馬 靖，沈 萍，陳潔楓，金曉婷，張忠德，吳湘如，殷敏智

先天性血管瘤19例臨床病理分析

馬 靖1，沈 萍1，陳潔楓1，金曉婷1，張忠德1，吳湘如2，殷敏智1

目的探討小兒先天性血管瘤(congenital hemangiomas, CH)的臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷。方法收集19例CH的臨床、病理資料及隨訪結(jié)果，應(yīng)用HE染色及免疫組化EnVision兩步法觀察組織病理學(xué)特征。結(jié)果19例患者中男性13例，女性6例，平均年齡52.4個(gè)月，中位年齡48個(gè)月。9例位于四肢及軀干，10例位于頭面部；其中1例為多發(fā)病灶。病理大體標(biāo)本為0.4～7 cm的皮膚及皮下組織，皮膚表面可見形狀不規(guī)則的灰紅、暗紅色實(shí)性腫塊，表面平坦或局部隆起，部分病例中央出血及壞死。鏡下腫瘤組織由增生血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周細(xì)胞組成的毛細(xì)血管排列成小葉狀。部分患者病變中央有退化區(qū)域。小葉之間為豐富的纖維組織，部分有膠原變性，可見較粗大的引流血管。19例腫瘤細(xì)胞均表達(dá)CD31、CD34和WT1；GLUT1、D2-40均陰性。所有病例手術(shù)切除治療，隨訪時(shí)間1～24個(gè)月，均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。結(jié)論CH屬于少見的小兒先天性良性血管腫瘤，臨床病理特及組織學(xué)形態(tài)均較為特殊，對(duì)該少見類型的血管瘤明確其診斷及鑒別診斷，對(duì)臨床治療有很重要意義。

先天性血管瘤；病理；鑒別診斷

脈管性疾病是兒童期最常見的病變，總發(fā)病率為4%～5%[1]。近年隨著多學(xué)科的合作以及基礎(chǔ)分析的深入，尤其是1996年國際脈管性疾病研究學(xué)會(huì)( International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA)推出其分類后，既往籠統(tǒng)的“血管瘤”診斷已經(jīng)漸漸被摒棄，脈管性病變根據(jù)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生與否主要分為腫瘤和畸形的觀點(diǎn)已被廣泛接受[2-3]。發(fā)生在新生兒時(shí)期的非進(jìn)展性先天性血管瘤(congenital hemangiomas, CH)由于提出時(shí)間較短，發(fā)病率相對(duì)較少，文獻(xiàn)報(bào)道較少。非進(jìn)展性CH是在胎內(nèi)形成，出生后腫瘤不再明顯進(jìn)展的真性腫瘤性病變，根據(jù)腫瘤的消退與否分為：快速消退先天性血管瘤(rapidaly involuting congenital hemangiomas, RICH)、非消退性先天性血管瘤(non-involuting congenital hemangiomas, NICH)和部分消退性先天性血管瘤(partially involuting congenital hemangiomas, PICH)[4]。本文現(xiàn)收集19例CH探討其臨床病理特征、診斷、鑒別診斷，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)CH的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1材料收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心2009年1月～2016年9月存檔的19例CH手術(shù)切除標(biāo)本。

1.2方法所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，鏡下觀察組織病理學(xué)特征。選取病變典型區(qū)域，采用免疫組化EnVision兩步法分別行CD31、CD34、WT1、GLUT1和D2-40染色，抗體均購自上海長島公司。用已知的陽性組織作為陽性對(duì)照，PBS作為陰性對(duì)照。所有切片均由兩位副高級(jí)職稱以上的病理醫(yī)師復(fù)片確診。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)19例CH患者中，男性13例，女性6例，男女比為2.2 ∶1，年齡最小者37天，最大者168個(gè)月，平均52.4個(gè)月，中位年齡48個(gè)月(表1)。9例位于四肢及軀干，10例位于頭面部；18例為單發(fā)病灶，僅1例為多發(fā)病灶，該患者為37天男嬰，出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)枕部腫塊，腫塊位于枕部皮下組織，3個(gè)獨(dú)立結(jié)節(jié)，直徑分別為1、1.2、3 cm。

