李軍，陳雄波，董堅

1.湖北省腫瘤疾病細胞治療臨床醫(yī)學研究中心，武漢 430022 2. 武漢思安醫(yī)療技術(shù)有限公司，武漢 430207

CAR T細胞治療在血液腫瘤中的臨床研究

李軍1，2，陳雄波1，2，董堅1，2

1.湖北省腫瘤疾病細胞治療臨床醫(yī)學研究中心，武漢 430022 2. 武漢思安醫(yī)療技術(shù)有限公司，武漢 430207

董堅，教授，現(xiàn)任武漢思安醫(yī)療技術(shù)有限公司首席科學家。長期從事基因治療、免疫治療及腫瘤轉(zhuǎn)移的研究和產(chǎn)品開發(fā)。曾任諾華制藥（日本）研究開發(fā)部技術(shù)總監(jiān)，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）助理研究員，北卡羅萊納大學教堂山分校醫(yī)學院研究員。E-mail：dongjian@sianmed.com

2017年7月12日，首個用于復發(fā)或難治性兒童/成人急性淋巴細胞白血病的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法CTL-019獲美國FDA專家咨詢委員會全票通過，標志著CAR-T療法在血液腫瘤臨床試驗中取得了巨大的突破。CAR-T療法在血液腫瘤方面開展了大量臨床試驗，也積累了很多的臨床經(jīng)驗。主要對全球CAR-T細胞治療在血液腫瘤中的臨床試驗進行了分析，對治療過程中出現(xiàn)的細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性、出凝血功能異常、B細胞發(fā)育不良等不良反應(yīng)以及應(yīng)對措施進行了總結(jié)，最后對CAR-T細胞治療的發(fā)展趨勢進行了探討。

嵌合抗原受體T細胞；免疫治療；血液腫瘤

1 CAR-T細胞治療的發(fā)展

Zelig Eshhar于1989年構(gòu)建了第一個功能性嵌合抗原受體（CAR）T細胞。CAR由T 細胞受體的胞外抗原結(jié)合區(qū)、鉸鏈區(qū)、中間的跨膜區(qū)及胞內(nèi)信號區(qū)4個部分組成。胞外抗原結(jié)合區(qū)通常是單克隆抗體的單鏈可變區(qū)片段（single chain variable fragment，scFv），由抗體可變區(qū)的輕鏈和重鏈共同組成，中間由多肽鏈接，能夠特異性識別特定腫瘤抗原，將其轉(zhuǎn)染至T 細胞即可制備出CAR-T細胞，使其具有抗體的特異性和效應(yīng)T 細胞的細胞毒作用。胞外區(qū)也可以是特異性結(jié)合癌抗原的配體。scFv可以來源于鼠源、人源和全人源，人源和全人源抗體具有免疫原性低的優(yōu)點，可以有效避免鼠源scFv引起的人抗鼠抗原（human anti mouse antigen，HAMA）反應(yīng)。利用胞外區(qū)單鏈的可變性，可以制備出與不同腫瘤抗原結(jié)合的CAR-T細胞，因此胞外區(qū)決定了CAR的特異性。目前，已有多種腫瘤抗原可用于胞外區(qū)識別，包括CD19、CD20、表皮生長因子受體（EGFR）和人類表皮生長因子受體2（HER-2）等[1]。鉸鏈區(qū)有CD8 Hinge、CD28 Hinge和較長的IgG1 Fc或IgG4 Fc等。中間的跨膜區(qū)有CD4、CD8和CD28等[2]，將CAR結(jié)構(gòu)錨定于T細胞膜。細胞內(nèi)區(qū)為免疫受體酪氨酸活化基序（immuno receptor tyrosine-based activation motifs，ITAMs），通常為T細胞受體TCR/CD3 ζ鏈或免疫球蛋白Fc受體FcεRIγ鏈，可發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導功能。第一代CAR胞內(nèi)僅含一個活化結(jié)構(gòu)域，因此其在特異性識別腫瘤細胞相關(guān)抗原后的殺傷作用十分有限[3]。

