忻丹麗，沈降，潘飛

（1.浙江省寧波市眼科醫(yī)院 眼科，浙江 寧波 315040；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 眼科，浙江 杭州 310016）

那他霉素聯(lián)合伊曲康唑治療真菌性角膜炎的療效分析*

忻丹麗1，沈降1，潘飛2

（1.浙江省寧波市眼科醫(yī)院 眼科，浙江 寧波 315040；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 眼科，浙江 杭州 310016）

目的觀察那他霉素滴眼液聯(lián)合伊曲康唑膠囊治療真菌性角膜炎的臨床療效。方法選取2014年3月-2016年5月浙江省寧波市眼科醫(yī)院收治的真菌性角膜炎患者92例，隨機(jī)分為觀察組（那他霉素滴眼液+伊曲康唑膠囊）和對(duì)照組（那他霉素滴眼液），兩組患者治療14 d后對(duì)比臨床療效、治療前后角膜染色、共聚焦角膜顯微鏡等，并記錄與治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組臨床治療總有效率為86.96%、對(duì)照組為63.04%，觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組治療后角膜染色陽(yáng)性率為13.04%、對(duì)照組為36.96%，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論對(duì)于真菌性角膜炎患者在局部使用那他霉素滴眼液基礎(chǔ)上，配合口服伊曲唑康膠囊能夠提高臨床療效，用藥方便，值得臨床推廣應(yīng)用。

那他霉素滴眼液；伊曲康唑膠囊；真菌性角膜炎；臨床療效；角膜染色

真菌性角膜炎是一種由鐮刀菌、白色念珠菌、頭芽孢菌及鏈絲菌等致病菌引起角膜繼發(fā)性真菌感染[1-2]。真菌性角膜炎在臨床上較難診斷，容易誤診，常因治療不當(dāng)而造成失明。我國(guó)由于抗生素和皮質(zhì)類固醇激素應(yīng)用不當(dāng)，感染性角膜炎發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，部分患者在發(fā)病后未得到有效的真菌控制治療最終致盲，嚴(yán)重威脅患者身心健康[3-4]。本研究采用那他霉素滴眼液聯(lián)合伊曲康唑膠囊口服治療，取得較好臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月-2016年5月浙江省寧波市眼科醫(yī)院收治的真菌性角膜炎患者92例，采用隨機(jī)數(shù)字列表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組46例，男性26例，女性20例；平均年齡（38.13±5.15）歲；植物外傷史23例，角膜接觸鏡佩戴史5例，角膜鐵質(zhì)異物接觸12例，病因不明6例。對(duì)照組46例，男性25例，女性21例；平均年齡（38.17±6.57）歲；植物外傷史25例，角膜接觸鏡佩戴史6例，角膜鐵質(zhì)異物接觸11例，病因不明4例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者角膜損傷病史并結(jié)合眼部病灶表現(xiàn)，臨床可見(jiàn)患者角膜浸潤(rùn)灶呈白色或灰色，致密，表面欠光澤，呈牙膏樣或苔垢樣外觀，潰瘍周圍有膠原溶解形成的淺溝等癥狀；部分患者在角膜病灶旁可見(jiàn)偽足或衛(wèi)星樣浸潤(rùn)灶，病灶后可有斑塊狀纖維膿性沉著物；患者前房積膿，呈灰白色，黏稠或呈糊狀，共聚焦角膜顯微鏡檢查顯示絲狀菌絲浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可見(jiàn)角膜真菌結(jié)構(gòu)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)并自愿簽署知情同意書(shū)；入組治療前2 d內(nèi)未接受其他抗菌治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)研究過(guò)程中使用抗菌藥物有過(guò)敏史；青光眼、角膜緣干細(xì)胞異常性眼病。兩組患者治療14 d。兩組患者年齡、性別及病因等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

全部患者予以局部清創(chuàng)：生理鹽水沖洗潰瘍表面后進(jìn)行清創(chuàng)治療，遮掩避光6 h。對(duì)照組予以那他霉素滴眼液（規(guī)格：15 ml∶750 mg，比利時(shí)愛(ài)爾康公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083650）：初始劑量：1次/h，根據(jù)患者角膜熒光素鈉染色情況予以逐漸減量。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上口服伊曲康唑（規(guī)格：0.1g/粒，西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)字號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020367）治療：200 mg/次，1次/d。

