于亞波，叢占杰

老年非小細(xì)胞肺癌ECOG評(píng)分、CYFRA21-1、NSE與外科手術(shù)預(yù)后關(guān)系

于亞波1，叢占杰2

目的探討老年非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者相關(guān)病理及檢驗(yàn)指標(biāo)與外科手術(shù)預(yù)后的關(guān)系。方法208例NSCLC患者中男性120例、女性88例，平均(70.27±19.33)歲。收集患者一般病理資料及檢查結(jié)果，并行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果NSCLC患者的CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α在術(shù)前組和術(shù)后組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。單因素分析表明，NSCLC患者年齡、ASA分級(jí)、腫瘤大小、ECOG評(píng)分、病理類(lèi)型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、CYFRA21-1、CRP、CA125、NSE、TGF-α與患者3、5年的生存率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素分析結(jié)果表明，ECOG評(píng)分≥2分(OR=2.39，95%CI=1.12～8.35，P=0.022)、臨床分期Ⅲ+Ⅳ(OR=9.36，95%CI=3.24～27.84，P=0.044)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3(OR=4.88，95%CI=1.57～7.77，P=0.017)、CYFRA21-1≥3.5 ng/mL(OR=8.66，95%CI=2.03～20.64，P=0.011)和NSE≥15 ng/mL(OR=3.23，95%CI=1.84～6.11，P=0.023)是影響NSCLC患者手術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論血清CYFRA21-1、NSE及ECOG在NSCLC外科手術(shù)治療預(yù)后的預(yù)測(cè)中起重要作用，且術(shù)后CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，有助于預(yù)后進(jìn)展的評(píng)判。

肺腫瘤；非小細(xì)胞肺癌；老年；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)；預(yù)后

肺癌是發(fā)病率和病死率增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占80%，全球每年新增病例達(dá)120萬(wàn)[1-2]。2001年全球NSCLC死亡人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)，NSCLC已成為癌癥相關(guān)死亡的首要原因[3]。隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的不斷發(fā)展，血清腫瘤標(biāo)志物在腫瘤的普查、診斷、預(yù)后判斷、轉(zhuǎn)歸、評(píng)價(jià)療效和隨診等占據(jù)越來(lái)越重要的位置[4]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于其與老年NSCLC患者外科手術(shù)治療預(yù)后的關(guān)系報(bào)道較少。本文著重探討NSCLC臨床病理特征及血清CRP、CA125、CEA、CYFRA21-1、NSE等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，在外科手術(shù)治療中的預(yù)后價(jià)值。

1 材料與方法

1.1臨床資料選取吉林省腫瘤醫(yī)院2010年5月～2013年5月收治的NSCLC手術(shù)患者208例作為分析對(duì)象，平均年齡(70.27±19.33)歲，男性120例，女性88例。入組患者病理資料中均有pTNM分期(國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[5])和術(shù)后病理類(lèi)型(2004年WHO肺癌組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)[6])?；颊呔?jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，腺癌98例、鱗癌86例、大細(xì)胞癌18例及腺鱗癌6例?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)，并經(jīng)長(zhǎng)春大學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2方法收集患者入院時(shí)的臨床資料，手術(shù)前血液樣本的采集為首次入院后于清晨抽取靜脈血5 mL，EDTA抗凝，2 500 r/min離心10 min，-20 ℃保存，及時(shí)送檢驗(yàn)科完成相關(guān)指標(biāo)的檢查；手術(shù)后血液樣本的采集為患者術(shù)后1～3個(gè)月內(nèi)采血，方法同上。采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司DXC800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)患者血清CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE水平。SCC-Ag和VEGFR-2的 ELISA試劑盒均購(gòu)自Introvigen公司，具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。血清TGF-α測(cè)定試劑盒由中國(guó)同位素公司北方免疫試劑研究所提供，具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)記錄患者性別、年齡、BMI、ASA分級(jí)、腫瘤大小、ECOG評(píng)分、病理類(lèi)型、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及血清CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、VEGFR-2、TGF-α水平。各指標(biāo)陽(yáng)性界值分別為CYFRA21-1 3.5 ng/mL、CEA 5 ng/mL、CRP 15 mg/L、CA125 15 U/mL、NSE 15 ng/mL、SCC-Ag 1.5 μg/L、VEGFR-2 5 g/mL、TGF-α 6.5 ng/mL。

