朱小鵬， 顏紅梅， 常薪霞， 夏明鋒， 王 柳， 卞 華*， 高 鑫

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 2000322. 復(fù)旦大學(xué)代謝性疾病研究所，上海 200032

·論著·

精氨酸刺激試驗(yàn)評(píng)估胰島β細(xì)胞1相分泌功能的價(jià)值及對(duì)2型糖尿病治療的指導(dǎo)作用

朱小鵬1,2， 顏紅梅1,2， 常薪霞1,2， 夏明鋒1,2， 王 柳1,2， 卞 華1,2*， 高 鑫1,2

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 2000322. 復(fù)旦大學(xué)代謝性疾病研究所，上海 200032

目的： 探討精氨酸刺激試驗(yàn)評(píng)估胰島β細(xì)胞1相分泌功能的價(jià)值及其對(duì)2型糖尿病治療的指導(dǎo)作用。方法： 選擇復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科及體檢中心診治的新診斷2型糖尿病(NT2DM)80例，飲食運(yùn)動(dòng)或口服降糖藥物治療有效(LIODT)62例，胰島素治療(IT)160例和正常對(duì)照(NC)40例。采用精氨酸刺激試驗(yàn)評(píng)估β細(xì)胞1相分泌功能，測(cè)定空腹0 min與精氨酸刺激后2、4、6 min時(shí)血糖(G)、胰島素(I)和C肽(CP)水平。結(jié)果： 與NC組相比，NT2DM組、LIODT組、IT組精氨酸刺激試驗(yàn)中ΔI、ΔI/G和ΔCP/G明顯降低(P<0.01)。不同階段2型糖尿病中，IT組ΔI、ΔCP、ΔI/G、ΔCP/G較NT2DM組、LIODT組明顯降低(P<0.01)。AIR正常截點(diǎn)為ΔI≥23.09 mU/L。校正了性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)后，ΔI、ΔI/G、ΔCP/G與空腹血糖(FPG)及HbA1c負(fù)相關(guān)，ΔI、ΔCP、ΔI/G、ΔCP/G與每日口服降糖藥種類及口服降糖藥劑量負(fù)相關(guān)。在已診斷2型糖尿病中(包括LIODT組、IT組)，ΔI、ΔCP評(píng)判需要使用胰島素治療2型糖尿病的最佳臨界值分別為12.23 mU/L、0.97 ng/mL(P<0.01)。結(jié)論： 精氨酸刺激試驗(yàn)可有效評(píng)估胰島β細(xì)胞1相分泌功能，2型糖尿病患者達(dá)到功能臨界值(ΔI≤12.23 mU/L，ΔCP≤0.97 ng/mL)時(shí)需行胰島素治療。

精氨酸刺激試驗(yàn)；2型糖尿??；胰島細(xì)胞功能

近年來，糖尿病患病率在世界范圍內(nèi)迅速上升[1]。我國糖尿病發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)[2-4]；20歲以上成年人中2型糖尿病患病率達(dá)9.7%，糖調(diào)節(jié)受損達(dá)15.5%[3]。糖尿病已成為危害健康的重要疾病[5-7]。胰島β細(xì)胞分泌功能障礙是糖尿病發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。糖尿病臨床診治中需要根據(jù)患者的β細(xì)胞功能狀態(tài)進(jìn)行分型及治療。在糖尿病自然病程中，胰島的分泌缺陷最初表現(xiàn)為對(duì)葡萄糖刺激的不敏感，即選擇性“葡萄糖盲”。但精氨酸等非糖物質(zhì)因作用于不同位點(diǎn)，β細(xì)胞仍可保留對(duì)它的反應(yīng)性[8]。精氨酸對(duì)胰島β細(xì)胞較葡萄糖有更強(qiáng)的興奮作用，對(duì)葡萄糖刺激反應(yīng)很差者，精氨酸刺激后仍有良好反應(yīng)，提示機(jī)體尚存在一定程度繼續(xù)分泌胰島素的能力。如果對(duì)精氨酸刺激也無反應(yīng)，則表明機(jī)體胰島β細(xì)胞功能已嚴(yán)重喪失，不再適宜使用磺脲類等促泌劑降糖治療，而需使用胰島素治療。但目前關(guān)于精氨酸試驗(yàn)(經(jīng)典法)對(duì)胰島β細(xì)胞功能嚴(yán)重喪失的具體評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)研究幾乎為空白。本研究旨在通過分析健康人及不同階段2型糖尿病人群中精氨酸刺激試驗(yàn)(經(jīng)典法)的結(jié)果，探討精氨酸刺激試驗(yàn)指導(dǎo)臨床選擇治療方案的價(jià)值，并建立判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用病例對(duì)照研究，對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科病房及體檢中心的446例受試者的臨床數(shù)據(jù)及其精氨酸刺激試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行比較。將受試者分為新診斷2型糖尿病(NT2DM)組80例，飲食運(yùn)動(dòng)或口服降糖藥物治療有效(LIODT)組162例，胰島素治療(IT)組160例和正常對(duì)照組(NC)40例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有2型糖尿病患者均符合2003年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病和妊娠糖尿??；(2)肝腎功能正常；(3)NT2DM指距糖尿病診斷0～3個(gè)月；(4)LIODT指單純飲食運(yùn)動(dòng)或服用降糖藥物良好控制血糖，出院時(shí)空腹血糖<8.0 mmol /L或糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%；(5)IT為磺脲類繼發(fā)性失效，使用胰島素治療者，需除外肝腎功能受損等其他原因需要使用胰島素治療的情況；(6)NC指經(jīng)75 g OGTT證實(shí)為正常糖耐量，患者體質(zhì)指數(shù)(BMI)<25 kg/m2，無高血壓、冠心病、血脂紊亂(TG<1.7 mmol/L)及肝腎疾病史，且無糖尿病家族史。因糖尿病受試者均為住院患者，均已給予飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。