近幾年來通過對胞內(nèi)信號區(qū)設(shè)計的改造，CAR經(jīng)歷了從第一代到第四代的變遷。早期設(shè)計的第一代CAR受到特異性抗原識別并激發(fā)后，可為T細胞提供活化信號，并通過胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域傳導該信號，引起細胞的活化，表現(xiàn)為CAR依賴的細胞活化及細胞殺傷作用，分泌穿孔蛋白、顆粒酶及細胞因子，協(xié)同作用殺死腫瘤細胞[4-5]。為了增強CAR-T細胞的殺傷作用，通過在胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域引入共刺激分子結(jié)構(gòu)來達到信號傳遞作用的擴增，使其殺傷力得到成倍的擴大[6]。第二代CAR含有一個活化結(jié)構(gòu)域和一個共刺激區(qū)域，如CD28或4-1BB[7-8]。第三代CAR胞內(nèi)部分則由活化結(jié)構(gòu)域和多重共刺激區(qū)域組成，如CD27、CD28、4-1BB和OX40等，這些結(jié)構(gòu)域的增加不僅能夠加強CAR-T細胞特異性識別腫瘤抗原及結(jié)合等能力，更能夠顯著擴大由胞外區(qū)傳遞的細胞信號，引起下級細胞殺傷作用的級聯(lián)放大[9]。此外，Pegram等[10]對CD19的CAR-T細胞進行了進一步的改造，使其可以自分泌IL-12，耐受調(diào)節(jié)性T細胞造成的免疫抑制作用，減少或避免可能有害的預處理化療，使患者獲得更好的療效。

2 CAR-T細胞治療用于血液腫瘤

CAR-T細胞治療目前已成功運用于多種腫瘤疾病的臨床試驗中，包括多數(shù)血液腫瘤以及腎臟腫瘤、肝臟腫瘤、神經(jīng)腫瘤等實體瘤。由于血液腫瘤的特殊性質(zhì)以及靶點特異性，CAR-T細胞治療在其中取得了顯著的效果及安全性。由表1總結(jié)的已發(fā)表的CAR-T細胞治療血液腫瘤的臨床試驗可見，目前已應(yīng)用于ALL、CLL、AML、NHL、MM等，主要集中在惡性B細胞腫瘤。CAR-T細胞多數(shù)為以CD19、CD20為特異性靶點，以CD28或4-1BB為共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代產(chǎn)品，少數(shù)為同時含有兩個共刺激結(jié)構(gòu)域的第三代產(chǎn)品，盡管CAR-T產(chǎn)品具有不同結(jié)構(gòu)，但均顯示出良好的治療效果。CAR-T細胞輸注劑量多在1×106/kg～1×107/kg，未發(fā)生與細胞輸注直接相關(guān)的急性的嚴重毒副作用，可以基本作為安全劑量范圍。超過70%的患者可獲得不同程度緩解，緩解期較長者可維持1年多。主要不良反應(yīng)包括CRS及神經(jīng)毒性，多可自行緩解，嚴重患者可由托珠單抗或糖皮質(zhì)激素治療。

表1 CAR-T細胞治療血液腫瘤臨床試驗總結(jié)

3 CAR-T細胞治療的不良反應(yīng)

CAR-T細胞治療是一種新興的腫瘤治療方法，此前從未有過任何生產(chǎn)標準，盡管已經(jīng)在臨床上證明了它的有效性，但其往往伴隨著多種毒副反應(yīng)，如CRS、神經(jīng)毒性、出凝血功能障礙、B細胞發(fā)育不良等。

3.1 CRS

CAR-T細胞治療過程中體內(nèi)釋放的大量細胞因子，會引發(fā)機體多種免疫炎癥反應(yīng)，稱之為CRS，發(fā)生于超過半數(shù)的受試者，是最常見的不良反應(yīng)之一。

CRS可發(fā)生于CAR-T細胞輸注后2～3周內(nèi)，常見的臨床癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲勞、低血壓、呼吸困難，以及心、肝、腎功能異常等[18，21-22，26，28，31-32]。臨床醫(yī)生除了通過患者癥狀判斷其是否發(fā)生CRS，還可定期檢測其體內(nèi)細胞因子水平，多項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，發(fā)生CRS患者血清的TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-10等細胞因子往往處于高水平，其變化趨勢也與癥狀嚴重程度呈正相關(guān)。

