馬雪皎，劉 超，王長之，楊 雪

（河南省食品藥品評價中心，河南 鄭州 450018）

4 5 8例氨茶堿注射液不良反應(yīng)／事件報告分析

馬雪皎，劉 超，王長之，楊 雪

（河南省食品藥品評價中心，河南 鄭州 450018）

目的促進(jìn)臨床安全、合理用藥。方法 回顧性分析2012年至2016年河南省轄區(qū)內(nèi)458例氨茶堿注射液不良反應(yīng)／事件（ADR／ADE）的一般規(guī)律和特點(diǎn)。對比中美同類產(chǎn)品說明書，以期發(fā)現(xiàn)異同。結(jié)果 報告中男性患者略多于女性，65歲及以上報告數(shù)最多（43．67%），30min內(nèi)發(fā)生的ADR／ADE占58．30%。最常見的ADR／ADE是惡心（26．80%），其次是嘔吐（17．37%），累及器官主要是胃腸系統(tǒng)損害（49．13%）、心率及心律紊亂（11．29%）、精神紊亂（10．30%）。血清茶堿濃度越高，ADR／ADE程度越嚴(yán)重，特別是潛在的不可逆腦損傷、致死性的心律失常和驚厥性發(fā)作、死亡風(fēng)險。結(jié)論 應(yīng)重視氨茶堿注射液引發(fā)的ADR／ADE，完善說明書安全性信息，增強(qiáng)預(yù)警、監(jiān)測能力，提升臨床安全、合理用藥水平。

氨茶堿注射液；藥品不良反應(yīng)；藥品不良事件；合理用藥

Abstract：Ob jective To promote clinical safety and rational use of drugs．M ethods The general rules and characteristics of 458 cases of ADR／ADE related to the Aminophyiline Injection from 2012 to 2016 in Henan province were analyzed retrospectively．The instructions of similar products in China and America were compared in order to find similarities and differences．Resu lts In the reports，men were slightly more likely than women，and over 65 years old patients were more than other ages（43．67%），58．30% ADR／ADE occurred within 30 min．The most common ADR／ADE was nausea（26．80%），followed by vomiting（17．37%），the main organs involved were gastrointestinal system damage（49．13%），heart rate and arrhythmia（11．29%），and mental disorder（10．30%）．The higher the serum theophylline concentration，the serious the degree of ADR／ADE，particularly the potentially irreversible brain injury，lethality arrhythmia and convulsion，and the risk of death．Conclusion It is important to pay attention to the ADR／ADE induced by Aminophyiline Injection，improve the safety information of the instructions，strengthen the ability of early warning and monitoring，and improve the level of clinical safety and rational drug use．

Key words：Aminophylline Injection；adverse drug reaction；adverse drug event；rational drug use

氨茶堿注射液有松弛氣道平滑肌、抗炎、增強(qiáng)呼吸肌和心肌收縮等作用[1]，臨床應(yīng)用廣泛[2]，但安全劑量范圍小，個體差異大。美國食品藥物管理局（FDA）2017年1月公布，注冊的76個氨茶堿制劑中有74個在美國停止銷售，同年4月，又批準(zhǔn)了11個氨茶堿類藥品的新藥申請，大批量停售與新藥研發(fā)的原因未知，是否存在使用風(fēng)險不明。目前在我國注冊的氨茶堿注射液有81個，而美國市場上僅余2個氨茶堿注射液還在使用。現(xiàn)通過對2012年至2016年河南省轄區(qū)內(nèi)458例氨茶堿注射液藥品不良反應(yīng)／事件（ADR／ADE）報告進(jìn)行回顧性分析，旨在發(fā)現(xiàn)ADR／ADE的一般規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床安全、合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 資料來源

選取2012年1月1日至2016年12月31日河南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中收集的458例用于平喘治療的氨茶堿注射液的ADR／ADE報告。

1．2 分析方法

回顧性分析 ADR／ADE中患者的性別，年齡，ADR／ADE發(fā)生時間、累及器官及轉(zhuǎn)歸，溶劑使用情況；同時，對中美同類藥品說明書進(jìn)行對比研究，以期發(fā)現(xiàn)氨茶堿注射液的潛在使用風(fēng)險。

2 結(jié)果

2．1 基本信息

458例報告中包括一般報告434例，嚴(yán)重報告24例，新的一般報告24例、新的嚴(yán)重報告11例，嚴(yán)重報告中包含1例死亡病例。

2．2 患者性別與年齡

患者男女比例約為1．03∶1，報告數(shù)隨年齡的增長呈上升趨勢。報告涉及的最小患者是日齡僅10 d的嬰兒，最大的是90歲的老人，年齡跨度很大。詳見表1。

表1 各年齡、性別患者分布情況（n＝458）

2．3 發(fā)生時間

排除54例發(fā)生時間不詳?shù)牟±?，ADR／ADE發(fā)生最多的時段為用藥后15～30 min，其次為用藥15 min內(nèi)。詳見表2。

表2 氨茶堿注射液ADR／ADE發(fā)生時間分布情況（n＝458）

2．4 累及系統(tǒng)或器官

共發(fā)生藥品不良反應(yīng)806例次，累及器官前3位依次是胃腸系統(tǒng)損害、心率及心律紊亂、精神紊亂，臨床表現(xiàn)最多見的是惡心、嘔吐。詳見表3。

