張水寒　梁雪娟　劉浩　萬丹　戶田光胤　陳林　周融融　黃璐琦

[摘要] 該文在梳理中藥配方顆粒發(fā)展歷程與存在不足的基礎(chǔ)上，提出中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液的概念，將其作為中藥配方顆粒的模式標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)化配方顆粒的生產(chǎn)過程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。按照“藥材標(biāo)準(zhǔn)化、工藝規(guī)范化、生產(chǎn)智能化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化、包裝規(guī)格化、倉儲信息化” 的原則統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；通過標(biāo)準(zhǔn)煎液和傳統(tǒng)湯劑的化學(xué)成分、藥理活性及臨床療效的研究進行一致性評價，闡釋科學(xué)問題，旨在保證中藥配方顆粒質(zhì)量穩(wěn)定、均一，臨床應(yīng)用安全、有效。

[關(guān)鍵詞] 中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液； 配方顆粒； 模式標(biāo)準(zhǔn)； 穩(wěn)定； 均一； 有效

Discussion on scientific problems in standard decoction of

traditional Chinese medicine

ZHANG Shuihan1，2， LIANG Xuejuan1，2， LIU Hao1，2， WAN Dan1，2， Koin Toda3 ，

CHEN Lin2， ZHOU Rongrong2， HUANG Luqi4*

（1. Institute of Chinese Materia Medica， Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha 410013， China；

2. Technology Service Center of Survey and Monitoring of Chinese Medicinal Materials in Hunan Province，

Changsha 410013， China； 3. Tsumura & Co.， Tokyo 1078521， Japan；

4. National Resource Center for Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract] Based on the reviewing of development and disadvantages of Chinese medicine formula granules， the concept of standard decoction of traditional Chinese medicine was proposed in this study， and it was used as the standard mode of Chinese medicine formula granules to standardize the production process and quality standards of formula granules. The standard was unified according to the principles of "standardization of medicinal materials， standardization of process， intellectualization of production， standardization of quality， normalization of packaging， and informatization of storage"； and consistency evaluation was carried out by the analysis of chemical components， pharmacological activities and clinical efficacy of the standardized decoction and the traditional decoction， interpreting the scientific questions to ensure the stability and uniformity of Chinese medicine formula granule as well as the safety and effectiveness of its clinical application.

[Key words] standard decoction of traditional Chinese medicine； formula granule； standard mode； stability； uniformity； effectiveness

中藥是中華民族的瑰寶，數(shù)千年來為中華民族的繁榮昌盛做出了巨大貢獻。湯劑是中藥煎煮后去渣取汁制成的液體制劑，是臨床應(yīng)用最成熟、范圍最廣的藥物服用方式，其臨癥配伍的組方形式最能反映中醫(yī)辨證論治的特色。然而，臨床應(yīng)用中個性化煎煮導(dǎo)致傳統(tǒng)湯劑質(zhì)量均一性差、療效不穩(wěn)定，嚴(yán)重影響中醫(yī)藥防病治病的療效。為適應(yīng)新時期中藥服用方式的新發(fā)展，具有“凈、便、小、惠、精、穩(wěn)”優(yōu)勢的中藥配方顆粒[1]應(yīng)運而生，但因缺乏規(guī)范的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及精準(zhǔn)的臨床用量而在進一步發(fā)展中受到制約?；趥鹘y(tǒng)湯劑制備過程和服用方式，筆者提出中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液的概念，旨在以中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液為模式標(biāo)準(zhǔn)，固化產(chǎn)品形式，標(biāo)化生產(chǎn)過程，建立中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，確保中藥配方顆粒質(zhì)量穩(wěn)定、均一，臨床應(yīng)用安全、有效。