在探索CAR-T細胞療法的早期階段，曾發(fā)生過兩例CRS致死的案例[33-34]，隨著治療經(jīng)驗的積累，CAR-T細胞療法的安全性也得以提高。通常情況下，CRS癥狀可由解熱、升壓、吸氧等對癥支持治療所控制；對于嚴重的CRS，可使用免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素[20，23-25，27]或IL-6受體拮抗劑托珠單抗[17，20，23，25，27]進行治療。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素在迅速控制CRS癥狀的同時，會影響CAR-T細胞增殖，降低其抗腫瘤效率，而托珠單抗則不會影響治療效果，故將托珠單抗作為一線治療劑。Lee等[35]推薦成人使用4mg/kg、兒童使用8mg/kg的托珠單抗進行治療，合并嚴重神經(jīng)系統(tǒng)異常者以甲強龍2mg/（kg·d）作為初始治療劑量。

3.2 神經(jīng)毒性

除CRS外，另一常見且具有生命危險的不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性。多項臨床試驗曾報道包括腦梗死、譫妄、意識不清、抽搐、神經(jīng)麻痹、視野缺損、共濟失調(diào)、言語障礙在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀 [17-18，23，26，28，31，36-37]。

在成功利用托珠單抗治療CRS之后，神經(jīng)毒性已成為CAR-T治療過程中的主要生命威脅事件，其發(fā)生機制仍有待探索。美國CAR-T治療領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè)Juno Therapeutics公司由于在其臨床試驗中出現(xiàn)5例不可預期的腦水腫死亡[38]，宣布停止該項號稱“火箭計劃”的臨床試驗；公司分析，神經(jīng)毒性可能由于預處理化療藥物氟達拉濱或CAR-T產(chǎn)品結(jié)構(gòu)中的CD28共刺激結(jié)構(gòu)域引起。Hu等[37]檢測出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者的腦脊液，發(fā)現(xiàn)其中含有大量持續(xù)存在的CAR-T細胞，且腦脊液細胞因子水平遠遠高于血清水平，故推測CAR-T細胞能夠穿透血腦屏障，引發(fā)顱內(nèi)CRS，從而造成神經(jīng)毒性。Mei等[36]治療1例10歲白血病患兒期間，出現(xiàn)不明原因抽搐、意識喪失，且同樣在腦脊液中發(fā)現(xiàn)大量可持續(xù)存在的CAR-T細胞，該結(jié)果警示，在治療血腦屏障能力較弱的兒童患者時，更應(yīng)該警惕神經(jīng)毒性的發(fā)生。

定期監(jiān)測腦脊液中CAR-T細胞數(shù)量及細胞因子水平，并借助頭顱CT排除其他可能造成神經(jīng)系統(tǒng)異常的因素，有助于分辨神經(jīng)毒性是否由于顱內(nèi)CRS引起，從而進行適當?shù)闹委?。對于確切發(fā)生顱內(nèi)CRS的患者，為控制其癥狀，應(yīng)使用能夠穿透血腦屏障的藥物，如地塞米松[26，39]或甲強龍[36-37]，而不宜使用不可穿透血腦屏障的大分子藥物托珠單抗；同時，可根據(jù)患者具體癥狀使用脫水藥物或抗癲癇藥物等。

3.3 出凝血功能障礙

部分臨床試驗中，受試者出現(xiàn)出凝血功能障礙，主要表現(xiàn)為散在瘀斑瘀點、血栓形成及實驗室指標異常，如血小板減少、D-二聚體升高、纖維蛋白原降低、纖維蛋白降解產(chǎn)物升高、活化部分凝血活酶時間延長等[17，22，28，31，36]。定期監(jiān)測血常規(guī)及出凝血指標有助于及時發(fā)現(xiàn)出凝血功能異常，早期正確的處理可預防彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生，主要治療措施包括補充血小板及凝血因子、抗凝或抗纖溶藥物的適當應(yīng)用等。

3.4 B細胞發(fā)育不良

在B細胞惡性血液腫瘤中，由于針對腫瘤細胞的靶點如CD19，同樣表達于正常B細胞表面，故CAR-T細胞在清除腫瘤細胞的同時也會殺滅正常B細胞，造成B細胞發(fā)育不良[16，20，27]。且由于CAR-T細胞可在體內(nèi)長期存續(xù)，并發(fā)揮作用，故體內(nèi)可長期缺乏正常B細胞[20]，造成丙種球蛋白低下，易形成感染。對于此類患者，應(yīng)做好預防感染措施，并適當補充丙種球蛋白。