表3 氨茶堿注射液ADR／ADE累及系統(tǒng)或器官

2．5 國內(nèi)外藥品說明書對比

搜集我國氨茶堿注射液藥品說明書20份及美國同類藥品說明書6份，對比發(fā)現(xiàn)，中文說明書篇幅較短，涵蓋較窄；英文說明書內(nèi)容較多，數(shù)據(jù)較完善。我國20份說明書中16份的內(nèi)容基本一致，其他4份的不良反應(yīng)、禁忌、警告、注意事項等略有不同；美國6份說明書內(nèi)容基本一致。

用量：我國說明書將用藥人群劃分為兒童、成人，成人按照單次或單日推薦劑量（mg）給藥，規(guī)定了用量上限，兒童按照體質(zhì)量給藥（mg／kg）；美國說明書針對年齡、吸煙史、疾病史，將人群詳細(xì)分組，并依據(jù)人體清除率的不同，給出各組用藥的不同推薦輸注速率[mg／（kg·h）]。

不良反應(yīng)與過量反應(yīng)：我國說明書均提示了血藥濃度超過20μg／mL時的ADR／ADE，其中17份對15～20μg／mL、超出40μg／m L時也作了描述，但“藥物過量”項均為尚不明確。美國說明書則將超出20μg／m L的ADR／ADE視為過量反應(yīng)，特別對24 h內(nèi)（急性）峰值超過 100μg／m L、24 h后（慢性）超出30μg／m L的情況進(jìn)行描述，并提示血藥濃度10～15μg／m L時，可在治療的同時最大限度地減少嚴(yán)重ADR／ADE的發(fā)生。詳見表4。

表4 血清茶堿濃度與ADR／ADE、過量反應(yīng)的關(guān)系

禁忌：兩國說明書均禁止對該藥過敏者使用該藥。我國說明書增加了特定疾病患者禁用，包括未經(jīng)控制的驚厥性疾?。?0份）、活動性消化潰瘍（18份）、急性心肌梗死伴血壓顯著降低（2份）。

警告：我國說明書僅2份以“禁忌”項內(nèi)容作為警示語，其他18份沒有“警告”項。美國說明書警告活動性消化性潰瘍、癲癇、心律失常（不包括緩慢心律失常）患者用藥后原患疾病惡化的風(fēng)險，同時提出必須考慮可能造成茶堿清除率降低的因素：年齡（早產(chǎn)和足月新生兒、1歲以下嬰幼兒、60歲以上老人）、患病情況（急性肺水腫、充血性心力衰竭、肺源性心臟病、發(fā)熱、甲狀腺功能減退癥、肝病、3個月以內(nèi)腎功能降低的嬰幼兒、多器官衰竭敗血癥、休克）、戒煙狀況，如在存在危險因素的情況下輸注速率未適當(dāng)降低，可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至導(dǎo)致死亡。

注意事項：兩國說明書都強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測血清茶堿濃度的重要性。我國提示55歲以上（特別是男性或伴發(fā)慢性肺部疾?。?、心／肝／腎功能不全、持續(xù)發(fā)熱、高血壓、活動性消化道潰瘍病、茶堿清除率減低或使用某些藥物者慎用。其中，17份提示 “可致心律失常和（或）使原有的心律失常加重”；3份提示可影響兒茶酚胺數(shù)值，酒精中毒、甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重低氧血癥患者慎用；常規(guī)認(rèn)可的茶堿有效血藥濃度是10～20μg／mL，超過20μg／m L即可產(chǎn)生毒性，近期研究顯示，血藥濃度5～10μg／mL時也可收到較好療效。美國說明書主要提出了根據(jù)血清茶堿濃度測定數(shù)值預(yù)防ADR／ADE的措施建議。

3 討論

3．1 與血藥濃度的關(guān)系

對比中美兩國說明書得出，血清茶堿質(zhì)量濃度越高，ADR／ADE程度越嚴(yán)重。劑量越大，ADR／ADE癥狀出現(xiàn)越快，持續(xù)時間越長且程度越重[3]。這可能與說明書指導(dǎo)的詳細(xì)程度有關(guān)，也可能與臨床用藥不合理有關(guān)[4]。建議醫(yī)護(hù)工作者在使用藥品，嚴(yán)格按照說明書用藥，謹(jǐn)慎用藥。

