結(jié)構(gòu)域?qū)τ赥IM-1、TIM-3、TIM-4和磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）結(jié)合是非常重要的[6]。

1.2 TIM-3的重要配體及其作用途徑

Galectin-9、HMGB1和CEACAM1已被確認(rèn)為TIM-3的3種重要配體。

Galectin-9結(jié)合在TIM-3的碳鏈端并且抑制Th1細(xì)胞的免疫作用[7]。TIM-3與Galectin-9結(jié)合后下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞表達(dá)的T盒（T-box expressed in T cells，T-bet）水平[8]。此外Galectin-9還可以減少干擾素（IFN）和白介素12（IL-12）的產(chǎn)生[9]。人類TIM-3/Galectin-9通路的失調(diào)可引起自身慢性免疫性疾病，如多發(fā)性硬化癥（MS）等。

在腫瘤免疫微環(huán)境中，HMGB1與腫瘤浸潤的DCs（樹突狀細(xì)胞）上的TIM-3相互作用，通過阻斷 Toll樣受體3（TLR3）、TLR7、TLR9及細(xì)胞質(zhì)中DNA和RNA相關(guān)的正常轉(zhuǎn)運(yùn)來抑制免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸，減弱DNA預(yù)防治療及化療的效果。

CEACAM1與TIM-3結(jié)合能抑制T細(xì)胞的活性，并且是慢性病毒感染或者腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞功能耗竭的一種標(biāo)記[10]。大量的證據(jù)表明，TIM-3參與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，并對疾病的免疫調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。

2 TIM-3在腫瘤中的信號途徑

Anderson[11]的研究闡述了TIM-3在腫瘤中的作用，如圖2所示。

圖2（a）表明，在腫瘤微環(huán)境中功能障礙的CD8+T細(xì)胞表面有TIM-3的表達(dá)[12]。腫瘤細(xì)胞上的Gal-9與CD8+T細(xì)胞上的TIM-3結(jié)合后，將在TIM-3細(xì)胞質(zhì)尾部的酪氨酸256和263處磷酸化，從TIM-3胞質(zhì)尾部釋放出人白細(xì)胞抗原B相關(guān)轉(zhuǎn)錄物3（Bat3）和無活性Lck（在酪氨酸505磷酸化，Ty505）。

同時TIM-3也大量存在于腫瘤組織內(nèi)CD4+FoxP3+Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞），并伴隨著大量的IL-10、穿孔素和顆粒酶的分泌[8]。TIM-3+Treg細(xì)胞能有效抑制腫瘤組織中的免疫應(yīng)答反應(yīng)，并且可以作用于腫瘤內(nèi)功能障礙的CD8+T細(xì)胞[13]。

除了T細(xì)胞，TIM-3還在骨髓來源的具有CD11b+和Gr-1+標(biāo)志的抑制性細(xì)胞中表達(dá)[14]。TIM-3+T細(xì)胞會依賴Gal-9促進(jìn)CD11b+和Gr-1+的骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSC）的增殖。MDSC會抑制腫瘤內(nèi)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

TIM-3在腫瘤相關(guān)的樹突狀細(xì)胞（TADC）中特異性上調(diào)并且干擾TADC對壞死性腫瘤細(xì)胞釋放的DNA的結(jié)合[11，15]。而TIM-3與HMGB1的結(jié)合既可以防止HMGB1與釋放的DNA結(jié)合，同時也遞送了晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）和Toll樣受體-2/4（TLR-2/4）[15]。HMGB1和TIM-3的結(jié)合，阻止了HMGB1的預(yù)警作用，也阻斷了腫瘤組織中固有免疫反應(yīng)的應(yīng)答?；趯IM-3在腫瘤中的通路研究，TIM-3將作為一個新的腫瘤治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究。

圖2 TIM-3在腫瘤中的作用途徑

3 TIM-3在不同免疫細(xì)胞中的表達(dá)

TIM-3是免疫系統(tǒng)中多種細(xì)胞的受體，在調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)中起著重要作用。其中NK細(xì)胞是天然淋巴細(xì)胞中重要的組成之一，占外周血單核細(xì)胞數(shù)量的5%～20%。在抗病毒感染和腫瘤發(fā)生中都起著十分重要的作用。TIM-3最早是在活化的Th1細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的，但不存在于Th2細(xì)胞中，這也使其成為最早區(qū)分Th1和Th2細(xì)胞的重要標(biāo)志物[16]。進(jìn)一步的研究表明，TIM-3不僅在NK細(xì)胞中表達(dá)，而且還是NK細(xì)胞成熟的標(biāo)志，并能同時抑制細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用[9]。

TIM-3作為一種負(fù)調(diào)節(jié)免疫分子，在DC、CD4+T、CD8+T和巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)[17]。TIM-3在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的表達(dá)與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞吞噬作用有關(guān)。研究表明，離體CD8+T細(xì)胞中低表達(dá)TIM-3分子（TIM-3+CD8+T細(xì)胞約占離體CD8+T細(xì)胞總量的1%～2%）。雖然無法精確證明，但是RT-PCR等數(shù)據(jù)表明，CD4+T細(xì)胞中TIM-3的表達(dá)量略低于CD8+T細(xì)胞[16]。

