孫嬌 張軼雯

非髓樣甲狀腺癌遺傳學(xué)研究進(jìn)展

孫嬌 張軼雯

非髓樣甲狀腺癌（nonmedullary thyroid cancer，NMTC）是指甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞起源的甲狀腺癌，其發(fā)病率高居不下，一直是流行病學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。越來越多的研究表明，遺傳因素在NMTC發(fā)生中占據(jù)重要位置。為尋找NMTC的易感基因，多年來對(duì)多個(gè)候選基因與NMTC的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了分析，由于多種原因沒有成功發(fā)現(xiàn)明確的NMTC的易感基因。近年來全基因組關(guān)聯(lián)分析、全外顯子測(cè)序分析等技術(shù)開始運(yùn)用于NMTC遺傳學(xué)研究，得到了一些有意義的初步結(jié)果，但需進(jìn)一步明確候選基因與通路在NMTC發(fā)生中的作用。這些分析指出稀有變異，而不是常見變異，對(duì)NMTC發(fā)生起了主要貢獻(xiàn)。文章對(duì)NMTC的遺傳學(xué)研究最新進(jìn)展做了綜述。

非髓樣甲狀腺癌，遺傳分析，易感基因

非髓樣甲狀腺癌（nonmedullary thyroid cancer，NMTC）是指起源于甲狀腺上皮濾泡細(xì)胞的內(nèi)分泌惡性腫瘤，包括乳頭狀癌（PTC）、濾泡狀癌（FTC）和未分化癌（ATC），是近年來發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤。自1955年Robinson和Orr首次報(bào)道了一對(duì)同卵孿生子患非髓樣甲狀腺癌的病例以來，越來越多的家族性甲狀腺癌病例報(bào)道出現(xiàn)，并可明確排除輻射和已知的家族性腫瘤綜合征，這些研究表明NMTC具有一定的遺傳基礎(chǔ)[1]。本文對(duì)NMTC遺傳學(xué)研究的最新進(jìn)展做一綜述。

1 家族性非髓樣甲狀腺癌（familial nonmedullary thyroid cancer，F(xiàn)NMTC）

家族性非髓樣甲狀腺癌是指家族一級(jí)親屬中有2例或2例以上非髓樣甲狀腺癌患者，并排除家族性腫瘤綜合征及甲狀腺癌危險(xiǎn)因素暴露史。

1.1 家族性腫瘤綜合征致病基因研究

FNMTC的遺傳形式是常染色體顯性遺傳并伴有不完全顯性遺傳，一般單獨(dú)發(fā)病，極少數(shù)合并家族性腫瘤綜合征或其他罕見病征發(fā)生（表1）。此外，McCune Albright綜合征、Pentz-Jeghers綜合征以及Ataxia-Teleangiectasia綜合征合并NMTC也偶有報(bào)道，但是其關(guān)聯(lián)性還缺乏進(jìn)一步的確認(rèn)。

1.2 FNMTC候選致病基因研究

除合并NMTC的家族性腫瘤綜合征外，對(duì)于單獨(dú)發(fā)病的FNMTC的遺傳性知之甚少。FNMTC研究的關(guān)鍵在于研究對(duì)象家系的選擇。有研究顯示，如果家族一級(jí)親屬中只有2例非髓樣癌患者，則此家族62%～69%可能為散發(fā)性非髓樣甲狀腺癌（SNMTC）；但若一級(jí)親屬中有3個(gè)或3個(gè)以上患者，此家族的遺傳性概率高達(dá)94%[2]。

最早鑒定的候選基因?yàn)镸NG1（14q32），但目前發(fā)現(xiàn)它更可能和多發(fā)性甲狀腺囊腫有關(guān)[3]。隨后法國一家系研究發(fā)現(xiàn)TCO（19q13.2）是FNMTC的一個(gè)易感基因[4]，這個(gè)假設(shè)后來在一些其它家系研究中得到證實(shí)。fPTC/PRN（1q21）是在美國一家族中發(fā)現(xiàn)的，但是至今仍只有一項(xiàng)新家系研究支持，說明它可能是一個(gè)罕見的FNMTC易感基因[5]。NMTC1（2q21）和FNMTC的關(guān)聯(lián)性已有3個(gè)不同家系研究支持[6]。FTEN（8p23.1-p22），只在一項(xiàng)家系研究中被證實(shí)，缺乏可重復(fù)性[7]。

隨著研究的深入，更多的FNMTC可能易感基因逐漸浮現(xiàn)。He H等人在研究一個(gè)FNMTC家系時(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)甲狀腺球蛋白（TG）非編碼RNA基因可能是甲狀腺癌的一個(gè)候選易感基因[8]。2013年一項(xiàng)多家系研究發(fā)現(xiàn)了SRGAP1（12q14）兩個(gè)剪接變體（Q149H，R617C）和PTC的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。同年另一項(xiàng)大家系研究則發(fā)現(xiàn)位于4q32區(qū)域的POU2F1和YY1轉(zhuǎn)錄因子可能是比較罕見的NMTC易感基因[10]。2015年Gara SK等人在美國一家系中發(fā)現(xiàn)HABP2蛋白Gly534E突變與家族性甲狀腺癌發(fā)生密切相關(guān)[11]，但也有不同家系的研究提出了反對(duì)意見[12]。

表 1 家族性腫瘤綜合征致病基因

除上述基因外，還有一些microRNAs、端粒-端粒酶復(fù)合體的研究，但多數(shù)研究并未在其他家系中得到驗(yàn)證。因此，我們需要更多不同人群的數(shù)據(jù)才能確定以上因素是否是FNMTC的易感病因。