1.4隨訪(fǎng)隨訪(fǎng)從手術(shù)之日開(kāi)始計(jì)算，失訪(fǎng)、死亡或在隨訪(fǎng)截止時(shí)仍存活者視為截尾數(shù)據(jù)，詳細(xì)記錄患者的不良事件和死亡例數(shù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)分析，兩組以上計(jì)量資料組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic模型回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1術(shù)前和術(shù)后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較比較手術(shù)前后患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，術(shù)前和術(shù)后患者相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)均經(jīng)正態(tài)性分析滿(mǎn)足正態(tài)分布。經(jīng)t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，術(shù)前組和術(shù)后組患者的CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。術(shù)前組和術(shù)后組患者的VEGFR-2，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

表1 術(shù)前、術(shù)后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

2.2NSCLC臨床病理特征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系單因素分析表明，NSCLC患者年齡、ASA分級(jí)、腫瘤大小、ECOG評(píng)分、病理類(lèi)型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、CYFRA21-1、CRP、CA125、NSE、TGF-α與3、5年生存率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。NSCLC患者性別、BMI、CEA、SCC-Ag、VEGFR-2與患者3、5年生存率，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表2)。

2.3多因素Logistic回歸分析經(jīng)單因素分析，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量代入非條件Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明：ECOG評(píng)分≥2(OR=2.39，95%CI=1.12～8.35，P=0.022)；臨床分期Ⅲ+Ⅳ(OR=9.36，95%CI=3.24～27.84，P=0.044)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3(OR=4.88，95%CI=1.57～7.77，P=0.017)；CYFRA21-1≥3.5 ng/mL(OR=8.66，95%CI=2.03～20.64，P=0.011)和NSE≥15 ng/mL(OR=3.23，95%CI=1.84～6.11，P=0.023)是影響老年NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

3 討論

腫瘤標(biāo)志物指在癌變的發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、分泌，直接釋放到細(xì)胞組織的成分，并以抗原、酶、激素或代謝產(chǎn)物的形式存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或宿主體液中可以反映腫瘤自身存在的一類(lèi)物質(zhì)[7]。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有較高的靈敏度和特異性、標(biāo)本易獲取及創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，輔助腫瘤的診斷、分類(lèi)，評(píng)估治療效果和預(yù)后，指導(dǎo)腫瘤的個(gè)體化治療[8]。

本組比較老年NSCLC患者手術(shù)前后的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，術(shù)前組和術(shù)后組患者的CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)前組和術(shù)后組患者的VEGFR-2，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CYFRA21-1被認(rèn)為是NSCLC最有價(jià)值的血清標(biāo)志物，尤以鱗癌患者血清升幅最為明顯，其陽(yáng)性率高達(dá)60%～74%，CYFRA21-1水平的升高往往早于臨床癥狀和影像學(xué)檢查[8]。本組中患者手術(shù)后CYFRA21-1水平[(1.99±1.69) ng/mL]明顯低于術(shù)前[(9.03±5.14) ng/mL]。多因素分析結(jié)果也提示CYFRA21-1≥3.5 ng/mL是老年NSCLC患者術(shù)后3、5年生存期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CEA是最早發(fā)現(xiàn)肺腫瘤的標(biāo)志物，CEA作為臨床中常用的評(píng)價(jià)肺癌指標(biāo)，其在肺癌患者中明顯高于肺部良性疾病患者，尤其在升高2倍時(shí)對(duì)于肺癌的診斷有重要意義[9]。本組CEA從術(shù)前的(31.71±10.15) ng/mL降至術(shù)后的(8.02±6.09) ng/mL，降幅比較明顯。