表1 19例CH患者臨床資料

2.2眼觀19例均為手術(shù)切除標(biāo)本，病變最大徑0.4～7 cm，平均2.1 cm，其中最小1塊為左眉弓病變組織，最大病變組織位于腰背部。肉眼觀察送檢腫瘤切除標(biāo)本：皮膚及皮下組織，皮膚表面可見形狀不規(guī)則灰紅、暗紅色實(shí)性腫塊，部分平坦，部分隆起高出皮面，切面灰紅色，易出血，部分病例中央出血及壞死。

2.3鏡檢腫瘤組織位于真皮及真皮下纖維脂肪組織中，由增生的毛細(xì)血管排列成大小不等的小葉，小葉內(nèi)主要由略大于正常毛細(xì)血管的薄壁血管組成，部分血管腔呈星形，為引流血管(圖1、2)。血管內(nèi)皮細(xì)胞肥胖，部分細(xì)胞核增大，呈鞋釘樣凸向管腔。小葉之間為豐富的纖維組織，部分有膠原變性，其中可見較粗大的引流血管。有些病例中央見出血、含鐵血黃素沉著等，局灶可見鈣化。

2.4免疫表型19例CH腫瘤細(xì)胞CD31(圖3)、CD34和WT1均呈陽性，GLUT1和D2-40均呈陰性。

①②③圖1 腫瘤由增生的毛細(xì)血管形成的小葉構(gòu)成,小葉間為致密纖維組織分隔,其中分布扭曲的營養(yǎng)血管 圖2 小葉內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,部分管腔呈星形 圖3 腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CD31,EnVision兩步法

2.5治療及隨訪19例CH患者中均經(jīng)手術(shù)完整切除，術(shù)后隨訪時(shí)間1～2年不等，目前均無復(fù)發(fā)。

3 討論

非進(jìn)展性CH具有獨(dú)特臨床和病理特征，與典型的嬰兒性血管瘤(infantile hemangioma, IH)不同，非進(jìn)展性CH在胎內(nèi)就已形成，有證據(jù)顯示胎兒在子宮內(nèi)12周就有發(fā)生[5]，嬰兒出生后腫瘤不再明顯進(jìn)展。目前，根據(jù)腫瘤的臨床經(jīng)過將CH分為3個(gè)亞型：2001年Enjolras等[6]提出NICH、2003年Berenguer等[7]提出RICH和2014年Nasseri等[8]提出PICH。

非進(jìn)展性CH中RICH、NICH、PICH在臨床及組織學(xué)特征上均有重疊，腫瘤一般均為出生時(shí)即攜帶腫瘤，無明顯性別差異、無種族傾向。最常見的發(fā)病部位為頭部、頸部和四肢，也可以發(fā)生于肝臟和腦。臨床表現(xiàn)為實(shí)性孤立性斑塊或扁平的浸潤性生長的腫瘤，顏色為紅色至紫紅色，伴細(xì)小或粗大擴(kuò)張的毛細(xì)血管，NICH病變周圍皮膚呈環(huán)狀灰白色暈圈。NICH病變一般完全不消退，且隨著身體的生長而增大，RICH的消退在出生后即開始，可能表現(xiàn)為皮膚的硬化或結(jié)疤伴中央潰破，一般在12～14個(gè)月時(shí)完全消退，最終形成具有正常血流的斑塊[9-10]。PICH是出生后開始消退，但在消退的過程中可以隨時(shí)停止，成為部分消退[8]。多普勒超聲顯像均為質(zhì)地不均勻的軟組織腫塊，偶見鈣化，可有多條動(dòng)靜脈顯示高通量血流；NICH血管分流比RICH更為多見[11-12]。

