潘禹辰， 王 崇， 文思敏， 王 川， 孔 菲， 牛俊奇， 姜 晶

(1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a．臨床研究部； b．肝膽胰內(nèi)科， 長春 130021；2 北京市朝陽區(qū)婦幼保健院， 北京 100026)

論著/病毒性肝炎

替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的效果和短期安全性

潘禹辰1a， 王 崇1b， 文思敏1a， 王 川2， 孔 菲1b， ?？∑?b， 姜 晶1a

(1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a．臨床研究部； b．肝膽胰內(nèi)科， 長春 130021；2 北京市朝陽區(qū)婦幼保健院， 北京 100026)

目的觀察高病毒載量乙型肝炎孕婦在孕晚期服用替比夫定對HBV母嬰傳播的阻斷效果和短期安全性。方法募集2012年7月-2015年6月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院接受母嬰阻斷的HBsAg和HBeAg均陽性，HBV DNA≥2×106IU/ml的孕婦；向孕婦說明目前乙型肝炎母嬰傳播阻斷所采用的方法，根據(jù)其意愿分為主被動(dòng)免疫阻斷+替比夫定組(替比夫定組)和主被動(dòng)免疫阻斷組(免疫阻斷組)。替比夫定組孕婦從妊娠32周開始，口服替比夫定(600 mg，1次/d)至分娩時(shí)停藥，免疫阻斷組孕婦孕期不接受任何抗病毒治療；2組嬰兒產(chǎn)后均接受20 μg乙型肝炎疫苗聯(lián)合100單位乙型肝炎免疫球蛋白的主被動(dòng)免疫；7月齡時(shí)嬰兒檢測HBsAg陽性者為母嬰傳播阻斷失敗。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。結(jié)果符合納入標(biāo)準(zhǔn)的孕婦447例，其中替比夫定組81例，免疫阻斷組366例。替比夫定組孕婦平均年齡高于免疫阻斷組[(28.8±3.3)歲vs(27.6±3.8)歲，t=-2.55，P=0.01)；替比夫定組HBV DNA載量>108IU/ml的孕婦所占比例高于免疫阻斷組(82.7% vs 61.5%，χ2=13.21，P<0.001)；2組孕婦在ALT水平、分娩方式和喂養(yǎng)方式方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。替比夫定組嬰兒81例，在7月齡時(shí)無HBsAg陽性者；免疫阻斷組嬰兒370例，7月齡時(shí)HBsAg陽性者21例，2組陽性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0 vs 5.7%，P=0.02)。2組孕婦均未出現(xiàn)子癇、胎膜早破、產(chǎn)后出血等現(xiàn)象；2組嬰兒在早產(chǎn)率、身長、體質(zhì)量、Apgar評分方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。結(jié)論在新生兒接受主被動(dòng)免疫的基礎(chǔ)上，如在孕晚期對高病毒載量孕婦進(jìn)行抗病毒干預(yù)，可顯著提高HBV母嬰阻斷率，達(dá)到HBV母嬰零傳播，且新生兒的短期安全性良好。

肝炎病毒, 乙型； 母嬰傳播； 替比夫定； 孕婦

母嬰傳播是HBV最常見的傳播途徑，占慢性感染者的50%～60%[1]，因此阻斷母嬰傳播對于控制HBV感染至關(guān)重要。乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白對HBsAg陽性母親分娩的嬰兒進(jìn)行主被動(dòng)免疫能顯著降低HBV感染率，但仍有2%～5%的嬰兒免疫阻斷失敗[2-4]，其中病毒載量>108拷貝/ml(亞太地區(qū)肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎治療共識2008版[5]：2×103IU/ml=1×104拷貝/ml)的孕婦所生嬰兒的阻斷失敗率甚至可以高達(dá)10%[6]。由于孕婦分娩時(shí)高病毒載量是母嬰傳播最主要的危險(xiǎn)因素，因此分娩前降低病毒載量將是進(jìn)一步提高母嬰阻斷率的有效措施[7-8]。

