王鴻姣

摘要：由于抗體的特異性強(qiáng)，靈敏度高，使得由其制備的藥物具有高度的靶向性，療效好，而成為生物醫(yī)藥界的研發(fā)熱點(diǎn)，本文就單抗藥物的發(fā)展，單克隆抗體的分類及應(yīng)用，進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：抗體藥物；單克隆抗體；抗腫瘤；靶向

1975年Kohler和Milstein在體外利用免疫的小鼠脾細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞的融合，成功地創(chuàng)建了淋巴雜交瘤細(xì)胞技術(shù)，定向產(chǎn)生針對(duì)一種抗原決定簇的單克隆抗體（McAb）。其純度較高、作用效果明顯、價(jià)格低廉、來(lái)源穩(wěn)定并且可以大批量生產(chǎn)，這就為抗體的應(yīng)用提供了必要條件。

一、抗體藥物的發(fā)展

抗體藥物也叫單抗藥物，經(jīng)歷了三代的發(fā)展。第一代抗體藥物是由動(dòng)物產(chǎn)生的多價(jià)抗血清，對(duì)于一些由細(xì)菌感染的疾病早期有顯著療效。第二代抗體藥物主要是利用雜交瘤技術(shù)制備的單克隆抗體及其衍生物。主要在病毒性感染、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病等難治療性疾病的診斷、預(yù)防、治療和蛋白質(zhì)純化等方面顯示了重要作用。但是通過(guò)雜交瘤技術(shù)制備的單抗，在人體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，即人抗小鼠抗體反應(yīng)（HAMA），導(dǎo)致異蛋白被迅速清除。為改善這一問(wèn)題，出現(xiàn)了第三代抗體藥物，即基因工程抗體，其主要包括人源化抗體、單價(jià)小分子抗體（單鏈抗體、單域抗體等）、多價(jià)小分子抗體及抗體融合蛋白。

二、單抗藥物的分類

單克隆是指由一個(gè)細(xì)胞經(jīng)無(wú)性繁殖而形成的遺傳性狀完全相同的細(xì)胞群。從體內(nèi)分離一個(gè)B淋巴細(xì)胞，該細(xì)胞能針對(duì)某一抗原決定簇產(chǎn)生單一抗體，再通過(guò)純種培養(yǎng)，使其所產(chǎn)生的抗體只有一種。這種由單一克隆的B淋巴雜交瘤細(xì)胞產(chǎn)生的、能夠識(shí)別抗原分子上某一特定抗原決定簇的抗體，稱單克隆抗體（McAb，簡(jiǎn)稱單抗）。

一般單抗藥物分為：治療疾?。ㄖ饕悄[瘤）的單抗藥劑、抗腫瘤單抗偶聯(lián)物和治療其他疾病的單抗。單抗藥劑通常把細(xì)胞表面的與疾病相關(guān)抗原或特定受體作為靶點(diǎn)。

（一）治療腫瘤的單抗藥物

（1）曲妥珠單抗。曲妥珠單抗能特異性識(shí)別細(xì)胞表面蛋白HER-2，該蛋白由人類表皮生長(zhǎng)因子受體一2調(diào)控的，使其通過(guò)內(nèi)吞作用離開(kāi)細(xì)胞膜進(jìn)入核體內(nèi)，從而抑制其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到治療腫瘤的作用。是一種作用于乳腺癌的重組人源化IgG單克隆抗體。Colomer等試驗(yàn)表明，乳腺癌細(xì)胞表面的過(guò)表達(dá)與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與HER-2相關(guān)，因此它也是腫瘤治療的靶向抗原。

（2）Nimotuzumab（商品名泰欣生）。泰欣生于2008年成功上市，是我國(guó)第一個(gè)基因工程抗體藥物。其人源化程度達(dá)95%，主要受體為過(guò)度表達(dá)的腫瘤組織表皮生長(zhǎng)因子（EGFR），該藥物可阻斷EGFR與配體的結(jié)合，并且可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，主要用于表達(dá)陽(yáng)性的晚期鼻咽癌等的靶向治療，為我國(guó)重組抗體藥物發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