2 散發(fā)性非髓樣甲狀腺癌（sporadic nonmedullary thyroid cancer，SNMTC ）

2.1 全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association study，GWAS）

GWAS利用高通量基因芯片技術(shù)，對(duì)全基因組范圍內(nèi)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）和拷貝數(shù)（CNV）進(jìn)行總體關(guān)聯(lián)分析，適用于復(fù)雜疾病相關(guān)聯(lián)的疾病研究。近年來，GWAS成為發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌新易感基因的重要方法之一。Nagy和Ringel[13]總結(jié)了2014年前發(fā)表的5篇關(guān)于甲狀腺癌的GWAS研究，包含數(shù)十個(gè)SNPS，其中9q22、14q13、2q35、8p12有重復(fù)性研究。這些SNPs定位的染色體位置集中于和甲狀腺功能相關(guān)區(qū)域，如甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（FOXE1）。

除上述基因外，F(xiàn)iglioli[14]發(fā)現(xiàn)位于GALNTL4的11p15.3（rs7935113）和FOXA2的20p11（rs1203952）兩個(gè)位點(diǎn)和DTC有密切關(guān)聯(lián)。同時(shí)一項(xiàng)在西班牙人群中開展的研究發(fā)現(xiàn)位于FOXE1附近的兩個(gè)9q22SNP位點(diǎn)（rs7028661、rs7037324）與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)[15]。雖然WDR11的10q26.12（rs2997312、rs1254176、rs10788123）和HTR1B的6q14.1（rs4075570）未達(dá)到GWAS顯著性水平（P＜10-7），但也提示了值得關(guān)注的新甲狀腺癌易感基因。

2.2 全外顯子測(cè)序分析

雖然目前GWAS已經(jīng)分析并鑒定了不少甲狀腺癌致病基因，但隨著分析的逐漸深入，諸多問題逐漸浮出水面。進(jìn)行GWAS的前提是研究數(shù)據(jù)模型符合“常見疾病-常見變異”假說，該假說對(duì)很多稀有突變并不敏感，且分析結(jié)果重復(fù)性差，易出現(xiàn)假陽性、假陰性。而在新一代測(cè)序技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的全外顯子測(cè)序（exome sequencing）方法可以解決上述問題。

全基因組外顯子測(cè)序是利用序列捕獲技術(shù)將全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進(jìn)行高通量測(cè)序的基因組分析方法。Demeure[16]等人在2014年首次利用NMTC全外顯子分析發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新變異——EML4-ALK融合基因。隨后SRRM2[17]、SEC23B[18]、 PARP4、lncRNA GAS8-AS1、LPAR4以及TG[19-20]也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。外顯子測(cè)序能夠發(fā)現(xiàn)常見變異和稀有變異，但也存在一些問題。其一，測(cè)序的對(duì)象是基因的編碼區(qū)，而在人的基因組中，編碼蛋白的序列占全部序列的5%不到，非編碼序列的調(diào)控功能正受到越來越多的關(guān)注。其二，全外顯子測(cè)序結(jié)果的分析目前處于開始階段，沒有完善的數(shù)據(jù)處理軟件對(duì)測(cè)序結(jié)果進(jìn)行深度挖掘。

3 結(jié)語

近年來對(duì)NMTC遺傳學(xué)的研究越來越多，但是其遺傳因素仍未明確，特別是SNMTC。GWAS研究結(jié)果重復(fù)性不高表明NMTC更可能是稀有基因變異參與的疾病。最新發(fā)展的全外顯子測(cè)序只能發(fā)現(xiàn)編碼基因的變異，不包括非編碼RNA。此外，F(xiàn)NMTC研究對(duì)象通常都是一個(gè)或者幾個(gè)家系，但GWAS和全外顯子測(cè)序只是針對(duì)某個(gè)地區(qū)甚至某幾個(gè)患者，這對(duì)評(píng)估整個(gè)龐大的NMTC群體來說尚缺乏說服力。因此，NMTC易感基因的確認(rèn)還需要基于更大人群的數(shù)據(jù)分析，同時(shí)需要結(jié)合在細(xì)胞和模式動(dòng)物中研究該基因的功能，特別是建立該基因在甲狀腺癌的發(fā)生與發(fā)展中的作用。

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Progress in the Genetics of Nonmedullary Thyroid Cancer

SUN Jiao ZHANG Yiwen Department of Pharmacy, Zhejiang ProvincialCancer Hospital, Hangzhou Zhejiang 310022, China

Nonmedullary thyroid cancer (NMTC) is def i ned as the thyroid follicular epithelial cells-derived tumour. NMTC is rapidly increasing in incidence. A large mount of studies have shown that genetics play an important role in the pathogenesis of NMTC. For finding susceptibility genes, the associations between many candidate genes and NMTC have been explored. However, no susceptibility gene has been identif i ed because of the complexity and heterogeneous of NMTC. Recently, advanced genetic and genomic technology (genomic-wide association and wholeexome sequencing) have been introduced into the studying the genetics of NMTC, which requiring further investigation. All genetic studies suggest that it might be rare variants, but not common variants, contribute the pathogenesis of NMTC. This review will brief l y discuss the update progress in the predisposition of nonmedullary thyroid cancer.

nonmedullary thyroid cancer; genetic predisposition; susceptibility gene

R736

A

1674-9316（2017）19-0076-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2017.19.038

浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310022

張軼雯