韓 換，郭春雨，何妙俠，鄭建明

·短篇論著·

胰腺轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌6例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

韓 換，郭春雨，何妙俠，鄭建明

目的探討胰腺轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)的臨床病理學(xué)特征、診斷、鑒別診斷。方法分析6例胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC的臨床病理特征并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果6例胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC中男性2例，女性4例；發(fā)病年齡61～79歲，中位年齡68.8歲；腫瘤位于胰頭1例，胰體尾5例；轉(zhuǎn)移病變距腎癌切除術(shù)后時(shí)間1～10年不等，平均6.2年。術(shù)前患者均表現(xiàn)為胰腺占位，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)。術(shù)前影像學(xué)示3例胰腺單發(fā)占位，3例胰腺多發(fā)占位，其中1例伴肝轉(zhuǎn)移。6例患者均行胰腺腫瘤根治切除手術(shù)，常規(guī)病理檢查示腫瘤邊界清楚，直徑1.3～4 cm不等。形態(tài)學(xué)觀察大部分腫瘤組織呈巢狀、腺泡狀、乳頭狀排列，腫瘤細(xì)胞圓形、卵圓形，核偏小居中，核仁隱約可見(jiàn)；胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)透明，部分嗜酸性，間質(zhì)血竇豐富。免疫表型：ABC、CD10、Pax-8、CA9、CAM5.2、CK8/18、EMA、vimentin均陽(yáng)性，CA-199、CgA、TFE-3均陰性，Ki-67增殖指數(shù)2%～50%。結(jié)合既往腎癌病史，均診斷為胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC。3例患者分別于胰腺腫瘤根治切除后1、6、17個(gè)月死亡；其余3例術(shù)后隨訪9、15、23個(gè)月均存活，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。結(jié)論胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，術(shù)前診斷困難。既往病史對(duì)診斷有提示作用，最終確診仍依賴術(shù)后病理診斷，手術(shù)完整切除為最佳治療方案。

腎腫瘤；透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌；胰腺轉(zhuǎn)移；免疫組織化學(xué)

胰腺腫瘤中轉(zhuǎn)移性腫瘤臨床較少見(jiàn)，由于缺乏特征性表現(xiàn)，發(fā)病隱匿，易導(dǎo)致病情延誤，甚至誤診。目前，國(guó)內(nèi)外報(bào)道僅數(shù)十例。本文著重分析6例胰腺轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)的臨床病理特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，以提高臨床與病理醫(yī)師對(duì)胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1材料收集2012～2016年第二軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院長(zhǎng)海醫(yī)院病理科診斷的6例胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC，復(fù)習(xí)臨床及影像學(xué)資料、病理形態(tài)及免疫表型，電話及門(mén)診隨訪患者術(shù)后生存情況。

1.2方法腫瘤切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法染色，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。選用抗體包括CK8/18、ABC、CD10、Pax-8、CA9、CAM5.2、EMA、vimentin、CA-199、CgA、Syn、TFE-3和Ki-67，所有抗體均購(gòu)自DAKO公司。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)6例胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC中，男性2例，女性4例，發(fā)病年齡61～79歲，中位年齡68.8歲。腫瘤1例位于胰頭，5例位于胰體尾，轉(zhuǎn)移病變距腎癌切除術(shù)后時(shí)間1～10年，平均6.2年?；颊咝g(shù)前多表現(xiàn)為胰腺占位，并無(wú)特異性臨床表現(xiàn)。影像學(xué)檢查示3例為胰腺單發(fā)占位，3例為胰腺多發(fā)占位，其中1例伴肝臟轉(zhuǎn)移。超聲檢查示胰腺腫瘤多為邊界清晰的低回聲圓形腫塊。CT或MRI檢查示腫瘤為血供豐富的腫塊影(圖1)。6例患者均接受胰腺腫瘤根治切除手術(shù)，位于胰頭者1例行胰頭十二指腸切除，位于胰體尾者5例均行胰體尾加脾臟切除。術(shù)后隨訪：3例分別為術(shù)后1、6、17個(gè)月死亡，其余3例術(shù)后分別隨訪9、15、23個(gè)月均存活(截止2016年9月)，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(表1)。

