劉會星

河南省直第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，河南 鄭州 450006

·論著臨床診治·

利妥昔單抗治療視神經(jīng)脊髓炎的有效性及安全性分析

劉會星

河南省直第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，河南 鄭州 450006

目的探討利妥昔單抗對視神經(jīng)脊髓炎患者的治療效果，并分析其安全性。方法視神經(jīng)脊髓炎患者65例，隨機分為研究組25例，對照組40例。研究組在急性期激素沖擊治療的基礎(chǔ)上，緩解期給予利妥昔單抗治療。對照組給予激素沖擊治療，緩解期給予環(huán)磷酰胺靜滴。治療前及治療8周后行EDSS部分子項目評分，進行肌力檢查、中國視力表檢查、日常生活活動能力評定，觀察利妥昔單抗治療后的不良反應(yīng)。隨訪1 a，了解有無復(fù)發(fā)。結(jié)果治療8周后，研究組肌力、視力、日常生活活動能力明顯提高，優(yōu)于對照組(P<0.05)。研究組EDSS部分子項目評分變化及功能恢復(fù)均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。研究組用藥后未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨訪1 a，研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組。結(jié)論利妥昔單抗聯(lián)合激素沖擊治療視神經(jīng)脊髓炎效果顯著，明顯改善患者視力及神經(jīng)功能，降低致殘率，提高日常生活能力，且安全有效，顯著降低復(fù)發(fā)率。

視神經(jīng)脊髓炎；利妥昔單抗；功能改善；復(fù)發(fā)率；安全性

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)又稱Devic病，可同時或相繼累及視神經(jīng)和脊髓[1]，癥狀重，復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)型患者預(yù)后較差。尋找有效的治療藥物改善癥狀，并減少復(fù)發(fā)，具有重大現(xiàn)實意義。視神經(jīng)脊髓炎治療分為急性期治療和緩解期治療。相關(guān)研究表明，利妥昔單抗(RTX)治NMO能有效改善癥狀、減少復(fù)發(fā)、延緩殘疾的進展。本研究選擇2013-09—2015-09在我院神經(jīng)內(nèi)科住院及出院后再次入院進行完整治療方案的視神經(jīng)脊髓炎患者65例，對其臨床資料進行隨機對照研究，以尋找有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1研究對象選擇2013-09—2015-09在我院神經(jīng)內(nèi)科住院及出院后再次入院進行完整治療方案的視神經(jīng)脊髓炎患者65例，男18例，女47例，年齡16～63歲。視神經(jīng)炎和急性脊髓炎同時起病20例(30.7%)，急性橫貫性或不全橫貫性脊髓炎起病31例(47.7%)；視神經(jīng)炎為首發(fā)癥狀14例(21.6%)?；颊呋蚣覍倬炇鹬橥鈺?，隨機分為2組：研究組25例，男7例，女18例，年齡(36.9±6.8)歲，視力(3.5±0.1)，Barthel指數(shù)15±5，肌力2.1±0.9，感覺障礙3.7±1.2，括約肌功能2.7±0.9；對照組40例，男11例，女29例，年齡(38.8±7.2)歲，視力(3.9±0.1)，Barthel指數(shù)20±5，肌力2.3±1.1，感覺障礙3.0±0.8，括約肌功能2.3±1.1。2組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均完成全部研究，無失訪或退出患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：符合Wingerchuk 2006年修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)必要條件：①急性脊髓炎；②視神經(jīng)炎。(2)支持條件：①脊髓磁共振檢查異常病灶延伸3個椎體節(jié)段以上；②頭顱MRI不符合MS的2010 McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)；③NMO-IgG血清學(xué)檢測即AQP4陽性。具備2個必要條件和至少2個支持條件，可確診為NMO。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有意識障礙、癡呆、各種精神病患者及不能合作；(2)視覺誘發(fā)電位VEP異常，但無視神經(jīng)炎臨床表現(xiàn)；(3)具有脊髓損傷臨床表現(xiàn)，脊髓影像學(xué)檢查無責(zé)任病灶；(4)有嚴(yán)重心腦血管疾病或肝腎功能損害，不能耐受激素及免疫抑制劑治療；(5)妊娠或近期有妊娠要求，不愿接受激素及免疫抑制劑治療。

1.2研究方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療：入選患者均給予小牛血去物蛋白提取注射液、牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液等治療，病情穩(wěn)定后給予必要的康復(fù)治療。

