謝經(jīng)

江蘇省中醫(yī)院 江蘇南京 210029

提高注射用亞葉酸鈣的合格率

謝經(jīng)

江蘇省中醫(yī)院 江蘇南京 210029

目的：找出引起注射用亞葉酸鈣燈檢不合格的主要因素，進(jìn)行工藝改進(jìn)，提高產(chǎn)品的合格率。方法：對引起燈檢不合格的原因進(jìn)行分類收集，運(yùn)用帕累托法（Pareto）找出主要因素；分析影響主要因素的影響因素，采用田口設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對工藝進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果：凍干廢品為注射用亞葉酸鈣最主要的廢品類型，約占1.05%；預(yù)凍降溫速率、預(yù)凍保溫時間、升華速率及壓塞力度為主要因素，其最佳參數(shù)分別為2小時將至-35℃，預(yù)凍保溫2h，直接升至0℃保溫2h，升至10℃保溫2h，再升至35℃，90kg壓塞。結(jié)論：調(diào)整工藝后的凍干廢品率約為0.36%，與原工藝相比有明顯降低。

注射用亞葉酸鈣；帕累托法；凍干廢品；工藝優(yōu)化

亞葉酸鈣為葉酸拮抗劑的解毒劑，其片劑和膠囊劑收載于 2015年藥典，類別為解毒類藥物[1]。注射用亞葉酸鈣為其凍干制劑，臨床常用于預(yù)防甲氨蝶呤過量或大劑量治療后所引起的嚴(yán)重毒性作用。注射用亞葉酸鈣自投產(chǎn)以來，燈檢不合格品率約為 1.5%，影響了該品種的收益，拖延了車間的生產(chǎn)節(jié)奏，降低了生產(chǎn)效率。因而我們以提高注射用亞葉酸鈣的合格率作為課題，進(jìn)行了工藝改進(jìn)。

1.材料與方法

1.1 材料

注射用亞葉酸鈣，50mg，自制；YB-Ⅱ型澄明度檢測儀，天津博宇通達(dá)儀器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 主要因素的確定

收集10批樣品的燈檢廢品率，計(jì)算平均不合格率為1.5%。計(jì)算十批的廢品總數(shù)，按照黑點(diǎn)、凍干廢品、軋蓋廢品、其他四類統(tǒng)計(jì)，采用Pareto法進(jìn)行分析確定主要因素。

1.2.2 影響因素的確定

1.2.2.1 預(yù)凍降溫速率

為考察預(yù)凍降溫速率與產(chǎn)品凍干廢品的關(guān)系。我們選取了預(yù)凍降溫速率的2個水平（三小時降至-37度和直接將至-37度），每個水平10批樣本，每批1萬支，對凍干廢品數(shù)進(jìn)行雙樣本T檢驗(yàn)，考察預(yù)凍降溫速率對產(chǎn)品凍干廢品數(shù)量的影響。

1.2.2.2 預(yù)凍保溫時間

為考察預(yù)凍保溫時間與產(chǎn)品凍干廢品的關(guān)系。我們選取了預(yù)凍保溫時間的2個水平（1小時和0小時），與1.2.2.1同法考察預(yù)凍保溫時間對產(chǎn)品凍干廢品數(shù)量的影響。

1.2.2.3 升華速率

為考察升華速率與產(chǎn)品凍干廢品的關(guān)系。我們選取了升華速率的2個水平（4小時從0度升至35度和直接升至35度），與1.2.2.1同法考察升華速率對產(chǎn)品凍干廢品數(shù)量的影響。

1.2.2.4 壓塞力度

為考壓塞力度與產(chǎn)品凍干廢品的關(guān)系。我們選取了壓塞力度的2個水平（80kg和100kg），與1.2.2.1同法考察壓塞力度對產(chǎn)品凍干廢品數(shù)量的影響。