4 CAR-T細胞治療的優(yōu)勢、局限與展望

CAR-T細胞治療結(jié)合了生物合成技術(shù)和細胞工程技術(shù)，代表了臨床醫(yī)學和基礎(chǔ)科學的有機整合，綜合運用了識別和靶向疾病的抗體技術(shù)，是一類全新療法，技術(shù)上與傳統(tǒng)藥物有很大區(qū)別，它是一種活體藥物，不僅不會像傳統(tǒng)藥物被代謝掉，還會在病人體內(nèi)復制，或者形成記憶細胞，一次給藥可以延續(xù)很長時間[20，21，27]。與單抗治療相比，CAR-T細胞治療具有許多優(yōu)勢，如強大的體外擴增能力、體內(nèi)存續(xù)時間久、針對低表達量的靶分子仍然有效等。

在看到CAR-T療法優(yōu)勢的同時，仍應(yīng)注意到CAR-T細胞在體內(nèi)大量擴增帶來的副反應(yīng)，如CRS、神經(jīng)毒性、出凝血功能異常、B細胞發(fā)育不良等，以及CAR-T細胞的有限持續(xù)性所帶來的腫瘤抗原陽性復發(fā)。在提高CAR-T細胞在體內(nèi)的增殖和持續(xù)性、加強腫瘤識別和殺傷、克服免疫抑制性微環(huán)境以及調(diào)控機制等方面，CAR-T細胞治療技術(shù)還需要持續(xù)完善。該技術(shù)所面臨的另一個問題為長期安全性，包括導致復制型逆轉(zhuǎn)錄病毒（RCR）的可能，以及插入誘變引起新的惡性腫瘤（遺傳病毒）的可能，仍需找到解決方法。

2017年7月，美國FDA專家組從生產(chǎn)、療效、安全性3個方面討論諾華的CAR-T療法CTL-019用于治療兒童/成人急性B淋巴細胞白血?。╮/rALL），最終全票通過，其在關(guān)鍵臨床試驗中3個月應(yīng)答率為82%，6個月生存率為89%，12個月生存率為79%，顯示出CAR-T細胞療法的顯著效果，雖然生產(chǎn)和安全性方面仍極具挑戰(zhàn)，但也不足以成為上市障礙?？梢灶A測，針對B淋巴細胞血液惡性腫瘤的CAR-T細胞療法將受到全球醫(yī)療及科研機構(gòu)的更多關(guān)注，更多臨床試驗的開展將加速CAR-T細胞免疫治療在臨床中的應(yīng)用和推廣。

［1］ TURTLE C J，RIDDELL S R. Genetically retargeting CD8+lymphocyte subsets for cancer immunotherapy[J]. Curr Opin Immunol，2011，23（2）：299-305.

［2］ SHI H，LIU L，WANG Z. Improving the efficacy and safety of engineered T cell therapy for cancer[J]. Cancer Lett，2013，328（2）：191-197.

［3］ JENSEN M C，POPPLEWELL L，COOPER L J，et al. Antitransgene rejection responses contribute to attenuated persistence of adoptively transferred CD20/CD19-speci fi c chimeric antigen receptor redirected T cells in humans[J]. Biol Blood Marrow Transplant，2010，16（9）：1245-1256.

［4］ DENIGER D C，SWITZER K，MI T，et al. Bispecific T-cells expressing polyclonal repertoire of endogenous gamma delta T-cell receptors and introduced CD19-speci fi c chimeric antigen receptor[J].Mol Ther，2013，21（3）：638-647.

［5］ JENA B，DOTTI G，COOPER L J N. Redirecting T-cell specificity by introducing a tumor-speci fi c chimeric antigen receptor[J]. Blood，2010，116（7）：1035-1044.

［6］ WANG J，JENSEN M，LIN Y，et al. Optimizing adoptive polyclonal T cell immunotherapy of lymphomas，using a chimeric T cell receptor possessing CD28 and CD137 costimulatory domains[J]. Hum Gene Ther，2007，18（8）：712-725.