1 中藥配方顆粒發(fā)展歷程

1.1 中藥入藥形式的演變

先秦地理典籍《山海經(jīng)》記載藥物126種，大多一藥治一病，如櫟“食之已痔”等?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載藥365種，記載了每味中藥的氣味所主。商代湯液出現(xiàn)之前以單味生藥應(yīng)用為主，之后，藥物入藥形式開始由生藥轉(zhuǎn)變?yōu)槭焖?，由大劑量的單味藥轉(zhuǎn)為適量的復(fù)方[2]。東漢時，張仲景撰用神農(nóng)本草，論廣伊尹湯液，撰成《傷寒論》，被譽為“方書之祖”，載方113首，冠以“湯”名者100首[34]，且在方后注明詳備的藥材加工與煎煮方法，對煎煮溶媒、加水量、煮取量、煎煮時間、先煎后下等進行規(guī)定，詳細論述了煎服的過程，形成了成熟的中藥煎煮方法與理論。后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上，適應(yīng)時代發(fā)展變化。魏晉以來鐵質(zhì)工具廣泛應(yīng)用，《雷公炮炙論》[5]記載的藥材加工以切、剉、細剉法替代簡單的搗碎。宋金元時期因社會動蕩，南北阻隔，煮散劑以藥量小，制作簡單，便于攜帶而興盛，但因藥少力薄的缺點，待到藥材供應(yīng)問題解決，煮散劑即逐漸衰敗，此時溶媒用的量具也變成“碗”、“盞”等生活用具，沿用至今。明清時期隨著商品經(jīng)濟的發(fā)展，藥材從臨用切制逐漸變化為按照一定規(guī)格切制成飲片的形式售賣，以待臨證組方，此時對于不同療效方劑的煎煮時間、火候、用具的認(rèn)識也更加深入[67]。endprint

1.2 中藥配方顆粒的發(fā)展

長期以來，傳統(tǒng)中藥煎煮方式雖在入藥形式、煎煮器具、方法等方面逐步細化完善，但仍存在藥材來源多樣、家庭個性操作、煎煮過程粗放、量化指標(biāo)缺乏、攜帶服用不便等弊端。為解決這些問題，近代中醫(yī)藥工作者們進行了不斷探索。從20世紀(jì)50年代開始，先后出現(xiàn)了單味中藥水劑[8]，以及與煮散相類似的中藥顆粒型飲片[9]，但皆因為使用不便、缺乏適用性而未得到推廣應(yīng)用。到了20世紀(jì)60—80年代，日本將《傷寒論》經(jīng)方，遵循古方制法結(jié)合現(xiàn)代制藥技術(shù)制備成漢方顆粒，成為日本漢方藥廠的主要產(chǎn)品[10]，后被韓國和中國臺灣地區(qū)等效仿，中國臺灣地區(qū)稱“科學(xué)中藥”。日韓“湯劑”固化中采用減壓濃縮、噴霧干燥能最大限度減少藥材損失，便于服用，但原料藥材未經(jīng)過炮制，多數(shù)湯藥根據(jù)《傷寒論》的原方生產(chǎn)，種類有限，配方固定，不能臨證加減，難以充分發(fā)揮中醫(yī)辯證施治的優(yōu)勢。20世紀(jì)90年代，中藥配方顆粒[11]即將單味中藥飲片經(jīng)水提、濃縮、干燥，制成規(guī)定量的干顆粒開始受到關(guān)注。2001年，中藥配方方顆粒被納入到中藥飲片管理范疇 [12]，國食藥監(jiān)注〔2001〕490號及〔2001〕211號文批準(zhǔn)了6家中藥配方顆粒試點生產(chǎn)企業(yè)。2015年12月國家食藥總局下發(fā)了《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見稿）》，對中藥配方顆粒的試點生產(chǎn)限制性放開，2016年2月中藥配方顆粒納入國務(wù)院《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要2016——2030年》，8月國家藥典委員會發(fā)布關(guān)于《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）》的通知。在國家政策推進的良好趨勢下，中藥配方顆粒作為一個新興產(chǎn)業(yè)正蓄勢待發(fā)。據(jù)統(tǒng)計，2006年至2015年，中藥配方顆粒市場規(guī)模由2.28億元增長至81.75億元，復(fù)合增長率高達48.84%，增速遠高于同期中藥飲片整個行業(yè)26.74%的增長。

