邵 偉，李 偉，黃京山

(瑞陽(yáng)制藥有限公司，山東 淄博 256100)

對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸的制備和溶出曲線對(duì)比

邵 偉，李 偉，黃京山

(瑞陽(yáng)制藥有限公司，山東淄博256100)

闡述了對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸的制備方法和體外溶出曲線的對(duì)比。本文以對(duì)氨基水楊酸鈉為原料，經(jīng)冰醋酸酸化制備對(duì)氨基水楊酸，然后經(jīng)濕法制粒、擠出、滾圓、干燥、包衣等步驟得到對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸。按照美國(guó)FDA推薦的溶出方法，檢測(cè)了美國(guó)參比制劑和自制制劑的溶出曲線，結(jié)果：美國(guó)參比制劑和自制制劑的溶出曲線的相似因子為82.63，兩者的體外溶出行為一致。

對(duì)氨基水楊酸 ；緩釋微丸； 溶出曲線

對(duì)氨基水楊酸為對(duì)氨基苯甲酸(PABA)的同類物，通過(guò)對(duì)葉酸合成的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用而抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)繁殖，為二線抗結(jié)核藥，通常與其他類型的抗結(jié)核藥一并使用，或在一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥后使用。該藥口服給藥后會(huì)有嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)胃潰瘍及出血。

鑒于較強(qiáng)的胃腸道反應(yīng)，可以將其制成腸溶制劑以降低藥物的副作用，與此同時(shí)可以減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。因此，將其制備成對(duì)氨基水楊酸腸溶緩釋微丸，可以有效地降低藥物的毒副作用，減少用藥次數(shù)，降低個(gè)體差異。

1 試藥與儀器

1.1 試藥

對(duì)氨基水楊酸鈉(遼源市銀鷹制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)F201409001)，冰乙酸(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20140829)，微晶纖維素(安徽山河藥用輔料有限公司，批號(hào)140650)，羥丙甲纖維素(泰安瑞泰纖維素有限公司，批號(hào)1402-026)，尤特奇L100(Evonik，批號(hào)B130403004)，檸檬酸三乙酯(蚌埠豐源涂山制藥有限公司，批號(hào)150227)，滑石粉(萊州市鳳羽滑石粉有限公司，批號(hào)140101)，95%乙醇(徐州香醅酒業(yè)有限公司，批號(hào)20160109001)，對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸(Jacobus Pharmaceutical Company，批號(hào)14160)。鹽酸(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20141126)，氫氧化鈉(天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20130818)，磷酸二氫鉀(天津市風(fēng)船化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20130508)，磷酸(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，20140516)。

1.2 儀器

BBA238型電子秤(梅特勒-托利多儀器(常州)有限公司)，50L玻璃反應(yīng)釜(鞏義市英峪高科儀器廠)，HLSP-30P 型濕法制粒機(jī)(浙江天明機(jī)械有限公司)，LTAES-500型擠出滾圓機(jī)(深圳市信宜特科技有限公司)，MS205DU型電子天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)，S210K型pH計(jì)(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)，G2 Elite 8型自動(dòng)溶出儀(Hanson Research，USA)，Carry60型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(安捷倫科技澳大利亞有限公司)。

2 處方與制備工藝

2.1 對(duì)氨基水楊酸的制備

加入純化水12L至50L反應(yīng)釜中，開(kāi)啟攪拌，將對(duì)氨基水楊酸鈉5000g加入至反應(yīng)釜中，并攪拌至固體完全溶解?？刂品磻?yīng)液的溫度為5～10℃，滴加冰乙酸的水溶液13L(冰乙酸：純化水=1:3(體積比))，然后攪拌2h，過(guò)濾，收集濾餅，并于50℃下減壓干燥，得對(duì)氨基水楊酸。

2.2 處方

處方見(jiàn)表1和表2。其中，微晶纖維素為填充劑，羥丙基甲基纖維素為粘合劑，尤特奇L100為腸溶包衣材料，檸檬酸三乙酯為增塑劑，滑石粉為抗粘劑。

表1 對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸的丸芯處方

表2 對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸的包衣處方

2.3 制備工藝

(1)稱取對(duì)氨基水楊酸和微晶纖維素，加入濕法制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌，使物料混合均勻。