目前可用于妊娠期抗病毒的藥物有替諾福韋、替比夫定和拉米夫定，替諾福韋和替比夫定為美國食品藥物監(jiān)督管理局規(guī)定妊娠分級B類藥，拉米夫定為C類藥，其中替比夫定因其抗病毒作用強(qiáng)、起效快、安全性好已成為目前國內(nèi)最常用的孕期抗病毒藥物。本研究募集高病毒載量(HBV DNA≥2×106IU/ml)孕婦，根據(jù)孕婦的意愿，部分孕婦在妊娠晚期接受口服替比夫定抗病毒治療，所有新生兒均給予常規(guī)主被動(dòng)免疫，觀察HBV阻斷成功率和母嬰雙方的安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 募集2012年7月-2015年6月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科母嬰傳播阻斷門診接受母嬰阻斷的HBsAg和HBeAg均陽性，且HBV DNA≥2×106IU/ml的孕婦及其分娩的嬰兒。孕婦的排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕期接受抗病毒或者免疫調(diào)節(jié)治療；(2)ALT≥2倍正常值上限(ULN)；(3)合并其他病毒感染；(4)有任何免疫缺陷情況。向孕婦及家屬交代目前臨床常用的HBV母嬰傳播阻斷方案，在嬰兒接受主被動(dòng)免疫基礎(chǔ)上，HBV DNA≥2×106IU/ml的孕婦可以選擇孕期抗病毒治療，詳細(xì)講解抗病毒藥物的相關(guān)事宜，按孕婦是否同意孕晚期服用替比夫定將其分為2組：嬰兒接受主被動(dòng)免疫阻斷+孕婦孕晚期服用替比夫定組(替比夫定組)，只接受嬰兒主被動(dòng)免疫阻斷組(免疫阻斷組)，具體流程見圖1。本研究獲得吉林大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

圖1 研究流程圖

1.2 研究方法 替比夫定組孕婦在妊娠32周開始口服替比夫定(600 mg，1次/d，口服)，至分娩時(shí)停藥；免疫阻斷組孕婦孕期不接受任何抗病毒治療。所有嬰兒出生后2 h內(nèi)不同部位同時(shí)接受重組酵母乙型肝炎疫苗(大連漢信生物制藥有限公司，20 μg)和乙型肝炎免疫球蛋白(華蘭生物制品有限公司，100單位)注射，1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)各注射乙型肝炎疫苗(20 μg)1次。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 孕婦在孕32周采集靜脈血，嬰兒在出生后7個(gè)月隨訪時(shí)采集靜脈血。檢測乙型肝炎血清標(biāo)志物，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc(化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析，Abbott ARCHITECT i2000SR，購自美國雅培公司)、HBV DNA載量(羅氏Tagman HBV DNA檢測，購自德國羅氏診斷公司)和肝功能(LXH20同步自動(dòng)分析儀，購自美國克曼庫爾特公司)。所有檢測均在吉林大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。

1.4 數(shù)據(jù)收集 通過調(diào)查問卷形式收集孕婦相關(guān)信息，問卷內(nèi)容主要包括社會(huì)人口數(shù)據(jù)和既往抗病毒治療等情況。對于在本院出生的新生兒，通過查閱病例資料獲取相關(guān)信息；對于在其他醫(yī)院出生的新生兒，分娩后通過4次電話隨訪(24 h、14 d、1個(gè)月和6個(gè)月)來獲得相關(guān)信息，包括分娩方式、喂養(yǎng)方式、嬰兒性別、嬰兒體質(zhì)量、胎齡、Apgar評分、乙型肝炎疫苗接種時(shí)間、劑量及疫苗注射后的安全性事件等信息，替比夫定組同時(shí)收集孕婦服藥及停藥時(shí)間、停藥后復(fù)查情況和有無合并癥等信息。在新生兒7月齡采血時(shí)再次核對母嬰阻斷手冊上記錄的乙型肝炎孕婦生產(chǎn)信息及新生兒出生情況和疫苗接種情況以保證數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 符合納入標(biāo)準(zhǔn)研究對象534例，至新生兒7月齡時(shí)，免疫阻斷組87例母親及其新生兒失訪，替比夫定組無人失訪，失訪率為16.3%；共447例納入分析，其中替比夫定組孕婦81例，分娩新生兒81例；免疫阻斷組孕婦366例，分娩新生兒370例(4例雙胞胎)。替比夫定組孕婦的平均年齡高于免疫阻斷組(t=-2.55，P=0.01)；替比夫定組病毒載量≥108log10IU/ml的孕婦所占比例高于免疫阻斷組(χ2=13.21，P<0.01)。2組孕婦在ALT水平方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.22)；在采用的分娩方式和喂養(yǎng)方式上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；2組分娩男嬰和女嬰比例相近(P=0.84)(表1)。