1.3 臨床療效及觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 以治愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效評(píng)價(jià)臨床療效情況。治愈：患者角膜潰瘍完全愈合，熒光素鈉染色檢測(cè)呈陰性，視力提高，前房積膿消失；好轉(zhuǎn)：患者角膜潰瘍面部分愈合，熒光素鈉染色著色，視力改善，前房積膿好轉(zhuǎn)：無(wú)效：患者眼部癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或加重，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)無(wú)改善，甚至出現(xiàn)角膜穿孔癥狀。以治愈和好轉(zhuǎn)例數(shù)計(jì)算總有效率。

1.3.2 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后角膜染色情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組與對(duì)照組臨床總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.480，P=0.005），觀察組臨床治療總有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)附表。

附表 兩組患者臨床療效比較 （n=46）

2.2 兩組患者角膜染色情況比較

觀察組治療后角膜染色陽(yáng)性率為13.04%（6/46），對(duì)照組為36.96%（17/46），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.010，P=0.008），觀察組治療后角膜染色陽(yáng)性率低于對(duì)照組。

3 討論

真菌性角膜炎是由致病真菌感染引起角膜病變，臨床致盲率極高，發(fā)病原因與病原菌及宿主的內(nèi)外環(huán)境等因素有一定相關(guān)性。流行病學(xué)調(diào)查顯示，真菌性角膜炎的發(fā)病與環(huán)境密切相關(guān)，亞熱帶等氣候炎熱潮濕有大量農(nóng)業(yè)從事者的地區(qū)為疾病的高發(fā)區(qū)[5]。除外傷原因外，患者自身免疫情況也與疾病發(fā)病相關(guān)。由于近年來(lái)抗生素激素、免疫化學(xué)療法的應(yīng)用，眼科手術(shù)在臨床的大面積普及導(dǎo)致真菌性角膜炎發(fā)病率上升[6]。該病起病初期有眼部刺激征，視物模糊等癥狀，無(wú)特異性表現(xiàn)，與細(xì)菌及病毒性角膜炎有相似的眼部刺激癥狀，因此發(fā)病早期容易出現(xiàn)誤診及漏診的情況[7]。隨疾病進(jìn)展，結(jié)膜出現(xiàn)混合性充血，角膜中央部潰瘍灰暗，潰瘍形狀不規(guī)則，不同患者浸潤(rùn)程度不同，疾病中后期潰瘍呈羽毛狀伸展，向外擴(kuò)散并伴有深層進(jìn)展，嚴(yán)重者可出現(xiàn)重虹膜睫狀體炎導(dǎo)致前房積膿，發(fā)展至該階段治療不當(dāng)者壞死組織脫落角膜穿孔，最終致盲失明[8]。

真菌性角膜炎的早期診斷及治療對(duì)疾病預(yù)后及轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要，治療方案應(yīng)充分考慮患者的個(gè)體情況，分辨不同致病菌及其變化規(guī)律進(jìn)行個(gè)體化治療[9]。早期治療方案若存在抗生素或激素使用不當(dāng)?shù)那闆r，則為后續(xù)治療帶來(lái)極大的困難。由于廣譜抗生素會(huì)擾亂細(xì)菌及真菌共生，而糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致角膜免疫紊亂，真菌增殖后在角膜組織內(nèi)擴(kuò)展，加重角膜損傷情況[10]。孫聲桃等[11]對(duì)654例真菌性角膜炎患者發(fā)病及治療情況評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，536例患者在確診發(fā)病后接受雞尾酒式的大雜燴處方抗生素及激素混合治療，其中大部分患者的藥物劑量及搭配不規(guī)范，削弱角膜的防御機(jī)能，使后續(xù)治療難度加大。表明目前真菌性角膜炎的治療用藥不規(guī)范情況普遍存在。