1.3 中藥配方顆粒發(fā)展的必要性

隨著時代的發(fā)展和科技的進步，中藥配方顆粒把握國際社會現(xiàn)代藥物需求，從眾多形式中脫穎而出，被國內(nèi)外越來越多的醫(yī)生和患者接受，成為中藥打開國際中醫(yī)藥大門的鑰匙。第一，中藥配方顆粒把握了現(xiàn)代人對藥物“三效、三小、五方便”的基本要求，改革傳統(tǒng)用藥方式，服用便捷，隨時取用，保證了中藥用藥的及時性和連續(xù)性，順應(yīng)現(xiàn)代人的消費與生活需求，也易被國外消費者認(rèn)可和接受。第二，單味中藥配方顆粒本身蘊含了中藥固有的氣味、歸經(jīng)、功效，在遵循中醫(yī)藥理論配伍原則基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了臨床配方臨證加減、辨證施治的用藥準(zhǔn)則，體現(xiàn)了中醫(yī)藥千百年來遵循的最核心特質(zhì)。第三，中藥配方顆粒采用現(xiàn)代制藥技術(shù)和工業(yè)化的生產(chǎn)，使制定國際認(rèn)可的原料標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及安全評價標(biāo)準(zhǔn)成為可能，有利于中藥向科學(xué)化、產(chǎn)業(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化方向發(fā)展，促進中藥制藥同國際制藥市場接軌，已經(jīng)成為中藥湯劑現(xiàn)代化改革的新力量。

1.4 中藥配方顆粒發(fā)展中存在的問題

在中藥配方顆粒發(fā)展的強勁勢頭下，不少大型中藥企業(yè)紛紛布局中藥配方顆粒領(lǐng)域。為此，課題組前期收集國內(nèi)已批準(zhǔn)6個配方顆粒生產(chǎn)廠家的淫羊藿配方顆粒和大黃配方顆粒（每個廠家20個批次樣本），采用UPLC檢測方法對其指紋圖譜進行研究，結(jié)合模式識別分析（隨機森林算法）（圖1）和共有峰的聚類分析（圖2）發(fā)現(xiàn)，6個廠家淫羊藿配方顆粒和大黃配方顆粒均存在顯著差異。產(chǎn)品的差異源于原料的差異和工藝的差異，最終導(dǎo)致質(zhì)量和療效的差異。在中藥配方顆粒即將開放生產(chǎn)的市場競爭形勢下，如何統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，開放競爭？如何保證不同廠家和批次間的穩(wěn)定性、均一性？如何保證臨床應(yīng)用的安全性和有效性？是亟待解決的關(guān)鍵問題。

2 中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液科學(xué)問題的研究及對策

為解決中藥配方顆粒存在的問題，筆者提出“中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液”的概念，旨在以中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液為模式標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)化生產(chǎn)過程，規(guī)范技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，精準(zhǔn)臨床用量，建立有中醫(yī)藥“整體觀”特點的配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，以保證工業(yè)化生產(chǎn)與傳統(tǒng)制備方法的等效性，不同廠家和批次間的穩(wěn)定性、均一性，臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

在中藥配方顆粒藥效物質(zhì)基礎(chǔ)復(fù)雜和作用機制不明的復(fù)雜體系背景下，標(biāo)化配方顆粒中許多科學(xué)問題存在不確定性，尚待深入研究。目前亟須解決的主要有3個核心科學(xué)問題：即中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液如何界定？標(biāo)準(zhǔn)如何統(tǒng)一？療效評價如何衡量？

2.1 中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液的界定

將單味中藥煎煮制備過程規(guī)范化和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)一界定為中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液，以準(zhǔn)確、科學(xué)地體現(xiàn)中藥煎液的特征。

2.1.1 中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液的定義

中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液即以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，臨床應(yīng)用為基礎(chǔ)，遵循中藥湯劑傳統(tǒng)制法，與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)結(jié)合，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)藥材前處理、標(biāo)準(zhǔn)飲片[13]炮制、加水煎煮、固液分離、濃縮、干燥、成型等標(biāo)準(zhǔn)化工藝制成的質(zhì)量均一、穩(wěn)定的顆粒。其特征具有規(guī)范的制備工藝、完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系及規(guī)范的包裝要求、科學(xué)的倉儲管理標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.2 中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液的建立

