年齡對非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人介入治療術(shù)后臨床預(yù)后的影響

張萍王效增苑文杰王雅顧若曦

目的探討年齡對非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTEACS)病人經(jīng)皮介入治療后雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療臨床預(yù)后的影響。方法前瞻性分析2012年10月至2013年9月于沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科一病區(qū)診斷為NSTEACS并行介入治療的607例病人,所有病人經(jīng)皮介入治療術(shù)后應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合奧美拉唑或泮托拉唑治療,測定入院時(shí)(術(shù)前)、術(shù)后12 h、術(shù)后12～24 h、術(shù)后72 h以及術(shù)后30 d二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率;觀察年齡≥60歲組和年齡<60歲組病人術(shù)后30 d及1年隨訪期間出血事件、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果2組間術(shù)后30 d ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、出血事件及MACE事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;術(shù)后1年2組出血事件發(fā)生率及MACE事件發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論年齡對NSTEACS病人經(jīng)皮介入治療后行雙聯(lián)抗血小板合并質(zhì)子泵抑制劑治療在術(shù)后30 d及1年臨床事件發(fā)生無影響。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征; 介入治療; 抗血小板; 質(zhì)子泵抑制劑; 療效

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷應(yīng)用于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary interventions,PCI)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)病人,已成為目前抗血小板治療的基石。聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷可增加阿司匹林抗血小板聚集的治療效果,減少術(shù)后支架內(nèi)急性亞急性血栓形成、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡等心臟不良事件的發(fā)生[1-2]。但相比單純應(yīng)用阿司匹林,加用氯吡格雷聯(lián)合治療可增加病人出血,尤其是消化道出血事件的發(fā)生。GRACE研究表明ACS病人合并消化道出血預(yù)后差,相比未合并消化道出血的病人死亡率顯著升高,高達(dá)36.3%。質(zhì)子泵抑制劑(Proton-pump inhibitor,PPI)治療PCI術(shù)后出血安全有效,可減少消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。但是PPI在有效預(yù)防消化道出血并發(fā)癥的同時(shí),可能會(huì)影響氯吡格雷抗血小板的功能,增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2,4]。但也有研究結(jié)果顯示,氯吡格雷與PPI同時(shí)應(yīng)用,并不降低血小板功能,不增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。本中心開展一項(xiàng)單中心、前瞻、隨機(jī)、對照研究,目的在于觀察非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTEACS)病人應(yīng)用PPI(奧美拉唑或泮托拉唑)后對氯吡格雷抗血小板反應(yīng)性的影響,探討年齡對雙聯(lián)抗血小板同時(shí)應(yīng)用PPI的NSTEACS病人PCI術(shù)后療效的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 前瞻性選擇2012年10月至2013年9月期間就診于沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科擬行PCI的NSTEACS病人2162例,排除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病人1542例,最終共入選620例。

本研究中13例病人排除統(tǒng)計(jì)分析,其中7例病人漏服氯吡格雷,3例病人自行提前出院,3例病人因拒絕隨訪退出本研究。根據(jù)年齡分組,年齡<60歲為A組,共304例(50.1%),年齡≥60歲為B組,共303例(49.9%)。

入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～75歲;(2)入院診斷為NSTEACS[包括非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)],擬行PCI的病人;(3)簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入選前24 h內(nèi)曾接受血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑治療;(2)入選前7 d內(nèi)曾接受西洛他唑治療;(3)有雙聯(lián)抗血小板治療禁忌癥;(4)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級;(5)存在多支嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈血管病變,需擇期行外科冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療;(6)換瓣術(shù)后或持續(xù)性房顫等需要長期服用華法林;(7)嚴(yán)重肝、腎功能不全;(8)尚未治愈的消化道潰瘍或存在出血傾向;(9)既往有凝血功能障礙病史或近期有明顯的活動(dòng)性出血病史;(10)合并其他嚴(yán)重疾病,預(yù)計(jì)壽命<1年;(11)近1年內(nèi)行PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG),規(guī)律服用阿司匹林、氯吡格雷至今。

1.2 用藥及血小板聚集率測定方法 2組病人均采用氯吡格雷及阿司匹林雙聯(lián)抗血小板,同時(shí)應(yīng)用奧美拉唑或泮托拉唑治療,病人于服藥12～24 h后[即口服氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg 12～24 h后(術(shù)前)]、術(shù)后第3天及術(shù)后第30天分別測定二磷酸腺苷(ADP)介導(dǎo)的血小板聚集率。