表1 2組孕婦和嬰兒一般資料比較

2.2 2組嬰兒7月齡時(shí)HBsAg陽性率 替比夫定組嬰兒81例，在7月齡時(shí)無HBsAg陽性者；免疫阻斷組嬰兒370例，在7月齡時(shí)HBsAg陽性者21例，陽性率為5.7%。2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。免疫阻斷組中，7月齡時(shí)HBsAg陽性嬰兒的母親，孕32周HBV DNA載量均>4.3×107IU/ml，HBV DNA水平高于HBsAg陰性嬰兒的母親(Z=-3.05，P=0.01)(表2)。

2.3 2組的母嬰安全性比較 2組產(chǎn)婦均未出現(xiàn)子癇、胎膜早破和產(chǎn)后出血等現(xiàn)象；替比夫定組22例(27.2%)產(chǎn)婦在停藥后遵守醫(yī)囑定期復(fù)查肝功能，其中有3例在停藥后7個(gè)月出現(xiàn)ALT高于正常值現(xiàn)象，未給予治療，1年后隨訪均降至正常范圍內(nèi)。2組嬰兒身長、體質(zhì)量、Apgar評分和早產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

3 討論

我國自1992年將乙型肝炎疫苗初步納入計(jì)劃免疫管理，并于2002年開始乙型肝炎疫苗免費(fèi)后，1～4歲嬰幼兒HBsAg流行率大幅度下降，由1992年的9.7%降至2006年的0.96%[9-10]。2006年起乙型肝炎疫苗計(jì)劃免疫工作進(jìn)一步推進(jìn)，正式納入免疫規(guī)劃，免費(fèi)接種并強(qiáng)化新生兒出生后24 h內(nèi)及時(shí)乙型肝炎疫苗注射，至2014年，1～4歲嬰幼兒HBsAg流行率降至0.32%[11]。有研究[12]顯示采用20 μg重組乙型肝炎疫苗后母嬰阻斷率達(dá)到96.0%，高于10 μg組的93.9%。另一項(xiàng)研究[13]顯示采用20 μg劑量的嬰兒9月齡時(shí)測定平均抗-HBs幾何滴度高于10 μg劑量組，至兒童6歲時(shí)，高劑量組平均抗體水平高于低劑量組。以上結(jié)果提示高劑量重組乙型肝炎疫苗組的母嬰阻斷率及產(chǎn)生的保護(hù)性抗體水平高于低劑量組，因此20 μg重組乙型肝炎疫苗對于HBeAg陽性的高危孕婦所生嬰兒更具有保護(hù)作用。乙型肝炎疫苗注射對控制HBV傳播發(fā)揮了極其重要的作用，但乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的主被動(dòng)免疫并不能完全阻斷乙型肝炎的母嬰傳播，仍有0.32%新生兒感染HBV。新生兒HBV感染均為母嬰傳播，其中HBV DNA水平是母嬰傳播最重要的危險(xiǎn)因素。在嬰兒接受主被動(dòng)免疫前提下，母嬰傳播率隨著孕婦HBV DNA水平升高而增高，母親HBV DNA載量為106～107拷貝/ml的母嬰傳播率為3%，HBV DNA載量為107～108拷貝/ml的母嬰傳播率為7%，HBV DNA載量>108拷貝/ml的母嬰傳播率為8%[14]。另有研究[15]報(bào)道了HBV DNA載量<106拷貝/ml母親分娩的新生兒在接受主被動(dòng)免疫后，無1例發(fā)生HBV感染。本課題組的前期研究[16]也發(fā)現(xiàn)，所有母嬰阻斷失敗案例其母親HBV DNA載量均>4.3×107IU/ml，因此分娩前快速降低HBV DNA水平將是進(jìn)一步提高母嬰阻斷率的有效方法。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[11]建議HBV DNA載量>2×106IU/ml孕婦在充分溝通、知情同意的基礎(chǔ)上可給予抗病毒治療。因此，臨床上考慮對于HBV DNA載量>2×106IU/ml的乙型肝炎孕婦應(yīng)用替比夫定等藥物，進(jìn)行以阻斷乙型肝炎母嬰傳播為目的的抗病毒治療。