1.2.2 常規(guī)免疫治療：2組均給予急性期激素沖擊治療，甲潑尼龍琥珀酸鈉初始劑量1 000 mg/d，靜滴，階梯劑量依次減半，減到120 mg后再治療3 d，改為醋酸潑尼松60 mg口服，逐漸減量，每周減5 mg，直至減到5～10 mg維持；給予氯化鉀緩釋片、碳酸鈣D3片、奧美拉唑腸溶膠囊口服，預(yù)防激素不良反應(yīng)。對照組緩解期給予環(huán)磷酰胺200 mg靜滴，每周1次，應(yīng)用4周，給予鹽酸美司鈉靜滴，防止發(fā)生急性出血性膀胱炎。

1.2.3 生物靶向治療：研究組在激素沖擊治療的基礎(chǔ)上，給予生物靶向治療，利妥昔單抗按體表面積375 mg/m2靜滴，1次/周，300～600 mg/次，連用4周。給予布洛芬緩釋膠囊、西替利嗪片口服，奧美拉唑、昂丹司瓊靜脈注射預(yù)防不良反應(yīng)。

體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體質(zhì)量(kg)-0.152 9。

1.3評估指標(biāo)評定治療前和治療8周后肌力、視力、日常生活活動能力、錐體系功能、大腦功能、視覺和視神經(jīng)功能、腦干功能、感覺功能、膀胱直腸功能。

徒手肌力檢查法(MMT)評定肌力：0級：完全癱瘓；1級：輕微肌肉收縮；2級：能在床上平移；3級：能抵抗重力做關(guān)節(jié)全范圍運動；4級：能抵抗重力、抵抗中等阻力運動；5級：正常。國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測試視力，換算為中國視力表記錄數(shù)值。改良Barthel指數(shù)評定日常生活活動能力喪失的程度[3]，100分：完全生活自理；60分以上：基本可自理；40～59分：需要幫助；20～39分：需要很大幫助；20分以下：生活完全需要幫助。擴展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale，EDSS)評定治療效果[4]，EDSS評分對中樞神經(jīng)8個功能區(qū)進行評價，從0～10分，選取錐體系功能、大腦功能、視覺和視神經(jīng)功能、腦干功能、感覺功能、膀胱直腸功能作為評價標(biāo)準(zhǔn)。隨訪1 a，定期做頭顱及脊柱磁共振檢查，定期到眼科做眼底檢查，VEP及OCT檢查，無失訪。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后肌力、視力評分、改良Barthel指數(shù)評分比較治療8周后，2組肌力、視力評分、改良Barthel指數(shù)評分明顯提高，且研究組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后肌力、視力評分、改良Barthel指數(shù)評分

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.2 2組治療前后EDSS部分子項目功能評分變化比較2組錐體系功能與腦干功能恢復(fù)良好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；視覺功能及膀胱直腸功能恢復(fù)較好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；大腦功能與感覺功能恢復(fù)較差，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后EDSS部分子項目功能評分變化分)

2.3 2組復(fù)發(fā)率比較研究組與對照組比較，復(fù)發(fā)率明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組復(fù)發(fā)率比較 [n(%)]

2.4安全性分析研究組首次靜滴利妥昔單抗后部分出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，發(fā)生于首次靜滴1 h內(nèi)。1例低熱，1例皮膚瘙癢及惡心、干嘔、消化不良；減慢滴速、給予對癥處理后癥狀完全緩解。隨后3周治療時未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

NMO是免疫介導(dǎo)的視神經(jīng)和脊髓同時或相繼受累的急性或亞急性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾??；NMO病灶好發(fā)的部位與AQP4分布區(qū)域大體一致[5]。

視神經(jīng)脊髓炎患者可在數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)視力喪失，嚴(yán)重時失明，可引起輕癱、截癱或四肢癱瘓，感覺異常，尿便障礙，累及頸髓可出現(xiàn)呼吸衰竭死亡。癥狀可完全緩解，也可能持續(xù)數(shù)日或數(shù)月，嚴(yán)重時會遺留永久性肢體癱瘓。對視神經(jīng)脊髓炎患者首先要迅速控制癥狀，同時要延長發(fā)作間歇期，減少復(fù)發(fā)，有效提高生活自理能力。NMO急性期以大劑量激素沖擊為主。對激素不敏感和快速進展型患者，可采用血漿置換或免疫球蛋白(IVIG)沖擊治療。緩解期治療主要是使用免疫抑制劑減少復(fù)發(fā)[7]，降低致殘率，多應(yīng)用硫唑嘌呤(azathioprine)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)治療，但效果不十分滿意。近年來利妥昔單抗的臨床應(yīng)用逐年增加，并取得一定的治療效果[8]。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是B細(xì)胞介導(dǎo)、體液免疫為主的自身免疫病[9]；利妥昔單抗直接攻擊表面表達(dá)CD20分子的B淋巴細(xì)胞，主要調(diào)控以下機制[10]：(1)補體依賴的細(xì)胞毒性(complement dependent cytotoxicity，CDC)；(2)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC)；(3)CD20誘導(dǎo)的B細(xì)胞凋亡，最終使與其結(jié)合的B淋巴細(xì)胞被清除，抑制體內(nèi)免疫反應(yīng)。