1.2.3 工藝優(yōu)化

根據(jù)影響因素考察結(jié)果，選定預(yù)凍降溫速率、預(yù)凍保溫時間、升華速率和壓塞力度作為因素，各選3個水平，采用L9（34）試驗(yàn)選擇最佳工藝，因素水平表見表1。每組試驗(yàn)量為4萬支，按表3方案生產(chǎn)，收集每組的凍干廢品數(shù)，采用田口方法進(jìn)行分析。

表1 因素水平表

2.結(jié)果

2.1 主要因素的確定

結(jié)果表明凍干廢品的累計(jì)比例為70.16%，小于80%，因而燈檢不合格的主要因素為凍干廢品。凍干廢品率約占成品的1.05%，見表2、圖1。膠塞清洗滅菌-西林瓶清洗滅菌-稱量配制-灌裝加塞-冷凍干燥-鋁塑蓋清洗滅菌-壓塞出箱軋蓋-燈檢-貼標(biāo)，其中可能影響凍干廢品的肯可能是冷凍干燥過程的預(yù)凍降溫速率、預(yù)凍保溫時間、升華速率和壓塞力度。

表2 注射用亞葉酸鈣燈檢不合格品數(shù)分類匯總表

凍干廢品 3357 3357 70.16% 70.16%軋蓋廢品 802 4159 16.76% 86.92%黑點(diǎn) 356 4515 7.44% 94.36%其他 270 4785 5.64% 100.00%合計(jì) 4785

圖1

2.2 影響因素的確定

2.2.1 預(yù)凍降溫速率

結(jié)果表明3小時降溫至-37℃時，每1萬產(chǎn)品的凍干不合格平均數(shù)為99支，直接將至-37℃為242，P值為0.000，預(yù)凍降溫速率對凍干廢品率有顯著影響。

2.2.2 預(yù)凍保溫時間

結(jié)果表明預(yù)凍保溫時間為1h，每1萬產(chǎn)品的凍干不合格平均數(shù)為38支，0h為121，P值為0.000，預(yù)凍保溫時間對凍干廢品率有顯著影響。

2.2.3 升華速率

結(jié)果表明升華速率為4小時從0℃升至35℃時，每1萬產(chǎn)品的凍干不合格平均數(shù)為194支，直接升至35℃時為512，P值為0.000，升華速率對凍干廢品率有顯著影響。

2.2.4 壓塞力度

結(jié)果表明壓塞力度為80kg時，每1萬產(chǎn)品的凍干不合格平均數(shù)為21支，100kg為94，P值為0.000，壓塞力度對凍干廢品率有顯著影響。

表3 正交設(shè)計(jì)表

圖2

2.3 工藝優(yōu)化

結(jié)果表明最佳工藝為A3B3C1D1，即預(yù)凍降溫速率2小時將至-35℃，預(yù)凍保溫2h，升華速率為直接升至0℃保溫2h，升至10℃保溫2h，再升至35℃，壓塞力度為90kg。影響由大到小依次為升華速率、預(yù)凍降溫速率、預(yù)凍保溫時間、壓塞力度。見表3，圖2。田口設(shè)計(jì)預(yù)測最佳工藝結(jié)果為每4萬支產(chǎn)品中有142支凍干廢品，即凍干廢品率為0.36%。

3.討論

經(jīng)工藝優(yōu)化后凍干廢品率約為0.36%，與工藝的1.05%相比有明顯提高。影響因素的選擇過程中，采用了因果矩陣圖的方法：列出工藝流程中所有變量，分析其對凍干廢品率的相關(guān)性及權(quán)重，并打分，計(jì)算兩者的乘積，找到得分高的幾個因素；采用 FMEA法進(jìn)一步對這些因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，最終選擇了影響最大的四個因素；再通過雙樣本T檢驗(yàn)確認(rèn)四個因素對凍干廢品率的影響。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2015年版（二部）[s].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：341-343.

[2]劉璟，陳伙德，夏春森.注射用亞葉酸鈣的凍干曲線優(yōu)化研究[J].廣州化工，2012：40（23）：70-72.

R563+.8

A

1672-5018（2017）02-035-2