2.2病理檢查眼觀：所有病例腫瘤均位于胰腺內(nèi)，呈單發(fā)或多發(fā)，直徑1.3～4 cm，切面灰白或灰紅色，實(shí)性，質(zhì)偏硬，與周圍組織界限較清晰(圖2)。鏡檢：腫瘤組織呈巢狀或腺泡狀分布，腫瘤細(xì)胞圓形、卵圓形，胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)透明，部分嗜酸性，核仁隱約可見(jiàn)，間質(zhì)血竇豐富。腫瘤組織呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，局部可見(jiàn)出血(圖3)。

2.3免疫表型所有病例腫瘤細(xì)胞中CK8/18、ABC(圖4A)、CA9(圖4B)、CD10、Pax-8、CAM5.2、EMA、vimentin均陽(yáng)性，CA-199、CgA、Syn、TFE-3均陰性；Ki-67增殖指數(shù)2%～50%。

3 討論

胰腺轉(zhuǎn)移性腫瘤臨床少見(jiàn)，占所有胰腺惡性腫瘤的2%～5%[1]。胰腺常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移性腫瘤有腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)、惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌和間葉源性惡性腫瘤等[2]，RCC是胰腺最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移性腫瘤[3]，其中又以CCRCC最常見(jiàn)[1]。RCC主要通過(guò)血道或淋巴道發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]。RCC可以轉(zhuǎn)移到胰腺任何位置，最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移至胰腺頭部，其次為胰腺尾部，再次為胰腺體部[5]，本組1例轉(zhuǎn)移性CCRCC位于胰腺頭部，5例轉(zhuǎn)移性CCRCC位于胰腺體尾部。胰腺轉(zhuǎn)移性RCC與胰腺原發(fā)腫瘤相比，多發(fā)占位比例較高，達(dá)20%～45%[1]。本組6例患者，3例為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，3例為多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，其中1例伴肝轉(zhuǎn)移。CCRCC Fuhrman分級(jí)任何級(jí)別均可發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移，但是Fuhrman分級(jí)越高，轉(zhuǎn)移的可能性越大[6]。本組6例胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC，其中Ⅳ級(jí)1例、Ⅲ級(jí)2例、Ⅱ級(jí)2例、Ⅰ級(jí)1例。對(duì)于原發(fā)腫瘤位于左腎或是右腎更易轉(zhuǎn)移至胰腺，文獻(xiàn)報(bào)道差異無(wú)顯著性[5]。本組4例原發(fā)灶位于右腎，2例原發(fā)灶位于左腎。55%的胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC在早期無(wú)任何臨床表現(xiàn)，未引起全身性癥狀，常常是在術(shù)后體檢影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變，而胰腺其他轉(zhuǎn)移性腫瘤全身臨床表現(xiàn)常比較明顯[7]。本組6例中2例患者在術(shù)前檢查有不同程度的腹部脹痛及不適，其余4例患者術(shù)前檢查均未見(jiàn)明顯異常，均在常規(guī)體檢中偶然發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變。如果無(wú)明確的CCRCC臨床病史，從患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查較難鑒別胰腺原發(fā)腫瘤和胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC[2]。影像學(xué)檢查有一定的診斷價(jià)值，胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC的超聲表現(xiàn)多為邊界清晰的低回聲圓形腫塊，CT表現(xiàn)以豐富的血供腫塊影為特征，增強(qiáng)動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化[8]，這可與乏血供的胰腺其他腫瘤鑒別。胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC與胰腺血管瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及原發(fā)性胰腺透明細(xì)胞癌相似，均為富血供腫瘤，超聲及CT成像相似[9]。胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC病灶直徑1.5～12 cm[10]，腫瘤邊界較清楚，切面可呈金黃色、灰褐色、灰白色，可見(jiàn)出血、壞死或囊性。本組6例CCRCC胰腺轉(zhuǎn)移灶直徑1.3～4 cm，平均2.43 cm，轉(zhuǎn)移灶均局限于胰腺內(nèi)。80.95%的轉(zhuǎn)移性CCRCC腫瘤鏡下表現(xiàn)和原發(fā)灶腫瘤表現(xiàn)類似[11]，可呈巢團(tuán)狀、片狀、條索狀排列，腫瘤間質(zhì)血竇豐富等。