那他霉素四烯烴類抗菌素通過(guò)藥物分子與真菌細(xì)胞膜中的固醇部分結(jié)合，形成多烯固醇復(fù)合物，改變細(xì)胞膜的滲透性，使真菌細(xì)胞內(nèi)的基本細(xì)胞成份衰竭。那他霉素滴眼液在眼球表面與壞死物結(jié)合延長(zhǎng)其作用的時(shí)間，對(duì)真菌性角膜炎有較好臨床療效[12]，對(duì)絲狀真菌，尤其是曲霉菌和鐮刀菌敏感度極高。配合口服藥物伊曲康唑能夠提高體內(nèi)抗真菌活性，伊曲康唑是一種三氮唑類廣譜抗真菌藥，親脂性和親角質(zhì)性佳，對(duì)靶組織及組織滲透性強(qiáng)。與細(xì)高度特異性胞色素P-450結(jié)合，抑制真菌甾醇合成及細(xì)胞色素氧化酶活化作用，發(fā)揮抑制及阻滯真菌的生殖及產(chǎn)生[13]。實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，那他霉素滴眼液作用于真菌性角膜炎患者潰瘍表面，可在角膜實(shí)質(zhì)層聚集滲透，在24 h內(nèi)就可發(fā)揮藥效。對(duì)曲霉菌、念珠菌、真霉菌和鐮刀霉菌等均有一定抑制作用[14]。2種藥物合用內(nèi)外配合，那他霉素針對(duì)絲狀真菌局部干預(yù)，伊曲康唑穿透性極強(qiáng)，可達(dá)到角膜深層及前房，因此2種藥物合用能夠獲得協(xié)同增效的臨床效果。

本研究對(duì)真菌性角膜炎患者在那他霉素的基礎(chǔ)上聯(lián)合伊曲康唑，聯(lián)合用藥組的臨床療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用那他霉素組?？诜燎颠蚰軌蚴箍拐婢幬锛杏谡婢腥静课?，且伊曲康唑生物利用度較高，對(duì)角膜的真菌感染有一定的治療作用。局部配合那他霉素滴眼液針對(duì)曲霉菌抑制念珠菌、真霉菌及鐮刀霉菌等真菌感染[15]。針對(duì)我國(guó)的氣候條件及環(huán)境特點(diǎn)，目前認(rèn)為真菌性角膜炎的致病菌以鐮刀菌和曲霉菌為主，而那他霉素對(duì)上述菌種針對(duì)性較強(qiáng)；此外，本實(shí)驗(yàn)觀察兩組患者治療前后熒光素鈉檢測(cè)情況。觀察組在治療后角膜染色陽(yáng)性比例低于對(duì)照組。杜誠(chéng)等[16]發(fā)現(xiàn)，對(duì)真菌性角膜炎患者加用口服伊曲康唑治療后，角膜染色陽(yáng)性患者比例下降，提示真菌生長(zhǎng)繁殖得到有效抑制，與本研究結(jié)果相似，。

綜上所述，對(duì)于真菌性角膜炎患者在局部使用那他霉素滴眼液基礎(chǔ)上，配合口服伊曲唑康膠囊能夠提高臨床療效，用藥方便，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（童穎丹 編輯）

Efficacy of Natamycin eye drops and Itraconazole in treatment of fungal keratitis*

Dan-li Xin1,Jiang Shen1,Fei Pan2
(1.Department of Ophthalmology,Ningbo Eye Hospital,Ningbo,Zhejiang 315040,China; 2.Department of Ophthalmology,Sir Run Run Shaw Hospital,School of Medicine, Zhejiang University,Hangzhou,Zhejiang 310016,China)

ObjectiveTo observe clinical efficacy of Natamycin eye drops combined with Itraconazole capsules in the treatment of fungal keratitis.MethodsNinety-two patients with fungal keratitis treated in our hospital from March 2014 to May 2016 were randomly divided into observationgroup (Natamycin eye drops and Itraconazole capsules)and controlgroup (Natamycin eye drops).After 14 days of treatment,the clinical efficacy,fluorescein sodium staining of cornea before and after treatment,and the incidences of adverse reactions were recorded.MethodsThe total effective rate was 86.96% in the observationgroup which was significantly higher than 63.04%in the controlgroup (P＜0.05).The positive rate of corneal staining was 13.04%in the observationgroup,and 36.96%in the controlgroup,the difference was significant (P＜0.05).ConclusionsFor the patients with fungal keratitis,oral administration of Itraconazole capsules on the basis of Natamycin eye drops can improve clinical efficacy,while medication convenience and safety areguaranteed.It is worthy of clinical application.

Natamycin eye drop;Itraconazole capsule;fungal keratitis;clinical efficacy;corneal staining

R722.21

A

2017-01-04

2014年浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃項(xiàng)目（No：2014KYB131）

潘飛，E-mail：ppppffff123@yeah.net

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.20.015

1005-8982（2017）20-0073-03