標(biāo)準(zhǔn)煎液的原料來源于藥材的道地產(chǎn)地或主產(chǎn)區(qū)，每個藥材產(chǎn)地不少于3批，至少應(yīng)收集15批以上的藥材，經(jīng)炮制加工制得飲片進行投料，遵循中醫(yī)藥理論，按照臨床湯劑煎煮方法規(guī)范化煎煮。每煎取100～200 g標(biāo)準(zhǔn)飲片，浸泡30 min以上，加水煎煮2次。根及根莖類飲片一般第一煎加入飲片量9倍的水，第二煎7倍量；果實種子類一般第一煎加入飲片量8倍的水，第二煎6倍量；莖干枝皮類一般第一煎加入飲片量10倍的水，第二煎8倍量；花葉全草類一般第一煎加入飲片量12倍的水，第二煎10倍量。煎煮時間一般煮沸后30 min，解表類、清熱類、芳香類藥物后下10 min為宜；滋補類藥物文火久煎。煎煮完后趁熱離心，合并2次煎液，經(jīng)減壓濃縮后冷凍干燥即可[14]。計算相關(guān)均值，規(guī)定其變異可接受的范圍，作為衡量與臨床湯劑基本一致的標(biāo)準(zhǔn)參照物。

2.2 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的建立

中藥現(xiàn)代化發(fā)展至今對6家生產(chǎn)中藥配方顆粒試點企業(yè)的產(chǎn)品均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)問題已成為制約中藥配方顆粒發(fā)展的桎梏。中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液是配方顆粒的標(biāo)尺，標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一應(yīng)先行，因此迫切需要對標(biāo)準(zhǔn)煎液制定一個統(tǒng)一、規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)。按照“藥材標(biāo)準(zhǔn)化、工藝規(guī)范化、生產(chǎn)智能化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化、倉儲信息化、包裝規(guī)格化”的“六化”原則，同時遵循GMP的要求和規(guī)范，注重實現(xiàn)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的可能性、工藝過程的先進性和可靠性、制品質(zhì)量和能耗、環(huán)境保護等經(jīng)濟和社會效益，使制定的標(biāo)準(zhǔn)既有時效性又具有動態(tài)性，確保高門檻又保證實用性（圖3）。endprint

2.2.1 藥材標(biāo)準(zhǔn)化

中藥作為生物資源，不同產(chǎn)地，不同生長年限[15]、不同采收期[16]、野生與栽培藥材質(zhì)量差異巨大[17]。標(biāo)準(zhǔn)化藥材需在符合《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，以道地產(chǎn)區(qū)或主產(chǎn)區(qū)為固定產(chǎn)區(qū)，在采收及初加工過程中去除非藥用部分及異物，制定標(biāo)準(zhǔn)化的浸膏得率、指紋圖譜、有效成分含量及有毒有害物質(zhì)的限量范圍，規(guī)定藥材混批調(diào)配的投料方法，保證批次之間的均一。目前有些配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)控制藥材源頭即固定藥材基地，開展中藥材追溯管理體系的建設(shè)。有倉儲的企業(yè)可借鑒日本津村原料勾兌方法，將貯存幾年符合藥典標(biāo)準(zhǔn)藥材進行勾兌，確保藥材質(zhì)量的穩(wěn)定、均一（圖4）。

2.2.2 工藝規(guī)范化

在實際生產(chǎn)中，原料前處理、提取分離、濃縮干燥、制粒成型的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，均能影響產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣。辨析各制藥單元工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系，優(yōu)化工藝參數(shù)及控制限，制訂工藝關(guān)鍵質(zhì)量控制點，規(guī)范各生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)。針對中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液的品種，并充分考慮企業(yè)的生產(chǎn)效益和生產(chǎn)成本，優(yōu)選適宜的方法和技術(shù)，最終確定工藝參數(shù)。

2.2.2.1 原料的前處理規(guī)范化 凈制：藥材采收后，經(jīng)過揀選、清洗、切制、修整等適宜的初加工，采用適宜的方法和技術(shù)迅速干燥，制定凈選操作規(guī)范，保證臨床用藥安全有效。切制：考察飲片的厚薄、長短對有效成分（指標(biāo)成分）溶出率、對輔料吸收程度及其含水量等相關(guān)因素的影響，制定合理的切制方法與工藝條件。切制大小符合《中國藥典》飲片或各省炮制規(guī)范的有關(guān)要求。