1.2 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法 (1)研究對(duì)象過夜空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)量體質(zhì)量、身高、腰圍、血壓，采血測(cè)定空腹血糖(FPG，葡萄糖氧化酶法)、糖化血紅蛋白(HbA1c，高效液相色譜法)、血脂譜(TC，TG，HDL-C，LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐(Cr)。其中，NC組未檢測(cè)HbA1c。(2)采用精氨酸刺激試驗(yàn)評(píng)估研究對(duì)象的胰島β細(xì)胞1相分泌功能，為避免糖毒性對(duì)β細(xì)胞分泌功能的影響，所有受試者均在FPG≤11 mmol/L下進(jìn)行精氨酸刺激試驗(yàn)，此時(shí)能較準(zhǔn)確反映胰島β細(xì)胞功能[8]。胰島素測(cè)定：電化學(xué)發(fā)光法，批內(nèi)變異系數(shù)<5%，批間變異系數(shù)<10%。胰島β細(xì)胞1相分泌功能評(píng)估[9]：胰島素(I)或C肽(CP)增值(ΔI，ΔCP)，即2、4、6 min I(CP)均值與空腹I(CP)的差值。I(CP)/G增值(ΔI/G，ΔCP/G)，即2、4、6 min I(CP)/G均值與空腹I(CP)/G的差值。

因入院NT2DM受試者血糖常較高，ADA指南推薦高血糖狀態(tài)下短期使用胰島素治療，所以該人群精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果與是否需要長期使用胰島素?zé)o關(guān)。本研究?jī)H對(duì)已診斷的2型糖尿病(LIODT組與IT組)建立需要使用胰島素治療的最佳臨界點(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組基線資料對(duì)比 結(jié)果(表1)表明：NC組、NT2DM組、LIODT組、IT組性別、年齡、BMI、腰圍、TG、HDL-C、LDL-C、FPG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，糖尿病病程和HbA1c在NT2DM組、LIODT組、IT組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 各組患者基線資料的對(duì)比

*P<0.05，**P<0.01與正常對(duì)照組相比；#P<0.05，##P<0.01與新診斷2型糖尿病組相比；▲P<0.05，▲▲P<0.01與飲食運(yùn)動(dòng)或口服降糖藥有效組相比

2.2 各組精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果比較 NC組、NT2DM組、LIODT組、IT組ΔI、ΔCP、ΔI/G、ΔCP/G差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。LIODT組、IT組ΔCP較NC組下降(P<0.01)，NT2DM組、LIODT組、IT組ΔI、ΔI/G、ΔCP/G較NC組下降(P<0.01)。不同階段的2型糖尿病中，IT組較NT2DM組、LIODT組ΔI、ΔCP、ΔI/G、ΔCP/G下降(P<0.01)。而NT2DM組與LIODT組ΔI、ΔCP、ΔI/G、ΔCP/G差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 各組精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果比較