CH鏡下可見腫瘤均由毛細(xì)血管小葉構(gòu)成，被異常的致密纖維組織分隔，通常伴皮膚附屬器萎縮或缺失。小葉內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管周細(xì)胞可中度腫脹，局灶可相似于IH的增殖期表現(xiàn)，但是內(nèi)皮細(xì)胞增殖活性低，缺乏基膜的多層化。CH常見局灶含鐵血黃素沉著、血栓形成和鈣化，偶見髓外造血灶。有時(shí)小葉間過于豐富的滋養(yǎng)和引流血管可與脈管畸形相似，但是小葉內(nèi)星形薄壁的中央引流血管是CH的特點(diǎn)。

有文獻(xiàn)報(bào)道RICH和NICH的組織學(xué)特征可以幫助鑒別，主要是RICH的毛細(xì)血管形成大小不一的小葉，NICH由扭曲的血管形成比較大的小葉；RICH病變中心區(qū)域可見退化，小葉結(jié)構(gòu)減少，被大量纖維組織圍繞[7-8,13]是相對(duì)特異的組織學(xué)特征。本組發(fā)現(xiàn)RICH、NICH和PICH有相似的流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和組織學(xué)特點(diǎn)，鑒別診斷較為困難，明確該腫瘤的臨床行為是亞型確診的關(guān)鍵。CH缺少特異性抗體，腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮標(biāo)記CD31、CD34和WT1均呈陽性，GLUT1和D2-40均呈陰性。

鑒別診斷：(1)IH是兒童期最常見的腫瘤，大多發(fā)生在出生后的2周內(nèi)，偶有先天性報(bào)道。病變好發(fā)于頭頸部，其次為軀干和肢體[14]。典型病變有增殖期(出生后3～18個(gè)月)和退化期(1～12歲)[15]。增殖期腫瘤排列成小葉狀，細(xì)胞豐富，由肥胖的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和具有豐富胞質(zhì)的血管周細(xì)胞組成，在退化期血管腔擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞及血管周細(xì)胞均變扁平，毛細(xì)血管逐漸減少被疏松結(jié)締組織取代，最后僅留一些血管的輪廓?dú)堄啊Ｔ鲋称诤拖似谀[瘤的內(nèi)皮細(xì)胞均特異性的表達(dá)GLUT1[16]。(2)簇狀血管瘤(tufted hemangioma, TH)，好發(fā)于嬰幼兒和10歲以內(nèi)兒童，大部分發(fā)病于2歲以前，少部分為先天發(fā)病，先天性病變易合并Kasabach-Merritt綜合征。鏡下為分葉狀的毛細(xì)血管瘤，小葉中央為上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞，小葉周邊為梭形血管內(nèi)皮細(xì)胞，因內(nèi)皮細(xì)胞增生突入管腔而形成特征性的“新月”樣結(jié)構(gòu)，周邊梭形細(xì)胞表達(dá)D2-40[17]，GLUT1呈陰性。(3)化膿性肉芽腫(pyogenic granuloma, PG)，表現(xiàn)為黏膜或真皮內(nèi)毛細(xì)血管增生，排列成小葉狀，小葉內(nèi)除增生的血管內(nèi)皮細(xì)胞外，常見血管周細(xì)胞增生，可見核分裂象。大部分PG患者病變上方的黏膜或皮膚有潰瘍形成，潰瘍周邊的鱗狀上皮增生，尤其是圍繞病變的兩側(cè)及底部呈“衣領(lǐng)狀”增生。需要注意的是，當(dāng)發(fā)生潰瘍和繼發(fā)感染時(shí)血管間質(zhì)內(nèi)可見大量炎癥細(xì)胞浸潤，但仍可見小葉結(jié)構(gòu)。(4)葡萄酒色素斑屬于胎記類病變，組織學(xué)屬于毛細(xì)血管畸形，出生時(shí)就已攜帶，見于面部或四肢，常累及單側(cè)。病變呈均勻的紅色到紫羅蘭色斑，伴患者生長呈結(jié)節(jié)性生長，不消退。鏡下表現(xiàn)：由擴(kuò)張的毛細(xì)血管組成，無小葉結(jié)構(gòu)，位于真皮及皮下組織。