［7］ KOWOLIK C M，TOPP M S，GONZALEZ S，et al. CD28 costimulation provided through a CD19-specific chimeric antigen receptor enhancesin vivopersistence and antitumor efficacy of adoptively transferred T cells[J]. Cancer Res，2006，66（22）：10995-11004.

［8］ SANCHEZ-PAULETE A R，LABIANO S，RODRIGUEZ-RUIZ M E，et al. Deciphering CD137（4-1BB） signaling in T-cell costimulationfor translation into successful cancer immunotherapy[J]. Eur J Immunol，2016，46（3）：513-522.

［9］ PULE M A，STRAATHOF K C，DOTTI G，et al. A chimeric T cell antigen receptor that augments cytokine release and supports clonal expansion of primary human T cells[J]. Mol Ther，2005，12（5）：933-941.

［10］ PEGRAM H J，LEE J C，HAYMAN E G，et al. Tumor-targeted T cells modified to secrete IL-12 eradicate systemic tumors without need for prior conditioning[J]. Blood，2012，119（18）：4133-4141.

［11］ HU Y，WU Z，LUO Y，et al. Potent anti-leukemia activities of chimeric antigen receptor-modi fi ed T cells against CD19 in chinese patients with relapsed/refractory acute lymphocytic leukemia[J].Clinical Cancer Research，2017，23（13）：3297-3306.

［12］ LOCKE F L，NEELAPU S S，BARTLETT N L，et al. Phase 1 results of ZUMA-1：a multicenter study of KTE-C19 anti-CD19 CAR T cell therapy in refractory aggressive lymphoma[J]. Mol Ther，2017，25（1）：285-295.

［13］ GARDNER R A，F(xiàn)INNEY O，ANNESLEY C，et al. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of de fi ned formulation and dose in children and young adults[J]. Blood，2017，129（25）：3322-3331.

［14］ TURTLE C J，HANAFI L A，BERGER C，et al. Immunotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma with a defined ratio of CD8+and CD4+CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells[J]. Sci Transl Med，2016，8（355）：355ra116.

［15］ BRUDNO J N，SOMERVILLE R P T，SHI V，et al. Allogeneic T cells that express an anti-CD19 chimeric antigen receptor induce remissions of B-cell malignancies that progress after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation without causing graft-versushost disease[J]. J Clin Oncol，2016，34（10）：1112-1121.

［16］ TURTLE C J，HANAFI L A，BERGER C，et al. CD19 CAR-T cells of de fi ned CD4+：CD8+composition in adult B cell ALL patients[J]. J Clin Invest，2016，126（6）：2123-2138.

［17］ KOCHENDERFER J N，DUDLEY M E，KASSIM S H，et al.Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor[J]. J Clin Oncol，2015，33（6）：540-549.

［18］ KOCHENDERFER J N，DUDLEY M E，F(xiàn)ELDMAN S A，et al.B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokineassociated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigenreceptor-transduced T cells[J]. Blood，2012，119（12）：2709-2720.

［19］ GARFALL A L，MAUS M V，HWANG W T，et al. Chimeric antigen receptor T cells against CD19 for multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2015，373（11）：1040-1047.

［20］ PORTER D L，HWANG W T，F(xiàn)REY N V，et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia[J]. Sci Transl Med，2015，7（303）：303ra139.

［21］ KALOS M，LEVINE B L，PORTER D L，et al. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia[J]. Sci Transl Med，2011，3（95）：95ra73.

［22］ PORTER D L，LEVINE B L，KALOS M，et al. Chimeric antigen receptor-modi fi ed T cells in chronic lymphoid leukemia[J]. N Engl J Med，2011，365（8）：725-733.

［23］ LEE D W，KOCHENDERFER J N，STETLER-STEVENSON M，et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults：a phase 1 dose-escalation trial[J]. Lancet，2015，385（9967）：517-528.

［24］ WANG Y，ZHANG W Y，HAN Q W，et al. Effective response and delayed toxicities of refractory advanced diffuse large B-cell lymphoma treated by CD20-directed chimeric antigen receptormodi fi ed T cells[J]. Clin Immunol，2014，155（2）：160-175.