**P<0.01與正常對(duì)照組相比；##P<0.01與新診斷2型糖尿病組相比；▲▲P<0.01與飲食運(yùn)動(dòng)或口服降糖藥有效組相比

2.3 急性胰島素分泌反應(yīng)(AIR)正常截點(diǎn) 以NC組1/4位點(diǎn)為截點(diǎn)，探討AIR正常截點(diǎn)，分別為：ΔI 23.09 mU/L；ΔCP 1.63 ng/mL；ΔI/G 4.58 (mU·L-1)/(mmol·L-1)；ΔCP/G 0.29 (ng·mL-1)/(mmol·L-1)，AIR低于該值，則提示胰島β細(xì)胞1相分泌功能受損。

2.4 精氨酸刺激試驗(yàn)AIR與血糖及降糖藥物種類、劑量間的關(guān)系

2.4.1 精氨酸刺激試驗(yàn)AIR與血糖的關(guān)系 校正了性別、年齡、BMI后，偏相關(guān)分析顯示ΔI(r=-0.10，P=0.033)，ΔI/G(r=-0.25，P=0.000)，ΔCP/G(r=-0.20，P=0.000)與FPG呈負(fù)相關(guān)，ΔI(r=-0.19，P=0.033)，ΔI/G(r=-0.30，P=0.000)，ΔCP/G(r=-0.22，P=0.000)與HbA1c呈負(fù)相關(guān)。

2.4.2 精氨酸刺激試驗(yàn)AIR與糖尿病口服降糖藥種類、劑量、胰島素使用劑量間的關(guān)系 在單純飲食控制或口服降糖藥物有效組中校正了性別、年齡、BMI后，偏相關(guān)分析顯示ΔI(r=-0.22，P=0.003)，ΔCP(r=-0.18，P=0.022)，ΔI/G(r=-0.23，P=0.001)，ΔCP/G(r=-0.21，P=0.007)與每日的口服降糖藥種類呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。ΔI(r=-0.28，P=0.000)，ΔCP(r=-0.23，P=0.000)，ΔI/G(r=-0.34，P=0.000)，ΔCP/G(r=-0.30，P=0.000)與口服降糖藥物劑量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。在胰島素治療組中，校正了性別、年齡、BMI后，偏相關(guān)分析顯示每日的胰島素使用劑量與ΔI、ΔCP、ΔI/G、ΔCP/G無相關(guān)關(guān)系。

2.5 2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌功能衰竭需要使用胰島素治療精氨酸刺激試驗(yàn)AIR的臨界點(diǎn) 結(jié)果(表3，圖1)表明：在2型糖尿病受試者中(不包括新診斷糖尿病)，ΔI、ΔCP判斷需要使用胰島素治療2型糖尿病的最佳臨界值分別為12.23 mU/L、0.97 ng/mL。

表3 精氨酸刺激試驗(yàn)AIR判斷是否需要胰島素治療的價(jià)值

圖1 各指標(biāo)判斷是否需要使用胰島素的ROC曲線

A：ΔI判斷是否需要使用胰島素；B：ΔCP判斷是否需要使用胰島素；C：ΔI/G判斷是否需要使用胰島素；D：ΔCP/G判斷是否需要使用胰島素

3 討 論

靜脈快速推注精氨酸可誘發(fā)快速胰島素分泌相。精氨酸對(duì)胰島β細(xì)胞較葡萄糖有更強(qiáng)的興奮作用，如果對(duì)精氨酸刺激試驗(yàn)無反應(yīng)，則表明胰島β細(xì)胞功能嚴(yán)重?fù)p害，需要胰島素治療，而不再適宜磺脲類等促泌劑降糖治療。精氨酸試驗(yàn)為臨床治療的選擇提供了良好的依據(jù)。精氨酸試驗(yàn)主要有3種方法。(1)靜脈注射法(經(jīng)典法)：靜脈快速注射精氨酸誘發(fā)快速胰島素分泌相；(2)靜脈滴注法：靜脈滴注精氨酸可以誘發(fā)胰島素和胰高糖素雙相分泌，但長時(shí)間滴注精氨酸可能存在誘發(fā)酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)；(3)精氨酸刺激試驗(yàn)聯(lián)合葡萄糖鉗夾試驗(yàn)：高糖鉗夾試驗(yàn)血糖在空腹14 mmol/L及>25 mmol/L狀態(tài)下，分別行精氨酸刺激試驗(yàn)，其中>25 mmol/L時(shí)精氨酸刺激試驗(yàn)的結(jié)果可說明β細(xì)胞最大分泌能力，但因其技術(shù)復(fù)雜，臨床應(yīng)用受限[8, 10-12]。目前，臨床上有應(yīng)用價(jià)值的為靜脈注射法(經(jīng)典法)。