ADP介導(dǎo)的血小板聚集率測定:對入選病人于入選即刻抽取靜脈血3.6 ml(含0.4 ml 3.8%的枸櫞酸鈉抗凝)置入真空管,比率9∶1,慢慢地混合搖勻,先離心12 min(700×g),抽取作為空白對照的貧血病人的血小板血漿,以ADP為誘導(dǎo)劑(濃度為20 μmol/L),于采血后2 h由熟練技師專人負(fù)責(zé)操作,采用LTA法(AggRAM八通道血小板聚集儀,美國Helena公司)測定ADP介導(dǎo)的血小板聚集率。

1.3 研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn)為隨訪1年出血事件,出血事件根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(BARC)分級[7];次要終點(diǎn)為主要不良心血管事件(MACE),心絞痛復(fù)發(fā)、全因死亡、腦卒中及藥物不良反應(yīng)。

1.4 隨訪 所有入選病人均由專門隨訪組人員進(jìn)行隨訪,通過門診、入院、電話、信函或是郵件的方式在出院后1月、6月、1年進(jìn)行隨訪,觀察事件為病人用藥情況,是否再次出現(xiàn)卒中、是否再次心肌梗死、是否再次靶血管以及非靶血管血運(yùn)重建、是否全因死亡、是否出現(xiàn)出血、是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料 本研究共入選607例病人,年齡31～78歲,平均(58.94±8.63)歲,對607例病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn):2組病人在體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、腦血管病史的發(fā)生率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);血紅蛋白(HB)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、甘油三酯(TG)、血清尿素氮(BUN)及纖維蛋白原(FIB)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。其他指標(biāo)2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2組病人基線特征比較

注:TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；Crea:肌酐

2.2 2組病人ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率比較 入選病人于入選即刻(術(shù)前)、術(shù)后12 h、術(shù)后12～24 h、術(shù)后72 h以及術(shù)后1月分別測定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率,各時(shí)間點(diǎn)2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

圖1 ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率的測定

2.3 手術(shù)特征 所有入選病人均由有經(jīng)驗(yàn)的副高職稱及以上醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)操作。A組和B組在左主干病變比例上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012),2組間其他靶血管病變特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有病人共植入藥物涂層支架(drug-eluting stents,DES)750枚,2組間平均植入支架數(shù)目、植入支架平均直徑及平均支架長度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見表2。

表2 2組間手術(shù)特征比較

2.4 臨床隨訪結(jié)果 術(shù)后1月隨訪率為100%。2組病人在出血事件、支架內(nèi)血栓、MACE事件、血運(yùn)重建以及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

術(shù)后1年隨訪率為90%(540/607),A組及B組各275例病人,2組病人在出血事件、支架內(nèi)血栓、MACE事件、血運(yùn)重建、心絞痛、腦卒中、全因死亡以及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組近遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果比較(n,%)

3 討論

近年來隨著PCI技術(shù)在臨床的廣泛開展,阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙重抗血小板治療已成為PCI圍術(shù)期的基本治療方案,但隨之出血風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加,因此對于PPI聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療能否改善冠心病病人預(yù)后成為關(guān)注熱點(diǎn)。之前的眾多關(guān)于PPI聯(lián)合雙抗血小板的研究都集中于一般的病人人群,而針對老年病人的相關(guān)研究相對較少。本研究主要比較年齡<60歲和年齡≥60歲病人使用PPI聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療的療效及預(yù)后,發(fā)現(xiàn)2組病人在術(shù)后30 d及1年出血及不良心臟事件發(fā)生情況均無明顯差異,2組病人預(yù)后相似。