［25］ DAVILA M L，RIVIERE I，WANG X，et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia[J]. Sci Transl Med，2014，6（224）：224ra25.

［26］ BRENTJENS R J，DAVILA M L，RIVIERE I，et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia[J]. Sci Transl Med，2013，5（177）：177ra38.

［27］ MAUDE S L，F(xiàn)REY N，SHAW P A，et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia[J]. N Engl J Med，2014，371（16）：1507-1517.

［28］ GRUPP S A，KALOS M，BARRETT D，et al. Chimeric antigen receptor-modi fi ed T cells for acute lymphoid leukemia[J]. N Engl J Med，2013，368（16）：1509-1518.

［29］ CRUZ C R Y，MICKLETHWAITE K P，SAVOLDO B，et al.Infusion of donor-derived CD19-redirected virus-speci fi c T cells for B-cell malignancies relapsed after allogeneic stem cell transplant：a phase 1 study[J]. Blood，2013，122（17）：2965-2973.

［30］ RITCHIE D S，NEESON P J，KHOT A，et al. Persistence and ef fi cacy of second generation CAR T cell against the LeY antigen in acute myeloid leukemia[J]. Mol Ther，2013，21（11）：2122-2129.

［31］ TILL B G，JENSEN M C，WANG J，et al. CD20-specific adoptiveimmunotherapy for lymphoma using a chimeric antigen receptor with both CD28 and 4-1BB domains：pilot clinical trial results[J]. Blood，2012，119（17）：3940-3950.

［32］ BRENTJENS R J，RIVIERE I，PARK J H，et al. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias[J]. Blood，2011，118（18）：4817-4828.

［33］ BRENTJENS R，YEH R，BERNAL Y，et al. Treatment of chronic lymphocytic leukemia with genetically targeted autologous T cells：case report of an unforeseen adverse event in a phaseⅠclinical trial[J]. Mol Ther，2010，18（4）：666-668.

［34］ MORGAN R A，YANG J C，KITANO M，et al. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2[J].Mol Ther，2010，18（4）：843-851.

［35］ LEE D W，GARDNER R，PORTER D L，et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome[J].Blood，2014，124（2）：188-195.

［36］ MEI H，JIANG H，WU Y，et al. Neurological toxicities and coagulation disorders in the cytokine release syndrome during CAR-T therapy[J]. Br J Haematol，2017. DOI：10.1111/bjh.14680.

［37］ HU Y，SUN J，WU Z，et al. Predominant cerebral cytokine release syndrome in CD19-directed chimeric antigen receptor-modified T cell therapy[J]. J Hematol Oncol，2016，9（1）：70.

［38］ HAWKES N. Trial of novel leukaemia drug is stopped for second time after two more deaths[J]. British Medical Journal，2016，355：i6376.

［39］ TANG X Y，SUN Y，ZHANG A，et al. Third-generation CD28/4-1BB chimeric antigen receptor T cells for chemotherapy relapsed or refractory acute lymphoblastic leukaemia：a non-randomised，open-label phaseⅠ trial protocol[J]. Bmj Open，2016，6（12）：e013904.

The clinical research of chimeric antigen receptor T cell therapy for hematological malignancies

LI Jun1，2，CHEN Xiongbo1，2，DONG Jian1，2
1. Center for Tumor Disease Cell Therapy and Clinical Medical Research, Hubei Province, Wuhan 430022, China 2. Wuhan Sian Medical Technology Co., Ltd., Wuhan 430207, China

On July 12, 2017, the first chimeric antigen receptor T cell（CAR-T）therapy CTL-019 for relapsed or refractory child/adult acute lymphoblastic leukemia got approved by FDA expert advisory committee unanimously, marking a great breakthrough of the CAR-T therapy in clinical trials of blood tumor. CAR-T therapy has carried out a large number of clinical trials for blood tumors, and has accumulated a lot of clinical experience. This paper mainly analyzed the clinical trials of CAR-T in the treatment of hematological malignancies worldwide, summarized the adverse reactions, such as cytokine release syndrome（CRS）, neurotoxicity, coagulation abnormalities, B cell dysplasia and coping measures, and discussed the development trend of the CAR-T treatment.

chimeric antigen receptor T cells; immunotherapy; hematological malignancies

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.05.005