2.2.2.2 炮制規(guī)范化 根據(jù)臨床用藥需要，考察溫度、時間、投料量、輔料用量及輔料質(zhì)量等相關(guān)因素對主要有效成分（或指標(biāo)成分）的影響，制定合理的炮制工藝條件，建立工藝穩(wěn)定的控制標(biāo)準(zhǔn)。炮制方法應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)及炮制規(guī)范。

2.2.2.3 煎煮工藝標(biāo)準(zhǔn)化 煎煮工藝在繼承創(chuàng)新基礎(chǔ)上，以量化模型取代傳統(tǒng)經(jīng)驗，規(guī)范煎煮次數(shù)、加水量、煎煮時間等工藝參數(shù)，實現(xiàn)規(guī)范化、規(guī)?；a(chǎn)。目前生產(chǎn)企業(yè)多經(jīng)優(yōu)化采用多功能提取罐加6～10倍量水煎煮2次，每次1～2 h，得到浸膏量用規(guī)格控制提取工藝的產(chǎn)出量，用成分含量規(guī)格控制制粒工藝的原輔料比，雙重指標(biāo)四重指數(shù)（含量上下限）保障煎液制品的穩(wěn)定性和有效性[19]，控制在±30%的幅度。含揮發(fā)油飲片在提取過程根據(jù)需要先收集揮發(fā)油，揮發(fā)油以噴入或包合加入顆粒中。

2.2.2.4 固液分離 傳統(tǒng)煎煮中常采用趁熱過濾的方法，濾材一般為無紡布。隨著科技進步，具有高效、節(jié)能、綠色等特點的高速離心和膜分離技術(shù)取代傳統(tǒng)過濾方法。膜分離技術(shù)[20]雖已在日本漢方藥的生產(chǎn)中推廣應(yīng)用，但在國內(nèi)運用還不成熟。目前我國工業(yè)化生產(chǎn)常采用趁熱高速離心方法制備煎液及配方顆粒，高速離心工藝參數(shù)中藥液相對密度、離心轉(zhuǎn)速等是重要的控制點（圖5）。

1）槐米熱離與槐米冷離總成分有顯著性差異P≤0.05。

圖5 冷熱離心中藥成分差異的比較（以黃連、葛根及槐米為例）

Fig.5 The component difference of cold or hot centrifugation process （using Coptis chinensis， roots of Salvia and flower of Sophora japonica as example）

2.2.2.5 濃縮工藝 中藥濃縮工藝中設(shè)備方法及提取液的濃縮比是重要的控制點。減壓濃縮法因其適用于含熱敏性成分藥液的濃縮，具有蒸發(fā)效率、濃縮時間短的特點，在生產(chǎn)中被廣泛采用。濃縮比根據(jù)生產(chǎn)工藝與設(shè)備確定，噴霧干燥藥液濃縮相對密度約為1.02～1.08（60 ℃），真空干燥藥液濃縮相對密度約為1.20～1.35（60 ℃）。

2.2.2.6 干燥工藝 中藥干燥方法有噴霧干燥、真空干燥和冷凍干燥。噴霧干燥所得顆粒多為中空球狀顆粒，松密度在200～600 kg·m-3，具有良好溶解性、分散性和流動性，適合熱敏性物料，是配方顆粒工業(yè)化常用的干燥方法。真空干燥和冷凍干燥因耗時長，能耗高，應(yīng)用不廣泛；對于含糖類、脂肪類少的品種可加入5%～15%輔料噴霧干燥；含糖量大的品種，可采用隧道式真空干燥。

2.2.2.7 制粒工藝 制粒方法有濕法制粒和干法制粒。干法制粒較濕法制粒能縮短工藝路線，減少輔料用量，制成顆粒外觀形狀及溶解性均較好，特別適合于濕敏性、極易溶性、含糖類等特殊中藥物料[21]，也是中藥配方顆粒制粒生產(chǎn)中的主要工藝，能提高生產(chǎn)效力，降低勞動成本，減少單服劑量。