（二）抗腫瘤單抗偶聯(lián)物

（1）放射性免疫偶聯(lián)物。放射免疫偶聯(lián)物（Immunoconjugate）是將高活性放射性核素偶聯(lián)在由腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的刺激下，產(chǎn)生有特異性親和力的抗體上，在體內(nèi)利用抗體，特異性的結(jié)合到靶向腫瘤組織，借助放射性核素的電離輻射效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞或抑制其生長(zhǎng)，既能對(duì)腫瘤進(jìn)行近距離內(nèi)照射治療，也減少了對(duì)正常組織的損傷。其實(shí)質(zhì)為由放射性核素產(chǎn)生的放射線直接損傷或斷裂DNA分子，產(chǎn)生自由基，損傷生物大分子，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。

（2）免疫毒素。免疫毒素類抗腫瘤Mab藥物能夠特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的受體或靶抗原，然后將毒素釋放到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，抑制蛋白質(zhì)的合成、改變信號(hào)的傳遞途徑，從而殺死腫瘤細(xì)胞而不傷害機(jī)體內(nèi)的正常細(xì)胞。對(duì)于人皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的治療，目前使用美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了的白喉毒素與白細(xì)胞介素2重組的免疫毒素ONTAK。

（3）化學(xué)免疫偶聯(lián)物。化學(xué)免疫偶聯(lián)物是通過(guò)藥物分子上羥基、氨基等特殊的功能基團(tuán)，將單抗與治療藥物進(jìn)行偶聯(lián)，再利用Mab的靶向作用結(jié)合到腫瘤細(xì)胞的表面，使得偶聯(lián)物內(nèi)化，所攜帶的化學(xué)藥物游離出來(lái)，通過(guò)抑制細(xì)胞核酸的復(fù)制和翻譯過(guò)程，破壞細(xì)胞核酸或蛋白功能等方式來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，選擇性的發(fā)揮治療作用，避免藥物對(duì)其他正常組織的毒害作用。例如阿霉素、甲氨嘧啶、平陽(yáng)霉素等藥物利用抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞的高度特異性，能準(zhǔn)確的到達(dá)并殺死腫瘤細(xì)胞，所以在化療中已被廣泛應(yīng)用。

（三）治療其他疾病的單抗

1.貝利單抗

IymphoStat-B是通過(guò)鍵合并中和可溶性B細(xì)胞活化因子（BAFF），通過(guò)抑制BAFF蛋白的分泌來(lái)減少體內(nèi)異常B細(xì)胞的數(shù)量，從而治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。由骨髓細(xì)胞分泌的BAFF在B細(xì)胞成熟、存活以及免疫球蛋白轉(zhuǎn)化重組過(guò)程和T細(xì)胞共刺激方面發(fā)揮作用，屬于一種人源性單抗。

2.在器官移植中的應(yīng)用

1997年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Zenapax上市，是第一個(gè)無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的免疫抑制劑，屬于一種人源化單抗，靶向CD25抗原。它通過(guò)抑制IL-2與其受體的結(jié)合而阻斷IL-2信號(hào)通路，進(jìn)而阻斷免疫反應(yīng)的發(fā)生。

3.在病毒感染中的應(yīng)用

1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)palivizumab用于治療下呼吸道感染合胞病毒的嬰幼兒，其靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白A抗原表位，治療病毒性肺炎和支氣管炎效果顯著，對(duì)高危嬰幼兒也有很好的預(yù)防作用。2003年6月，F(xiàn)DA最新批準(zhǔn)馬珠單抗（Omalizumab）上市，作用于肥大細(xì)胞，是一種人源化單抗，與IgE競(jìng)爭(zhēng)性的和嗜堿粒細(xì)胞表面IgE受體結(jié)合，限制過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放程度。用于治療成人及12歲以上青春期中、重度哮喘患者，可顯著改善哮喘患者的癥狀及肺功能，減少哮喘惡化的發(fā)作次數(shù)和糖皮質(zhì)激素的用量，安全性高，具有很好的耐受性。

靶向性是單克隆抗體藥物治療的主要特征，在治療腫瘤細(xì)胞時(shí)，也正是利用這一特點(diǎn)來(lái)干預(yù)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。隨著生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，靶向性更高、藥效更強(qiáng)的單抗也一定會(huì)出現(xiàn)。但是由于單抗的異源性，給患者帶來(lái)了嚴(yán)重的抗體反應(yīng)，也降低了單抗的效價(jià)。因此，改造異源性單抗和研制人源性單抗成為單抗研究的重要方向。endprint