表2 NSCLC臨床病理特征、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系

表3 影響術(shù)后預(yù)后指標(biāo)的多因素Logistic回歸分析

SCC-Ag雖然總陽(yáng)性率較低，但其在肺鱗癌患者中陽(yáng)性率顯著高于其他病理類(lèi)型的肺癌[8]。本組患者手術(shù)后SCC-Ag水平[(1.97±0.84) μg/L]明顯低于手術(shù)前[(14.367±5.23) μg/L]。TGF-α參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，通過(guò)與胞膜EGFR結(jié)合，誘導(dǎo)自身磷酸化反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)DNA合成，導(dǎo)致細(xì)胞惡性變[10]。本組TGF-α水平在治療后明顯降低，VEGFR-2在手術(shù)后略有增高，但與治療前差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這與楊異等[11]的報(bào)道結(jié)果基本一致。腫瘤血管形成和發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其與某些基因的改變，多種細(xì)胞因子的正負(fù)性調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞液微環(huán)境的改變均有關(guān)系，VEGFR-2與血管形成密切相關(guān)，本組患者術(shù)后VEGFR-2水平略有下降，可能與VEGF水平改變及手術(shù)創(chuàng)傷愈合需要新生血管生成等因素有關(guān)。CA125是類(lèi)似黏液蛋白復(fù)合物，屬于上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志物，通常由于細(xì)胞間連接和基膜的阻擋作用而無(wú)法入血液中，故正常人血清中濃度較低，當(dāng)組織惡變時(shí)釋放入血液中而升高。本實(shí)驗(yàn)患者手術(shù)后的CA125的水平也比手術(shù)前明顯降低。CA125不僅可用于卵巢癌的診斷和療效的判斷，也可用于NSCLC的療效判斷[12]。本組CA125不是影響老年NSCLC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。近年血清CRP在診斷惡性腫瘤中的意義逐漸受到重視，國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出，CRP、IL-6、TNF與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，增加了腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且CRP水平的增高與罹患肺癌危險(xiǎn)性顯著相關(guān)[9]。本組患者術(shù)后CRP水平明顯低于術(shù)前。NSE是糖酵解中的關(guān)鍵酶，催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸，特別是小細(xì)胞肺癌細(xì)胞內(nèi)含有高水平的APUD細(xì)胞關(guān)鍵酶，可合成和釋放較多的NSE，治療后的肺癌血清中NSE水平明顯下降。以往對(duì)肺癌患者NSE的研究多集中在藥物治療方面，缺少手術(shù)治療的數(shù)據(jù)。本組患者術(shù)后CYFRA21-1水平明顯低于手術(shù)前，同時(shí)本組提示NSE≥15 ng/mL時(shí)，是老年NSCLC患者術(shù)后3、5年生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示雖然NSE一直被認(rèn)為在小細(xì)胞肺癌診斷方面具有重要作用，但在NSCLC手術(shù)治療及預(yù)后方面可能也同樣具有應(yīng)用價(jià)值，但仍需大樣本量、多中心的研究證實(shí)。NSCLC伴NSE分泌，同時(shí)在生物學(xué)行為與小細(xì)胞肺癌有較大差異，具有類(lèi)似小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)特性，故NSCLC患者血清NSE水平也會(huì)升高。目前已經(jīng)證實(shí)，肺癌血清中NSE水平與腫瘤密切相關(guān)[13]。

關(guān)于NSCLC的文獻(xiàn)報(bào)道多集中在藥物治療或者預(yù)后分析，而對(duì)手術(shù)治療與預(yù)后的報(bào)道較少，特別是針對(duì)老年人群國(guó)內(nèi)外報(bào)道少見(jiàn)，尤其對(duì)于ECOG評(píng)分、臨床病理特征及檢驗(yàn)指標(biāo)的綜合分析更為罕見(jiàn)。本組在分析常見(jiàn)的檢驗(yàn)指標(biāo)CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE基礎(chǔ)上，在多因素分析中加入SCC-Ag、VEGFR-2、TGF-α指標(biāo)的分析。同時(shí)，在預(yù)后分析中，進(jìn)行為期3、5年的隨訪(fǎng)觀(guān)察，對(duì)患者術(shù)后的近期預(yù)后進(jìn)行綜合分析。

總之，本實(shí)驗(yàn)中老年NSCLC患者手術(shù)后CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α比手術(shù)前均顯著降低。血清ECOG評(píng)分、CYFRA21-1、NSE、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3及病理分期Ⅲ+Ⅳ在NSCLC外科手術(shù)治療預(yù)后的預(yù)測(cè)中起重要作用，且術(shù)后CYFRA21-1、CEA、CRP、CA125、NSE、SCC-Ag、TGF-α指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，可能有助于預(yù)后進(jìn)展的評(píng)判。

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1長(zhǎng)春大學(xué)醫(yī)院化驗(yàn)室，長(zhǎng)春 1300222吉林省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，長(zhǎng)春 130012

于亞波，女，主管檢驗(yàn)師。E-mail: 731197103@qq.com

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