2.2.3 生產(chǎn)智能化

中藥制備過程質(zhì)量控制包括藥材前處理，提取、分離、濃縮、干燥、成型等制藥單元工藝。有條件企業(yè)可通過集成DCS控制技術(shù)[22]和網(wǎng)絡(luò)、計算機等技術(shù)，對提取、濃縮等工段的生產(chǎn)過程進行全面監(jiān)控，應(yīng)用近紅外在線監(jiān)控集成式程控光譜預(yù)處理系統(tǒng)，對原料藥材質(zhì)量檢測、提取、濃縮和物料混合等生產(chǎn)過程及成品進行智能化檢測，建立NIR光譜與質(zhì)控指標(biāo)之間多元校正模型，明確快速檢測相應(yīng)環(huán)節(jié)質(zhì)控參數(shù)和質(zhì)量評價指標(biāo)，實現(xiàn)NIR分析技術(shù)從原料到生產(chǎn)工藝的全過程快速質(zhì)量控制和監(jiān)測方法，有效地監(jiān)控和追蹤藥品質(zhì)量。

2.2.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化

中藥配方顆粒是中藥飲片經(jīng)水煎煮后直接從飲片中獲得水溶性成分，對飲片中的脂溶性或揮發(fā)性成分提取含量少，無法用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)即“標(biāo)準(zhǔn)飲片”來實現(xiàn)對其藥效物質(zhì)群的整體控制。因此，采用“標(biāo)準(zhǔn)煎液”作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[23]進行對照，中藥配方顆粒的所有藥學(xué)研究均須與標(biāo)準(zhǔn)煎液進行比較，以建立統(tǒng)一規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證與標(biāo)準(zhǔn)煎液質(zhì)量的一致性。

2.2.4.1 名稱 統(tǒng)一確定為“XX（飲片）/XX經(jīng)典名方”標(biāo)準(zhǔn)煎液品。如當(dāng)歸標(biāo)準(zhǔn)煎液品。

2.2.4.2 來源 注明所需藥材的主產(chǎn)區(qū)、藥用植物基源、炮制品種名稱等。endprint

2.2.4.3 制法 經(jīng)優(yōu)選提取分離、濃縮干燥、制粒成型的工藝研究及3批達到生產(chǎn)規(guī)模的量產(chǎn)品工藝技術(shù)條件有關(guān)參數(shù)積累而制訂制法，記述工藝的制備過程及參數(shù)。

2.2.4.4 性狀特征 根據(jù)對所生產(chǎn)的樣品性狀描述外觀性狀色澤、表面特征、質(zhì)地以及氣、味，即顏色、氣味和味道。

2.2.4.5 薄層鑒別 中藥配方顆粒是以水為溶媒經(jīng)提取獲得，其鑒別對象為飲片的水提取物，與本“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)中的薄層鑒別為依據(jù)進行鑒別。薄層鑒別方法參照《中國藥典》2015年版四部[24]收載的薄層鑒別方法項下要求進行試驗。

2.2.4.6 檢查項 水分、灰分、浸出物（包括總有效成分群即揮發(fā)油、總生物堿、總皂苷、總黃酮、總蒽醌、總多糖、總氮等指標(biāo)，并制定其限量標(biāo)準(zhǔn)）、重金屬、砷鹽、農(nóng)殘測定方法參照了《中國藥典》2015年版四部[24]各項下要求。

增加檢查項具體量化指標(biāo)的考察，提高其專屬性。有毒成分的限量指標(biāo)參照國際標(biāo)準(zhǔn)及通用的檢測方法，應(yīng)有閾值。

2.2.4.7 微生物限度 參照《中國藥典》2015年版四部[24]，顆粒劑項下微生物限度要求。

2.2.4.8 特征圖譜或指紋圖譜 采用標(biāo)準(zhǔn)煎液作為隨行對照，待測樣品的圖譜與隨行對照圖譜比較，應(yīng)具有保留時間一致的特征峰，反映煎液的特征信息，具有專屬性與整體鑒別性[25]。

2.2.4.9 含量測定 建立以標(biāo)準(zhǔn)煎液為對照的有效成分（或指標(biāo)成分）含量測定，一測多評法和多指標(biāo)成分測定方法，并制定其限量標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.5 包裝規(guī)格化

包裝應(yīng)注明：品名，來源、產(chǎn)地、規(guī)格、浸膏量規(guī)格、成分含量規(guī)格、日服用量折算成生藥量（應(yīng)與傳統(tǒng)湯劑相當(dāng)）規(guī)格。建立完整科學(xué)的效期標(biāo)準(zhǔn)及信息化條碼溯源管理體系[26]。對產(chǎn)品編碼、包裝標(biāo)識、追溯賦碼、信息采集、索證索票、市場準(zhǔn)入等追溯管理基本制度，構(gòu)建質(zhì)量溯源體系，形成藥品質(zhì)量倒追機制，保障用藥安全與有效。