TIM-3存在于人淋巴結(jié)中部分活化的CD4+T細(xì)胞中，但是從外周血中分離的CD4+T細(xì)胞并不表達(dá)TIM-3，需要CD3/CD28單抗聯(lián)合作用的刺激下才能活化誘導(dǎo)TIM-3的表達(dá)[18]。而用CD3/CD28單抗激活過的CD4+T細(xì)胞，一小部分表達(dá)Gal-9分子，另一大部分表達(dá)TIM-3分子。且在T細(xì)胞的極化過程中，由于Th1和Th17細(xì)胞的TIM-3表達(dá)量是最高的，CD4+T細(xì)胞向Th1、Th2和Th17細(xì)胞的極化過程中也伴隨著TIM-3表達(dá)量的變化。

4 TIM-3抗體阻斷機(jī)制

最初對鼠科動物的研究表明，小鼠T細(xì)胞中的TIM-3與其配體Gal-9結(jié)合，導(dǎo)致Th1細(xì)胞的死亡和產(chǎn)生干擾素（IFN） 的T細(xì)胞的選擇性凋亡。但是后來發(fā)現(xiàn)，人類TIM-3分子的作用機(jī)制不同于鼠科動物，用抗體阻斷TIM-3分子后發(fā)現(xiàn)這并不能阻止細(xì)胞的死亡或者增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖能力，而是增強(qiáng)所選因子在mRNA水平上的表達(dá)。為了進(jìn)一步證明這個觀點(diǎn)，在獲得人脾臟細(xì)胞后，分選出TIM-3+CD4+T和TIM-3-CD4+T細(xì)胞，用CD3/CD28單抗激活48h，評估細(xì)胞因子產(chǎn)生的量。結(jié)果證明，TIM-3+CD4+T細(xì)胞對刺激并無反應(yīng)，既不增殖也不產(chǎn)生細(xì)胞因子。因?yàn)?，TIM-3+T細(xì)胞本身就處于被活化狀態(tài)，進(jìn)一步的活化刺激只會導(dǎo)致細(xì)胞呈現(xiàn)“耗竭現(xiàn)象”[16]。

TIM-3可調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能耗竭并抑制其產(chǎn)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)。用TIM-3抗體特異性地結(jié)合并封閉其免疫檢查點(diǎn)后可以抑制TIM-3下游信號，阻斷TIM-3/Galectin-9信號通路，逆轉(zhuǎn)表達(dá)TIM-3的一些功能受損的細(xì)胞，如NK細(xì)胞等，恢復(fù)其抗腫瘤的能力，并調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞向Th1、Th2和Th17細(xì)胞的極化。由此可見，封閉TIM-3途徑有助于自身免疫性疾病的治療。

5 T細(xì)胞的“耗竭現(xiàn)象”

在持續(xù)的慢性病毒感染的情況下，長時間的 T細(xì)胞激活產(chǎn)生了T細(xì)胞耗竭的獨(dú)特現(xiàn)象。T細(xì)胞耗竭的特征表現(xiàn)在效應(yīng)子功能的逐漸損失，最初是缺陷的細(xì)胞增生和具有較強(qiáng)功能的細(xì)胞凋亡，其次是減少IL-2和TNF-α等細(xì)胞因子的分泌，然后是IFN-γ和細(xì)胞毒性功能的喪失。據(jù)觀察發(fā)現(xiàn)，表征耗盡的T細(xì)胞中有多種共抑制分子的表達(dá)，包括程序性死亡1（PD-1）、淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3）和TIM-3。T細(xì)胞耗竭是病毒本身逃避免疫監(jiān)控的策略還是免疫系統(tǒng)限制T細(xì)胞過多避免交叉反應(yīng)的發(fā)生，還尚未明了。

而這種T細(xì)胞的“耗竭現(xiàn)象”又并非是T細(xì)胞的凋亡，而是一種類似于細(xì)胞的“沉默表達(dá)”的現(xiàn)象。有趣的是，這種“耗竭現(xiàn)象”并非不可逆，是可以通過封閉免疫檢查點(diǎn)PD-1/TIM-3等實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)的，并可以恢復(fù)T細(xì)胞原有的功能性。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞或APC（抗原遞呈細(xì)胞）的抑制性調(diào)節(jié)分子與T細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致CD4+T和CD8+T細(xì)胞呈現(xiàn)“耗竭現(xiàn)象”以此來逃避人體免疫系統(tǒng)本身對腫瘤的殺傷作用[19]。而腫瘤免疫治療的本質(zhì)就是打破效應(yīng)T細(xì)胞的無反應(yīng)并阻斷其細(xì)胞配體，允許效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮腫瘤根除作用。