(2)粘合劑的配制：將稱量好的羥丙基甲纖維素用純化水溶解。

(3)開(kāi)啟攪拌，緩慢加入粘合劑，并攪拌至粘合劑與物料混合均勻。

(4)所得軟材，在擠出滾圓機(jī)上進(jìn)行擠出、滾圓和干燥。

(5)擠出參數(shù)：網(wǎng)板孔徑：0.8mm，擠出速度：10rpm。

(6)滾圓參數(shù)：200r/mim運(yùn)行1min；800r/min運(yùn)行3min；400 r/min運(yùn)行2min。

(7)干燥參數(shù)：物料溫度：36～38℃，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速：200 r/min，進(jìn)風(fēng)轉(zhuǎn)速為：1000 r/min，排風(fēng)轉(zhuǎn)速為：1500r/min。進(jìn)風(fēng)溫度：45℃。物料溫度到達(dá)設(shè)定溫度后，維持20min。

(8)篩取16～30目的微丸。

(9)腸溶包衣液的配制：稱取尤特奇L100，加入純化水和95%乙醇，攪拌至溶解，加入檸檬酸三乙酯和滑石粉，攪拌均勻。

(10)稱取對(duì)氨基水楊酸丸芯，加入擠出滾圓機(jī)的包衣鍋中，控制物料溫度為38～42℃，噴入腸溶包衣液。

(11)包衣結(jié)束后，維持物料溫度38～42℃，干燥40min。

(12)篩取16～30目的微丸。

3 溶出曲線對(duì)比

經(jīng)查詢，美國(guó)FDA推薦的對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸的溶出方法見(jiàn)表3。微丸先在0.1N的鹽酸溶液中檢測(cè)2h，然后轉(zhuǎn)入pH值7.5的磷酸鹽緩沖鹽中檢測(cè)4h。溶出液用純化水稀釋250倍，然后用紫外分光光度計(jì)于254nm下檢測(cè)溶出度。

按照上述溶出度檢測(cè)方法，分別檢測(cè)了美國(guó)參比制劑(Jacobus Pharmaceutical Company，批號(hào)14160)和自制制劑(批號(hào)16020401)的溶出曲線，并進(jìn)行了溶出曲線相似因子的計(jì)算，f2為82.63，兩者的溶出曲線相似，體外溶出行為一致。

表3 美國(guó)FDA推薦的對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸的溶出方法

表4 對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸溶出度檢測(cè)結(jié)果

4 討論

本文以對(duì)氨基水楊酸鈉為原料，經(jīng)冰醋酸酸化制備對(duì)氨基水楊酸，然后再經(jīng)濕法制粒、擠出、滾圓、干燥、包衣等步驟得到對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸。按照美國(guó)FDA推薦的溶出方法，檢測(cè)了美國(guó)參比制劑和自制制劑的溶出曲線，結(jié)果：美國(guó)參比制劑和自制制劑的溶出曲線的相似因子為82.63，兩者的溶出曲線相似，體外溶出行為一致。

本文所制備的對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸為腸溶緩釋微丸，有效地避免了對(duì)氨基水楊酸的胃腸道刺激，有效降低了藥物的副作用，與此同時(shí)可以減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。

[1] 熊龍啟. 擠出-滾圓技術(shù)在制備大劑量緩釋微丸中的應(yīng)用[D]. 上海：上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，2006.

[2] 曹淑忠，陳美麗，李 美. 擠出滾圓法制備鹽酸索他洛爾骨架緩釋微丸[J].藥學(xué)研究，2013，32(3)：162-163.

[3] 丘振文，李慶國(guó)，羅丹冬. 擠出滾圓法制備腹達(dá)康微丸[J].中醫(yī)臨床研究，2014，6(12)：109-112.

(本文文獻(xiàn)格式：邵偉，李偉，黃京山.對(duì)氨基水楊酸緩釋微丸的制備和溶出曲線對(duì)比[J].山東化工，2017，46(16)：47-48.)

R944；TQ460.6

：A

：1008-021X(2017)16-0047-02

2017-06-09

邵 偉(1981—)，山東淄博人，工程師，主要從事藥物研發(fā)研究。