2.2.6 倉儲信息化

根據(jù)批量、多品種、周轉(zhuǎn)快的中藥配方顆粒流轉(zhuǎn)特點，建立科學(xué)的倉庫管理標(biāo)準(zhǔn)；引入ISO 9000管理體系，實施標(biāo)準(zhǔn)化管理；做好“倉庫裝卸自動化”與“收貨、發(fā)貨、倉存管理智能化”的工作；企業(yè)在原有的儲存、保管功能基礎(chǔ)上，增加分揀、配貨、包裝、加工、配送等增值服務(wù)功能；建立網(wǎng)點和配送體系，實現(xiàn)倉儲信息化，保證藥品庫存的暢通。

2.3 療效保障的問題

標(biāo)準(zhǔn)煎液作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)存在的意義一方面在于保證配方顆粒的規(guī)范化生產(chǎn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制；另一方面，能保證配方顆粒與傳統(tǒng)中藥湯劑在臨床上的等效。因此，滿足作為標(biāo)準(zhǔn)參照物的基本條件，首先應(yīng)該是所建立的標(biāo)準(zhǔn)煎液與傳統(tǒng)湯劑在臨床上等效。目前標(biāo)準(zhǔn)煎液尚未得到有效的推廣，究其根本是其與傳統(tǒng)湯劑的差異規(guī)律等的基礎(chǔ)研究不足。有必要從化學(xué)成分的差異、藥理活性差異及臨床療效差異等方面[27]，對標(biāo)準(zhǔn)煎液和傳統(tǒng)湯劑進行一致性評價的研究，以保證標(biāo)準(zhǔn)煎液及中藥配方顆粒的療效。

2.3.1 標(biāo)準(zhǔn)煎液與傳統(tǒng)湯劑化學(xué)成分的對比研究

2.3.1.1 指紋圖譜評價標(biāo)準(zhǔn)煎液與傳統(tǒng)湯劑化學(xué)成分 從化學(xué)成分的角度探討標(biāo)準(zhǔn)煎液與傳統(tǒng)湯劑的異同，是尋找臨床療效和藥理藥效研究差異的物質(zhì)基礎(chǔ)。指紋圖譜[28]的對比研究是目前最主要的研究手段，具有整體性、全面性、層次性、關(guān)聯(lián)性和動態(tài)性的特點，特別適合中醫(yī)藥復(fù)雜體系。運用TLC，HPLC，NMR，MS，UV，IR，X衍射，HPCE等檢測方法建立多維指紋圖譜[29]。以淫羊藿配方顆粒為示例建立6個生產(chǎn)企業(yè)的HPLC指紋圖譜，識別11個共有峰，其中5號、6號、7號、8號、9號和10號峰分別是淫羊藿苷A、朝藿定A、朝藿定B和朝藿定C等黃酮類活性物質(zhì)，既可用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，又能體現(xiàn)藥物活性特征（圖6）。

2.3.1.2 生物效應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)煎液與傳統(tǒng)湯劑化學(xué)成分的研究 生物效應(yīng)評價[30]與指紋圖譜的融合，通過表征有效成分或有效組分的理化特征，直接將化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效相結(jié)合，尋找生物標(biāo)識物，辨識與藥效相關(guān)的主要特征峰，建立基于量效關(guān)聯(lián)的多維化學(xué)生物特征指紋圖譜，形成既能充分體現(xiàn)中醫(yī)用藥理論精華，又蘊含現(xiàn)代藥物活性特征，從整體綜合把握藥物作用特征。