我國僅3份說明書提及有效血藥濃度（5～20μg／m L），美國說明書針對有效治療且嚴(yán)重ADR／ADE最少的質(zhì)量濃度（10～15μg／mL）作出注釋。臨床研究證實(shí)，茶堿血清質(zhì)量濃度較低（5～10μg／m L）時，可以起到有效治療效果，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低[5－8]。建議藥品生產(chǎn)廠家細(xì)化茶堿血藥濃度對ADR／ADE發(fā)生率、嚴(yán)重程度的影響，對臨床用藥提供更詳細(xì)的指導(dǎo)。

3．2 與患者個體因素的關(guān)系

458例報告中，男性略多于女性，65歲及以上（43．67%）患者多于其他年齡段，這可能與老年人茶堿清除率降低、體質(zhì)衰弱、所患疾病更多、用藥狀況復(fù)雜、吸煙戒煙等方面有關(guān)，同羅小勇等[9－11]的結(jié)論相似。建議對特殊人群，應(yīng)綜合考慮各方因素后謹(jǐn)慎用藥。

3．3 與發(fā)生時間的關(guān)系

氨茶堿注射液的 ADR／ADE以速發(fā)型為主，58．30% 在 30 min內(nèi)。臨床表現(xiàn)最多的是惡心（26．80%），其次為嘔吐（17．37%），然而，對于潛在的不可逆腦損傷、致死性心律失常和驚厥性發(fā)作應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)謹(jǐn)慎確定用藥劑量，定期監(jiān)測患者尤其是特殊人群的血清茶堿濃度，加強(qiáng)用藥過程中的監(jiān)護(hù)，特別是輸注前30min，發(fā)現(xiàn)ADR／ADE立即采取措施；同時，鑒于美國說明書對慢性過量的描述，也應(yīng)監(jiān)視遲發(fā)型ADR／ADE，避免其程度惡化造成嚴(yán)重后果。

3．4 說明書修改建議

仍有部分說明書未明確氨茶堿可致心律失常加重的風(fēng)險，而臨床已認(rèn)可該藥品對于緩慢性心律失常的治療作用[12]，且聯(lián)合其他藥物[13－14]，如參松養(yǎng)心膠囊、參仙升脈口服液使用的效果較常規(guī)療法均有顯著提升。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)開展相關(guān)研究。

本研究中搜集到的所有說明書對該藥潛在的腦損傷風(fēng)險均未提及。搜索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)了以下典型病例[15]：患兒，男，1歲，體質(zhì)量11 kg，因支氣管炎靜脈注射氨茶堿0．5 g（實(shí)際用量 ＞45mg／kg），用藥期間曾出現(xiàn)嘔吐、煩躁，用藥后10min，意識喪失，抽搐2次（呈全身強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作，分別持續(xù)0．5，3 h），經(jīng)搶救治療后緩解。此后意識未恢復(fù)，對外界刺激無反應(yīng)，大小便失禁、四肢強(qiáng)直、不能活動。20 d后的轉(zhuǎn)院，診斷為意識、運(yùn)動障礙。再次治療半個月，病情未好轉(zhuǎn)，出院。我國部分說明書“不良反應(yīng)”項羅列了血清茶堿質(zhì)量濃度超過40μg／m L的癥狀，而美國認(rèn)為用藥24 h內(nèi)（急性）峰值超過100μg／mL或用藥24 h后（慢性）超出30μg／m L即為過量反應(yīng)。建議生產(chǎn)企業(yè)開展相關(guān)研究，尤其是針對過量反應(yīng)的研究，完善說明書安全性信息。

3．5 建議

通過對458例氨茶堿注射液ADR／ADE報告的系統(tǒng)分析，明確了ADR／ADE集中發(fā)生的規(guī)律，有助于監(jiān)測機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)更有目的性的預(yù)警和監(jiān)測，提高工作效率，及時有效地發(fā)現(xiàn)風(fēng)險信號，為臨床使用提供科學(xué)依據(jù)和技術(shù)支撐。建議醫(yī)護(hù)人員加強(qiáng)對患者尤其是特殊人群的看護(hù)，避免不合理用藥，出現(xiàn) ADR／ADE時立即停用藥品并及時采取救治措施，減少患者的痛苦，確保患者的生命安全。同時建議企業(yè)修改及完善說明書，以便對藥品的臨床使用提供更詳細(xì)準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

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Analysis of 458 Reports of Adverse Drug Reactions／Events Induced by Am inophyiline Injection

Ma Xuejiao，Liu Chao，Wang Changzhi，Yang Xue
（Henan Food and Drug Evaluation Center，Zhengzhou，Henan，China 450018）

R969.3；R974+.3

A

1006-4931(2017)18-0082-04

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．18．030

2017－05－06；

2017－06－11)

河南省科技攻關(guān)項目[162102310379]。

馬雪皎（1984－），女，大學(xué)本科，初級工程師，研究方向?yàn)樗幤?、醫(yī)療器械、化妝品的不良反應(yīng)，（電子信箱）646887025＠qq．com。