目前，ISSVA將CH與IH作為兩類獨(dú)立的疾病，但也有作者認(rèn)為這些病變可能為同一血管瘤的不同系列。因?yàn)檫@兩類腫瘤之間存在一定的相似性，在IH中胰島素樣生長因子2(insulin-like growth factor 2, IGF2)上調(diào)與GLUT1的表達(dá)直接相關(guān)，而在NICH和RICH中也存在IGF2的低表達(dá)；Picard等[18]報(bào)道CH中IGF2的mRNA水平與消退期的IH一致，目前對(duì)于該現(xiàn)象尚無明確的解釋，推斷可能CH與消退期的IH相似。

大部分RICH患者，僅需密切隨訪觀察，只有在出現(xiàn)持續(xù)而不能自愈潰瘍、出血等癥狀時(shí)才需要手術(shù)治療；或者在血管瘤消退完成后，切除皮膚及皮下組織殘留。NICH在一些顯著部位(如面部)或者大的病變，需行外科手術(shù)或激光治療。個(gè)別病例術(shù)前需相應(yīng)的控制血栓形成或出血。對(duì)于PICH患者，一般無需治療。早期快速消退時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如局部性難愈性潰瘍伴感染、全身性的血小板減少以及重要器官功能障礙等，需行藥物治療，若效果不明顯時(shí)考慮手術(shù)治療。PICH停止消退后，處理原則與NICH相同。

非進(jìn)展性CH作為新近被逐漸認(rèn)識(shí)的發(fā)生于新生兒的血管腫瘤，熟悉其獨(dú)特的臨床表現(xiàn)、自然轉(zhuǎn)歸及組織學(xué)分型，掌握其診斷和鑒別診斷，有利于更精確的為患兒提供治療方案；同時(shí)，我們也期待更多的臨床基礎(chǔ)研究揭示其發(fā)病機(jī)制。

[1] 劉 潛，何曉東，齊鴻燕，等. 關(guān)于國內(nèi)兒童脈管性疾病診療現(xiàn)狀的幾點(diǎn)思考[J]. 中國小兒血液與腫瘤雜志, 2015,20(5):226-228.

[2] Enjolras O, Mulliken J B. Vascular tumors and vascular malformations (new issues)[J]. Adv Dermatol, 1997,13:375-423.

[3] North P E. Pediatric vascular tumors and malformations[J]. Surg Pathol Clin, 2010,3(3):455-494.

[4] Wassef M, Blei F, Adams D,etal. Vascular anomalies classification: recommendations from the international society for the study of vascular anomalies[J]. Pediatrics, 2015,136(1):203-214.

[5] Fadell M F, Jones B V, Adams D M. Prenatal diagnosis and postnatal follow-up of rapidly involuting congenital hemangioma (RICH)[J]. Pediatr Radiol, 2011,41(8):1057-1060.

[6] Enjolras O, Mulliken J B, Boon L M,etal. Noninvoluting congenital hemangioma: a rare cutaneous vascular anomaly[J]. Plast Reconstr Surg, 2001,107(7):1647-1654.

[7] Berenguer B, Mulliken J B, Enjolras O,etal. Rapidly involuting congenital hemangioma: clinical and histopathologic features[J]. Pediatr Dev Pathol, 2003, 6(6):495-510.

[8] Nasseri E, Piram M, McCuaig C C,etal. Partially involuting congenital hemangiomas: a report of 8 cases and review of the literature[J]. J Am Acad Dermatol, 2014,70(1):75-79.

[9] Boon L M, Enjolras O, Mulliken J B. Congenital hemangioma: evidence of accelerated involution[J]. J Pediatr, 1996,128(3):329-335.

[10] Patrick L M, Oh C, Bauman N,etal. Rapid involuting congenital hemangioma in the setting of PHACE association[J]. Pediatrics, 2014,133(6):1777-1780.