2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)煎液與傳統(tǒng)湯劑藥理活性的對比研究

以標(biāo)準(zhǔn)煎液與傳統(tǒng)湯劑為研究對象，從整體動物、離體組織器官、細胞和分子水平，建立多層次的藥理效應(yīng)評價體系；運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，研究標(biāo)準(zhǔn)煎液多成分、多靶點與疾病間復(fù)雜網(wǎng)狀關(guān)系，構(gòu)建活性成分靶點通路完整網(wǎng)構(gòu)圖，分析研究多靶點作用及其潛在治療作用的特性；通過體內(nèi)外代謝成分相關(guān)性研究，闡述臨床用量的機制，評價藥效的一致性，深入、系統(tǒng)地研究單味配方顆粒、標(biāo)準(zhǔn)煎液與傳統(tǒng)湯劑臨床應(yīng)用的一致性。

2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)煎液與傳統(tǒng)湯劑臨床療效的對比研究

選擇有豐富臨床應(yīng)用基礎(chǔ)、適用癥及觀測指標(biāo)明確、市場需求大的《傷寒論》、《金匱要略》等經(jīng)典名方為研究載體，以標(biāo)準(zhǔn)煎液或日本漢方湯劑為參照物，遵循循證醫(yī)學(xué)思想和DME原則，通過標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的實施過程，系統(tǒng)、客觀的評價經(jīng)典名方及配方顆粒的安全性和有效性，構(gòu)建中醫(yī)特色的評價體系。同時建立安全性、有效性觀察站，通過大樣本規(guī)范的臨床研究資料反饋，進一步了解配方顆粒的安全性信息，新的適應(yīng)癥、用藥劑量與療程、藥物相互作用等信息，以保證臨床用藥的精準(zhǔn)和安全。

3 思考與展望

單味配方顆粒臨床應(yīng)用已有20年歷史，除傳統(tǒng)認(rèn)為具有增效減毒作用的共煎藥對外（例半夏、甘草），單煮與混煎的臨床療效是否有差異至今沒有定論。筆者認(rèn)為中藥的“氣味功效”是其固有性質(zhì)，不因單方、復(fù)方或組方不同而有所改變。方劑的“七情和合”也應(yīng)該是中藥作用于人體之后功效的相互配合和影響。目前的實驗數(shù)據(jù)也只能表明部分藥物混煎可增加有效物質(zhì)的溶出，但這并沒有質(zhì)的不同。所以，單味配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑及中醫(yī)藥基本理論并無悖逆。endprint

遵循“簡、便、驗、廉”的原則，發(fā)揮中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液的經(jīng)濟價值和社會價值。日本津村“湯劑”取《傷寒論》中1/3處方量藥材，經(jīng)切制成1～2 cm大小，加10～12倍量水循環(huán)動態(tài)提取一次1 h，固液高效分離，減壓濃縮，噴霧干燥，制粒成型，平均浸膏得率一般為20%～25%。國內(nèi)企業(yè)單味藥材按《中國藥典》方法切制2～3 cm，加水煎煮2次，第一次6倍水煎煮1.5 h，第二次4倍水煎煮1 h，合并煎液，固液高效分離，減壓濃縮，噴霧干燥，制粒成型，平均浸膏得率一般也為20%～25%，但能源消耗增加1～2倍。在中藥資源日漸匱乏的今天，借鑒國內(nèi)外先進技術(shù)和方法，充分發(fā)揮藥材資源的利用率，節(jié)約能源是中藥產(chǎn)業(yè)長久發(fā)展的基本方向。

遵循傳統(tǒng)原則，繼承創(chuàng)新，發(fā)揮優(yōu)勢和特色。中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液是在我國中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展與世界接軌的背景下提出，作為中藥配方顆粒的參照物，中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液更多考慮與傳統(tǒng)湯液的等效性與等量性：原料藥材來源規(guī)范化，保證了質(zhì)量的有效性和均一性；生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵節(jié)點控制與全過程的監(jiān)控，保證了生產(chǎn)的均一、穩(wěn)定和有效；基于特征指紋圖譜和有效組分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，反映了中醫(yī)藥整體特點；倉儲信息化和包裝規(guī)格化方便了臨床的精準(zhǔn)調(diào)配和運輸。因此，以中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液為參考和指導(dǎo)的產(chǎn)品具有中醫(yī)藥特色，更適宜推廣應(yīng)用，中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的構(gòu)建可提質(zhì)增效，產(chǎn)生更大的社會效益和經(jīng)濟效益。同時提高中藥湯劑的科學(xué)水平和國際認(rèn)知度，推動中藥標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)展進程。

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