利妥昔單抗常見的不良反應(yīng)包括：(1)發(fā)熱、頸痛、胸痛、輸液部位疼痛；(2)高血壓、體位性低血壓、心律失常；(3)頭痛、頭暈；(4)蕁麻疹、血管性水腫。本實驗研究組首次靜滴利妥昔單抗后部分出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，發(fā)生于首次靜滴1 h內(nèi)。

本研究結(jié)果表明，激素沖擊治療并聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗，能明顯改善視神經(jīng)脊髓炎患者各項身體功能，降低致殘率，減少后期復(fù)發(fā)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。圖1為初次胸髓異常信號，圖2為復(fù)發(fā)頸髓異常信號，為二次發(fā)作，使用利妥昔單抗治療后隨訪1 a無復(fù)發(fā)。

圖1 初次胸髓異常信號

圖2 復(fù)發(fā)頸髓異常信號

[1] Sellner J，Boggild M，Clanet M，et al.EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica[J].Eur J Neurol，2010，17(8)：1 019-1 032.

[2] Wingerchuk DM，Lennon VA，Pittock SJ，et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J].Neurology，2006，66(10)：1 485-1 489.

[3] 惲?xí)云?康復(fù)療法評定學(xué)[M].北京：華夏出版社，2008：393-396；432-433.

[4] Moghaddasi M，Aghaei M.Assessment of bone densitometry in Iranian patients with multiple sclerosis：A case- control study[J].Iran J Neurol，2013，12(1)：9-14.

[5] Pittock SJ，Weinshenker BG，Lucchinetti CF，et al.Neuromyelitis optica brain lesions localized at sites of high aquaporin 4 expression[J].Arch Neurol，2006，63(7)：964-968.

[6] Storoni M，Davagnanm I，Radon M，et al.Distinguishing optiic neuroneuritis in neuromyelitis optica spectrum disease from mutiple slerosis：a novelmagnetic resonance imaging scoring system[J].J Neuroophthalmol，2013，33(2)：123-127.

[7] 馮金洲，秦新月.視神經(jīng)脊髓炎的免疫治療進展[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2015，22(5)：369-372.

[8] Woliver Tobin，Sean J，Pittock.Rituximab Therapy in Neuromyelitis OpticaMoving Toward a Personalized Medicine[J].JAMA Nurol，2015，72(9)：974-977.

[9] 李軍朋.大劑量甲潑尼龍對視神經(jīng)脊髓炎患者視力肌力及RNFL厚度恢復(fù)的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(11)：73-75.

[10] Bedi GS，Brown AD，Delgado SR，et al.Impact of rituximab on relapse rate and disability in neuromyelitis optica[J].Muh Scler，2011，17(10)：1 225-1 230.

(收稿2017-04-11)

責(zé)任編輯：王喜梅

Theefficacyandsafetyofrituximabinthetreatmentofneuromyelitisoptica

LiuHuixing

TheThirdPeople’sHospitalofHenanProvince，Zhengzhou450006，China

ObjectiveTo evaluation the clinical therapeutic effect and safety of rituximab in patients with neuromyelitis optica.MethodsA total of 65 patients with neuromyelitis optica were randomly divided into research group (25 cases) and control group (40 cases).All the patients signed the informed consent before treatment.The research group was treated with rituximab in the remission phase，on the basis of acute phase hormone shock therapy.The control group was treated with hormone shock therapy，and giving Cyclophosphamide intravenous drip.The EDSS part component score，unarmed strength check，the ability to assess China's eye examination，daily life activities，and adverse reactions in the two groups before and 8 weeks after treatment were assessed.We conducted 1 year follow up to understand the occurrence in the two groups.ResultsAfter 8 weeks treatment，the strength，vision，daily life activities ability of research group were improved，and better than the control group(P<0.05).The EDSS part component score change and functional recovery of research group was better than that of control group (P<0.05).TRX does not appear serious adverse reactions.The research group had a lower occurrence rate than the control group in the 1 year follow-up.ConclusionThe effect of RTX combined hormone shock treatment in NMO was remarkable，can significantly improve the patient's vision and neural function，reduce morbidity and improve the ability of daily life.Treatment process is safe and can significantly reduce the recurrence rate.

Neuromyelitis optica；Rituximab；Function improvement；Recurrence rate；Security

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.16.018

劉會星(1978-)，男，碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：神經(jīng)免疫脫髓鞘。Email：18838293365@139.com

R745.4

A

1673-5110(2017)16-0059-04