[11] Rogers M, Lam A, Fischer G. Sonographic findings in a series of rapidly involuting congenital hemangiomas (RICH)[J]. Pediatr Dermatol, 2002,19(1):5-11.

[12] Gorincour G, Kokta V, Rypens F,etal. Imaging characteristics of two subtypes of congenital hemangiomas: rapidly involuting congenital hemangiomas and non-involuting congenital hemangiomas[J]. Pediatr Radiol, 2005,35(12):1178-1185.

[13] Goh S G, Calonje E. Cutaneous vascular tumors: an update[J]. Histopathology, 2008,52(6):661-673.

[14] Philip E, Gunter B, David W,etal. World Health Organization classification of tumours: pathology & genetics of tumours of the skin[M]. 3rd ed. Lyon: IARC Press, 2006:233.

[15] Bruckner A L, Frieden I J. Hemangioma of infancy[J]. J Am Acad Dermatol, 2003,48(4):477-493.

[16] 殷敏智，張忠德，吳湘如，等. 嬰兒性血管瘤24例臨床病理分析[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2007,23(4):461-463.

[17] 馬 靖，沈 萍，陳潔楓，等. 19例小兒卡波西型血管內(nèi)皮瘤的臨床病理學(xué)特點(diǎn)[J]. 中華小兒外科雜志, 2016,37(4):648-652.

[18] Picard A, Boscolo E, Khan Z A,etal. IGF-2 and FLT-1/VEGF-R1 mRNA levels reveal distinctions and similarities between congenital and common infantile hemangioma[J]. Pediatr Res, 2008,63(3):263-267.

Clinicopathologicalanalysisof19caseswithcongenitalnonprogressivehemangiomas

MA Jing1, SHEN Ping1, CHEN Jie-feng1, JIN Xiao-ting1, ZHANG Zhong-de1, WU Xiang-ru2, YIN Min-zhi1

(1DepartmentofPathology,ShanghaiChildren’sMedicalCenterAffiliatedShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200127,China;2DepartmentofPathology,ShanghaiXinhuaHospitalAffiliatedShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

PurposeTo investigate the clinicopathological features and differential diagnosis of congenital nonprogressive hemangiomas in children.MethodsThe clinic pathologic data and follow-up results of 19 cases of congenital nonprogressive hemangiomas were collected. The histopathologic features of congenital nonprogressive hamangiomas were observed with HE staining and immunohistochemistry of EnVision two-step.ResultsOf the 19 patients, 13 were males and 6 were females, with an average age of 52.4 months and medium age of 48 months. 9 cases occurred in the limbs and trunk, 10 lesions were located in head and face included 1 case with multifocal lesions. Grossly, the specimens were irregular solid mass with range from 0.4 cm to 7 cm in maximum diameter. Microscopically, the lesions were composed of capillary lobules that separated by abnormal dense fibrotic dermal stroma typically containing a prominent component of large vessels. Immunohistochemically, the tumor cells were positive for CD31, CD34, and WT1, but negative for D2-40 and GLUT1. All cases underwent surgical resection, and the follow-up period was 1-24 months. There was no recurrence or metastasis.ConclusionCongenital nonprogressive hemangioma is a rare benign vascular tumor in children, with characteristic clinical and pathologic features. So the exact diagnosis is very important for both pathologists and clinicians.

congenital hemangiomaspathology; pathology; differential diagnosis

時(shí)間：2017-7-18 11:51 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170718.1151.010.html

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心病理科，上海 2001272上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海新華醫(yī)院病理科，上海 200092

馬 靖，女，碩士，主治醫(yī)師。Tel:(021)38626596，E-mail: majing-scmc@hotmail.com 殷敏智，女，碩士，副主任醫(yī)師，通訊作者。Tel:(021)38626597，E-mail: mzhyin@hotmail.com

R 729

:A

:1001-7399(2017)07-0750-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.010

接受日期：2017-05-07