包玉倩等[13]對(duì)28例正常體質(zhì)量、正常糖耐量的個(gè)體分別進(jìn)行高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)及經(jīng)典法精氨酸刺激試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)精氨酸刺激試驗(yàn)的結(jié)果與高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)AIR結(jié)果明顯相關(guān)。正常人注射精氨酸后，血胰島素可迅速升高，但血糖僅輕度升高，兩者不平行。目前以2～6 min I(或CP)均值與空腹I(或CP)的差值或6 min內(nèi)I(或CP)曲線下面積來評(píng)價(jià)β細(xì)胞1相分泌功能。因均值與曲線下面積兩者相關(guān)性非常好(r=0.99)，所以本研究?jī)H用2～6 min I(或CP)均值與空腹I(或CP)的差值來評(píng)估。C肽與胰島素都是由胰島素原分裂而成的等分子肽類物。由于C肽半衰期長，較C肽而言，胰島素變化能更敏感地反映精氨酸刺激后β細(xì)胞的分泌率。但對(duì)于用胰島素治療的糖尿病患者，C肽檢測(cè)值不受外源性胰島素的影響，能較為真實(shí)地反映此類人群β細(xì)胞功能。因本研究中使用ΔI表示β細(xì)胞1相分泌功能，計(jì)算時(shí)要減去空腹胰島素，去除了外源性胰島素對(duì)檢測(cè)值的影響，且本研究中ΔI與ΔCP(r=0.78，P<0.01)、ΔI/G與ΔCP/G(r=0.78，P<0.01)相關(guān)性強(qiáng)，因此在有外源性胰島素的情況下，ΔI也能反映β細(xì)胞1相分泌功能。

本研究顯示IT組較NT2DM組、LIODT組精氨酸刺激的1相胰島素分泌有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降(P<0.01)。精氨酸刺激試驗(yàn)AIR與FPG、HbA1c、每日的口服降糖藥種類及劑量均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步證實(shí)精氨酸刺激試驗(yàn)1相胰島素分泌功能可以作為評(píng)判是否存在胰島β細(xì)胞功能下降及指導(dǎo)臨床是否選擇胰島素治療。雖然經(jīng)典精氨酸刺激試驗(yàn)簡(jiǎn)便易行，對(duì)臨床選擇治療方案貢獻(xiàn)很大，但因?qū)ζ溲芯坑邢蓿壳吧袩o統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究首先以NC組中1/4位點(diǎn)為截點(diǎn)，建立了AIR正常截點(diǎn)，分別為：ΔI 23.09 mU/L、ΔCP 1.63 ng/mL、ΔI/G 4.58 (mU·L-1)/(mmol·L-1)、ΔCP/G (0.29 ng·mL-1)/(mmol·L-1)。若低于上述值，則提示胰島β細(xì)胞1相分泌功能受損。以往有研究[14]建議精氨酸刺激試驗(yàn)中AIR正常切點(diǎn)為ΔI 24.95 mU/L，與本研究結(jié)果類似，該研究采用雙抗體夾心法測(cè)定胰島素。本研究發(fā)現(xiàn)，采用臨床廣泛使用的電化學(xué)發(fā)光法，發(fā)現(xiàn)ΔI≤23.09 mU/L、ΔCP≤1.63 ng/mL、ΔI/G≤(mU·L-1)/(mmol·L-1)、ΔCP/G≤0.29 (ng·mL-1)/(mmol·L-1)，存在胰島β細(xì)胞1相分泌功能受損。在已診斷2型糖尿病受試者中，使用ROC曲線了解需要使用胰島素治療2型糖尿病的最佳臨界點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)ΔI≤12.23 mU/L、ΔCP≤0.97 ng/mL、ΔI/G≤2.05 (mU·L-1)/(mmol·L-1)、ΔCP/G≤0.12 (ng·mL-1)/(mmol·L-1)時(shí)，β細(xì)胞1相分泌功能已喪失，用促泌劑刺激也無濟(jì)于事，需要胰島素治療。目前關(guān)于精氨酸試驗(yàn)指導(dǎo)選用胰島素治療切點(diǎn)的研究幾乎為空白，既往僅有1項(xiàng)小樣本研究[15]通過精氨酸刺激試驗(yàn)(經(jīng)典法)評(píng)判113例2型糖尿病患者胰島素治療的AIR臨界點(diǎn)的研究報(bào)道。該研究發(fā)現(xiàn)，若以既往報(bào)道的胰高血糖素刺激后3 min C肽水平0.2 ng/mL作為精氨酸試驗(yàn)的切點(diǎn)，可較好區(qū)分1型和2型糖尿病，并作為2型糖尿病選擇治療的參考。但該研究未建立符合精氨酸試驗(yàn)的切點(diǎn)。