氯吡格雷及阿司匹林均屬于抗血小板類藥物,被用于預(yù)防外周動(dòng)脈疾病病人的動(dòng)脈血栓栓塞或需行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的ACS病人。顯然,氯吡格雷在減少動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和缺血事件方面非常有效;然而,其使用常導(dǎo)致胃腸道并發(fā)癥,包括潰瘍及出血[8]。因此美國相關(guān)專業(yè)組織建議在抗血小板的同時(shí)聯(lián)合PPI以改善出血事件的發(fā)生。Macaione等[9]的研究通過對176例ACS并行PCI治療的病人進(jìn)行36月的隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)PPI聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療方案會(huì)增加ACS病人PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生,但該研究的不足之處在于樣本量較少,因此該研究結(jié)果有待進(jìn)一步研究證實(shí)。2007年Al-Mallah等[10]對3045例ACS病人的回顧性研究顯示,年齡、女性、肌鈣蛋白-I明顯升高、糖尿病、高血壓、心力衰竭等為消化道出血的主要危險(xiǎn)因素。Jiang等[11]提出ACS病人PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合PI治療可減少消化道出血事件的發(fā)生,且安全有效;同時(shí)也提出高齡(>70歲)、女性、吸煙、既往消化道潰瘍病史以及消化道出血病史是消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mahabaleshwarkar等[12]通過對年齡>65歲的老年病人進(jìn)行隨訪并分析后發(fā)現(xiàn),與單用氯吡格雷組相比,PPI聯(lián)合氯吡格雷組病人全因死亡率增高,但不良心臟事件發(fā)生情況并無差異。但本研究并未發(fā)現(xiàn)不同年齡組之間出血事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮與本研究入選人群年齡較以上研究低有關(guān):本研究A、B組年齡分別為52.1歲、65.8歲,Jiang等[11]的研究病例組及對照組平均年齡分別為75.6歲、69.4歲。

Tentzeris等[13]通過對1210例ACS病人PCI術(shù)后應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板及PPI后進(jìn)行療效分析,并對其進(jìn)行平均7.8月的隨訪,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用PPI可減少出血事件的發(fā)生, 同時(shí)該研究進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn),年齡、性別、糖尿病對ACS病人PCI術(shù)后預(yù)后無影響。Bhatt等[14]對比了接受阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合PPI或安慰劑的老年病人不良消化道事件及心血管事件發(fā)生情況,發(fā)現(xiàn)2組病人心血管事件發(fā)生率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)論與本研究結(jié)果一致,均認(rèn)為PPI聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療安全有效,不會(huì)增加老年病人消化道出血及不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,老年NSTEACS病人PCI術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板及PPI治療后1月及1年隨訪過程中支架內(nèi)血栓、出血事件、MACE事件以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與非老年組相似。PPI聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療NSTEACS安全有效。但尚需進(jìn)行前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Impactofageonclinicaloutcomesinpatientswithnon-ST-elevationacutecoronarysyndromesreceivingdualantiplatelettherapyplusprotonpumpinhibitors

ZHANGPing,WANGXiao-zeng,YUANWen-jie,WANGYa,GURuo-xi.

DepartmentofCardiology,GeneralHospital,ShenyangMilitaryAreaCommand,Shenyang110840,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of concomitant use of dual antiplatelet therapy (DAPT) and proton pump inhibitors (PPIs) in elderly patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes (NSTE-ACS) receiving percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsFrom October 2012 to September 2013, a total of 607 patients with NSTE-ACS who underwent PCI in General Hospital of Shenyang Military Region were enrolled. Patients were assigned to aged group (≥60 years old) and non-aged group (<60 years old). All patients received DAPT (aspirin plus clopidogrel) combined with PPIs (omeprazole or pantoprazole) after the procedure. The adenosine diphosphate (ADP) induced platelet aggregation rate (PAR) was measured at before operation, and 12 h, 12-24 h, 72 h and 30 days after operation. Major adverse cardiovascular events(MACE) (including cardiac death, non-fatal infarction, or revascularization), stent thrombosis and bleeding 30 days and 1 year after operation were recorded. The rates of adverse drug reactions were also analyzed between the two groups.ResultsThere were no statistically significant differences between two groups in the rates of MACE, bleeding and PAR 30 days after operation. There were no statistically significant differences between groups in the rates of MACE and bleeding 1 year after operation.ConclusionsComparing with non-elderly patients with NSTE-ACS undergoing PCI, outcomes of using of DAPT plus PPIs in elderly patients may be roughly the same.

non-ST-elevation acute coronary sydrome; percutaneous coronary intervention; double anticoagulant therapy; proton pump inhibitor; prognosis

國家十二五科技支持課題(2011BA111B07)

110840遼寧省沈陽市,中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.09.010

2016-09-13)