6 TIM-3/PD-1單抗在動物模型中的作用

耗竭的T細(xì)胞在抗原的刺激下并不反應(yīng)，不增殖也不發(fā)揮效應(yīng)子的功能，也不具有細(xì)胞毒性作用或者分泌細(xì)胞因子等功能。進(jìn)一步研究證明，耗竭的T細(xì)胞的特征之一就是持續(xù)地表達(dá)PD-1，因此，PD-1被認(rèn)定為慢性疾病中耗竭狀態(tài)的T細(xì)胞的一種標(biāo)記。此外，阻斷PD-1/PD-L1的通路可以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，發(fā)揮T細(xì)胞的效應(yīng)功能，但阻斷單一負(fù)調(diào)節(jié)分子只能部分恢復(fù)T細(xì)胞的效應(yīng)功能，而同時封閉TIM-3和PD-1將可有效提高T細(xì)胞在免疫作用中的功能。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)攜帶實(shí)體瘤的小鼠CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）可表達(dá)TIM-3分子，且同時共表達(dá)PD-1，因此，共表達(dá)TIM-3+PD-1+TILs占TILs中的主要部分。而TIM-3+PD-1+TILs被認(rèn)為是最嚴(yán)重的耗竭狀態(tài)，因其無法增殖和分泌IL-2、TNF和IFN-γ等具有抗腫瘤作用的細(xì)胞因子。進(jìn)一步研究表明，在控制腫瘤生長方面，TIM-3和PD-1多途徑的靶向組合比單獨(dú)靶向途徑更有效。

研究發(fā)現(xiàn)，CT26結(jié)腸癌小鼠模型中，共表達(dá)TIM-3和PD-1的TILs約占50%，有趣的是，在所有TILs中，有TIM-3-PD-1+TILs或TIM-3-PD-1-TILs或TIM-3+PD-1+TILs，卻沒有TIM-3+PD-1-TILs細(xì)胞，Jones、Golden-Mason等認(rèn)為聯(lián)用TIM-3和PD-1/PD-L1（PDL1是PD-1分子的配體，封閉PD-1或PD-L1分子都可阻斷PD-1/PD-L1通路）單抗阻斷多條負(fù)調(diào)節(jié)通路，將是體內(nèi)免疫系統(tǒng)抗腫瘤最有效的手段之一[20-21]。

在CT26荷瘤小鼠治療過程中，已經(jīng)表明，僅用TIM-3單抗并沒有明顯的抗腫瘤作用，但是僅用PD-L1單抗能延緩腫瘤的生長。聯(lián)用TIM-3和PD-L1單抗組實(shí)驗(yàn)顯示，該組具有顯著的抗腫瘤作用，且同時具有延緩腫瘤生長的作用（圖3）[22]。

圖3 CT26荷瘤小鼠治療中瘤徑大小變化

7 討 論

近年來，關(guān)于TIM-3的研究進(jìn)展迅速，對TIM-3在癌癥和慢性感染中的免疫抑制微環(huán)境和T細(xì)胞耗竭的背景下進(jìn)行了廣泛而深入的研究。TIM-3的早期研究表明，其作用是阻止Th1和Th17細(xì)胞對自身抗原的反應(yīng)和平衡Th1/Th2 細(xì)胞間的關(guān)系，這導(dǎo)致了自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。值得一提的是，NK細(xì)胞在體內(nèi)存有腫瘤細(xì)胞或病毒感染等情況下不需要特異抗原的刺激，腫瘤細(xì)胞的表面結(jié)構(gòu)可直接誘發(fā)NK 細(xì)胞的免疫反應(yīng)。NK細(xì)胞在機(jī)體受到腫瘤攻擊后反應(yīng)迅速，可在數(shù)小時或一天內(nèi)達(dá)到高峰。此外，NK細(xì)胞還可作用于CD4+T 細(xì)胞和CD8+CTL 細(xì)胞以強(qiáng)化獲得性免疫力[23]。全面掌握這些作用途徑，將有利于人類運(yùn)用TIM-3抗體有針對性地治療各種免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病，為自身免疫疾病和腫瘤免疫治療開辟一條新的途徑。

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A novel immune checkpoint molecule：TIM-3

LU Siyun，LIN Feng，WU Jiong
Zhejiang Sci-Tech University, College of Life Sciences , Hangzhou 310018, China

Our new understanding of T cell activation and proliferation over the last decade has led to the production of immune checkpoint proteins and used to up-regulate or down-regulate T cell activity. After PD-1, more and more studies have focused on the role of TIM-3 in various diseases. This paper focused on TIM-3 expression in lymphocytes such as NK,Dendritic cells, CD4 and CD8 T cells, and how the expression is related to lymphocyte functions in the immune system.

immune checkpoint TIM-3; immune cells; cytokines; T cell exhaustion

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.05.010

陸思蕓，浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生。研究方向：腫瘤靶向治療。E-mail：492715653@qq.com