①A①B②A②B③A③B④A④B圖1 MRI檢查示腫瘤為血供豐富的腫塊影:A.胰腺單發(fā)轉(zhuǎn)移灶;B.胰腺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶圖2 腫瘤均位于胰腺內(nèi),單發(fā)或多發(fā),切面灰白或灰紅色,實(shí)性,質(zhì)硬,與周圍組織界限清晰:A.胰腺單發(fā)轉(zhuǎn)移灶;B.胰腺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶 圖3 鏡下腫瘤組織位于胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi):A.腫瘤與周圍胰腺實(shí)質(zhì)界限清楚;B.腫瘤組織呈巢狀或腺泡狀分布,腫瘤細(xì)胞圓形、卵圓形,胞質(zhì)豐富,胞質(zhì)透明,部分嗜酸性,間質(zhì)血竇豐富 圖4 A.腫瘤細(xì)胞中ABC呈陽(yáng)性,EnVision法;B.腫瘤細(xì)胞中CA9呈陽(yáng)性,EnVision法

表1 胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC臨床資料、手術(shù)及隨訪情況

CCRCC轉(zhuǎn)移至胰腺主要需與以下腫瘤鑒別。(1)胰腺透明細(xì)胞癌：屬于胰腺導(dǎo)管腺癌的變異亞型，盡管胰腺透明細(xì)胞癌和胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC鏡下均由不同程度異型的透明細(xì)胞排列呈腺管狀或巢團(tuán)狀，但胰腺透明細(xì)胞癌一般都還存在典型胰腺導(dǎo)管腺癌的區(qū)域[12]。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)糖原反應(yīng)陽(yáng)性更能證明是胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC，因?yàn)橐认偻该骷?xì)胞癌胞質(zhì)內(nèi)沒(méi)有黏蛋白和糖原[12]。在較難辨別的情況下，免疫組化標(biāo)記CD10和Pax-8陽(yáng)性支持胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC的診斷[13]。(2)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤透明細(xì)胞型：特別是在von Hippel-Lindau綜合征中腫瘤細(xì)胞與胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC非常相似，腫瘤細(xì)胞排列呈條索狀、巢團(tuán)狀、腎小管狀等，中央可見(jiàn)出血，與CCRCC相似[14]。盡管如此，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞典型的排列成緞帶樣、花環(huán)狀以及腦回狀，易引起注意；且胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤透明細(xì)胞型的免疫組化標(biāo)記Syn和CgA均陽(yáng)性，更易與胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC鑒別。(3)胰腺漿液性囊腺瘤實(shí)體型：當(dāng)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)透亮、胞界清楚時(shí)，與胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC相似[15]。腫瘤組織中出血和腫瘤細(xì)胞有異型性，更傾向于診斷為胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC，腫瘤細(xì)胞免疫組化標(biāo)記CA9、CD10、Pax-8等腎腫瘤細(xì)胞抗原陽(yáng)性，支持CCRCC轉(zhuǎn)移至胰腺的診斷。(4)胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤透明細(xì)胞型：有時(shí)與胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC光鏡下難以鑒別[16]，胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤患者發(fā)病年齡為30歲以前，胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC患者大部分為老人。另外，胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤免疫組化標(biāo)記Syn、β-catenin均陽(yáng)性，胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC中Syn、β-catenin均陰性[16]。(5)胰腺血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤：胰腺血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤臨床罕見(jiàn)，光鏡下和胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC有相似的組織學(xué)特點(diǎn)，鏡下腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)糖原豐富，細(xì)胞多邊形至圓形，胞界清楚排列呈巢狀，間質(zhì)薄壁血管豐富[17]。單靠大體和光鏡下較難鑒別，往往需要借助免疫組化輔助鑒別，免疫組化標(biāo)記HMB-45、SMA均陽(yáng)性支持胰腺血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤的診斷[18]，而CK、CD10以及Pax-8均陽(yáng)性則支持胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC的診斷[13]。(6)胰腺轉(zhuǎn)移性黑色素瘤：呈明顯的多形性，其黏附性差，腫瘤細(xì)胞異型性明顯，胞質(zhì)空泡化，含有核內(nèi)假包涵體，由于這些腫瘤細(xì)胞缺乏黑色素沉著，類似于透明細(xì)胞腫瘤。然而，腫瘤細(xì)胞免疫組化標(biāo)記HMB-45、Melan-A和S-100蛋白均陽(yáng)性；而在CCRCC中均陰性，有助于胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC與胰腺轉(zhuǎn)移性黑色素瘤鑒別[19]。

胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC具有特征性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有相關(guān)CCRCC的病史，最明顯的是影像學(xué)示腎臟完好無(wú)缺失，則更加支持胰腺原發(fā)腫瘤診斷；(2)病理形態(tài)與CCRCC相似；(3)腎腫瘤特異性免疫組化標(biāo)記CD10、CA9、Pax-8、ABC等均陽(yáng)性；(4)腫瘤組織其他免疫組化標(biāo)記CgA、β-catenin、SMA等均陰性。

根據(jù)最新胰腺外科手術(shù)進(jìn)展，當(dāng)患者只有胰腺轉(zhuǎn)移灶時(shí)，單純手術(shù)切除胰腺孤立性轉(zhuǎn)移性RCC灶，是目前比較受歡迎的治療方式[20]。Kassabian等[21]認(rèn)為，手術(shù)切除時(shí)如條件允許，應(yīng)當(dāng)保留部分胰腺內(nèi)分泌功能，以提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。使用舒尼替尼化療治療轉(zhuǎn)移性CCRCC對(duì)患者有效[22]，一般不選擇化療，只有非常高危的患者才考慮使用放療[1]。本組6例患者均行胰腺腫瘤根治切除手術(shù)，位于胰頭者1例行胰頭十二指腸切除術(shù)，位于胰體尾者5例均行胰體尾加脾臟切除術(shù)，均保留部分胰腺功能。CCRCC轉(zhuǎn)移至胰腺平均是在腎原發(fā)腫瘤10年以后，臨床需密切隨訪CCRCC術(shù)后的患者[23]。有文獻(xiàn)報(bào)道胰腺單發(fā)轉(zhuǎn)移CCRCC和胰腺多發(fā)CCRCC患者生存期無(wú)明顯差異[5,23]。本組6例患者在術(shù)后1～10年的隨訪中，平均6.2年出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移。3例分別為胰腺腫瘤切除術(shù)后1、6、17個(gè)月死亡，余3例術(shù)后隨訪9、15、23個(gè)月均存活，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。死亡3例患者中2例為胰腺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，其中1例伴肝轉(zhuǎn)移者術(shù)后1個(gè)月死亡，提示多發(fā)轉(zhuǎn)移灶預(yù)后較差。胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC術(shù)后并發(fā)癥和胰腺其他轉(zhuǎn)移性腫瘤的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并無(wú)明顯差異[24]。文獻(xiàn)報(bào)道[25]胰腺單發(fā)RCC轉(zhuǎn)移比其他原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移至胰腺有更好的預(yù)后。

胰腺轉(zhuǎn)移性RCC臨床少見(jiàn)，胰腺轉(zhuǎn)移性CCRCC則更為罕見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)隱匿，缺乏特異性。診斷依據(jù)：CCRCC病史+光鏡下組織學(xué)形態(tài)+免疫組化診斷(Pax-8、CA9、CD10)+適當(dāng)鑒別診斷免疫表型(CgA、β-catenin、SMA)，即可做出明確診斷。

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第二軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院長(zhǎng)海醫(yī)院病理科，上海 200433

韓 換，女，碩士研究生。Tel:(021)31162266，E-mail：hhuan1992@163.com 鄭建明，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，通訊作者。 E-mail： jmzheng1962@163.com

R 735.9

:B

1001-7399(2017)07-0781-04

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