本研究也存在一些不足：(1)入組的正常人群中男女性別失衡，建立的AIR正常值可能存在偏差，但以往的研究并未發(fā)現(xiàn)AIR有性別差異，所以本研究AIR正常值相對(duì)可信；(2)精氨酸試驗(yàn)(經(jīng)典法)只能了解胰島β細(xì)胞1相分泌功能，T2DM患者往往同時(shí)伴有第2時(shí)相胰島素分泌缺陷，故經(jīng)典法只能部分反映胰島β細(xì)胞功能損害。

本研究建立了精氨酸刺激試驗(yàn)AIR正常值，同時(shí)制定2型糖尿病患者是否需要使用島素治療的AIR臨界點(diǎn)，為臨床治療選擇提供了依據(jù)，使胰島素治療通過精氨酸刺激試驗(yàn)量化，并推廣至采用同類方法檢測(cè)胰島素及C肽的基層醫(yī)院。綜上所述，精氨酸刺激試驗(yàn)可有效評(píng)估胰島β細(xì)胞1相分泌功能，對(duì)糖尿病的臨床治療方案的選擇有指導(dǎo)作用，相關(guān)結(jié)論仍有待前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

The value of arginine stimulation test in evaluating the first-phase insulin secretion and its guiding role for the treatment of type 2 diabetes mellitus

ZHU Xiao-peng1,2, YAN Hong-mei1,2, CHANG Xin-xia1,2, XIA Ming-feng1,2, WANG Liu1,2, BIAN Hua1,2*, GAO Xin1,2

1. Department of Endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China2. Institute of Metabolic Disease, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To explore the value of arginine stimulation test in evaluating the first-phase insulin secretion and its guiding role for the treatment of type 2 diabetes mellitus.Methods： Totally 80 cases with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (NT2DM), 162 type 2 diabetes subjects with effective treatment by lifestyle intervention or oral hypoglycemic drugs therapy(LIODT), 160 subjects with insulin therapy (IT), and 40 subjects with normal glucose level (NC) were admitted in the study in Department of Endocrinology, and the Physical Examination Center of Zhongshan Hospital, Fudan University. Arginine stimulation test was performed to assess the first-phase insulin secretion. Fasting and 2, 4, 6 min glucose (G), insulin (I) and c-peptide (CP) after arginine stimulating were tested.Results： The Δ I, Δ I/G, Δ CP/G in arginine stimulation test were decreased significantly in the patients with NT2DM, LIODT and IT groups than those in the NC group (P<0.01). Among different groups of type 2 diabetes, Δ I, Δ CP, Δ I/G, ΔCP/G were decreased significantly in the IT group than the other two groups (P<0.01). The normal cut-off point of AIR was Δ I≥23.09 mU/L. Δ I, Δ I/G, Δ CP/G negatively correlated with fasting plasma glucose (FPG) and HbA1c, and Δ I, Δ CP, Δ I/G, Δ CP/G were negatively correlated with daily dose and numbers of oral diabetic medications after adjustment for gender, age, BMI. In the known type 2 diabetes groups (including LIODT and IT group), the optimal cut-off values from ROC curve for initiating insulin therapy were ΔI≤12.23 mU/L，and ΔCP≤0.97 ng/mL(P<0.01).Conclusions： Arginine stimulation test can effectively assess the first-phase insulin secretion. In type 2 diabetes, ΔI≤12.23 mU/L or ΔCP≤0.97 ng/mL suggest severely lost of first-phase insulin secretion, and need insulin therapy.

arginine stimulation test; type 2 diabetes; islet β cell function

R 587.1

A

2017-07-19 [接受日期] 2017-08-07

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81471073)，上海市科委項(xiàng)目(13441900303)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院優(yōu)秀骨干計(jì)劃(2015ZSYXGG15). Supported by National Natural Science Foundation of China (81471073), Shanghai Science and Technology Committee Program (13441900303)， and Excellent Member Program of Zhongshan Hospital， Fudan University (2015ZSYXGG15).

朱小鵬，碩士生. E-mail: zhuxp200@foxmail.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: bianhuaer@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170602