表2 免疫阻斷組母親及其嬰兒基本資料

表3 2組嬰兒出生數(shù)據(jù)比較

替比夫定目前是中國批準(zhǔn)上市的治療乙型肝炎的妊娠B級藥物[17]。替比夫定的抗病毒效果強(qiáng)，孕晚期用藥12周就可以將母親血清HBV DNA載量平均降低3～4 log10[18-19]。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[11]建議免疫耐受期妊娠患者24～28周開始服用抗病毒藥物，雖然目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)其對于胎兒的不良影響，但是胎兒暴露于藥物時(shí)間越長，安全性風(fēng)險(xiǎn)必將越大，而對于服用替比夫定的孕婦停藥時(shí)間，目前尚有爭論。因此，本研究選擇在孕晚期32周進(jìn)行抗病毒治療至分娩日停藥是為確保胎兒安全的同時(shí)，評估短時(shí)間服用(8周左右)替比夫定對母嬰阻斷的效果，同時(shí)支持母乳喂養(yǎng)。在本研究中，由于未收集分娩前孕婦血液樣本，不能檢測分娩前孕婦HBV DNA水平，無法直接評價(jià)替比夫定的抗病毒效果。但結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦孕晚期服用替比夫定8～9周，81例嬰兒均阻斷成功，可以推測分娩前所有孕婦的HBV DNA載量均降至106IU/ml以下。而僅接受主被動(dòng)免疫未進(jìn)行抗病毒治療組，370例嬰兒中有21例(5.7%)發(fā)生感染，其母親HBV DNA載量均在4.3×107IU/ml以上，因此孕晚期替比夫定抗病毒干預(yù)可以顯著提高母嬰阻斷率，甚至可以達(dá)到零傳播。此項(xiàng)結(jié)論在另外2項(xiàng)國內(nèi)臨床研究中亦獲得證實(shí)，在Zhang等[18]的研究中，648例高病毒載量孕婦在孕28周到產(chǎn)后4周隨機(jī)接受16周左右的拉米夫定、替比夫定或者安慰劑治療，接受抗病毒治療組嬰兒阻斷失敗率0，安慰劑組是2.84%；在另一項(xiàng)研究[20]中，52例孕婦在孕中期或孕晚期(孕12～30周)開始服用替比夫定，分娩后停藥，替比夫定治療組的母嬰傳播率為0，安慰劑組則為8.6%。本研究中，全部接受抗病毒治療的孕婦其HBV DNA載量均在1.72×107IU/ml以上，雖然孕婦平均抗病毒時(shí)間僅為8.5周，用藥時(shí)間短于國內(nèi)研究的產(chǎn)前用藥時(shí)間(平均12周)，也取得了100%的阻斷成功率。說明產(chǎn)前短期服用替比夫定，同時(shí)聯(lián)合新生兒主被動(dòng)免疫后，也有望完全阻斷HBV母嬰傳播。但本研究樣本量較少，還需增加樣本從而進(jìn)一步驗(yàn)證。

在孕晚期采用替比夫定阻斷母嬰傳播的安全性方面，主要關(guān)注對新生兒生長發(fā)育的影響以及停藥對母親的影響。在動(dòng)物研究[21]中，將人類治療劑量的6～37倍替比夫定給予兔子或大鼠時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)致癌性和致畸性，證明了替比夫定對于胚胎的安全性。其他毒理學(xué)研究[22-23]也表明，替比夫定沒有致癌、致畸或致突變作用，沒有線粒體毒性。本研究結(jié)果顯示，對于嬰兒的影響方面，2組嬰兒均無畸形，在早產(chǎn)率、身長、體質(zhì)量和Apgar評分差異方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明孕期母親應(yīng)用替比夫定對嬰兒短期安全無影響。一項(xiàng)包括1725例應(yīng)用替比夫定孕婦的薈萃分析[24]發(fā)現(xiàn)新生兒胚胎毒性、自發(fā)流產(chǎn)和出生缺陷率均未見增加。本研究由于隨訪時(shí)間尚短，替比夫定是否對嬰兒的發(fā)育存在長期潛在的影響尚不確定。在一項(xiàng)為期5年的隨訪研究[25]中，孕期應(yīng)用替比夫定的母親生育的兒童，未發(fā)現(xiàn)在生長發(fā)育和智力方面受到影響。在產(chǎn)婦方面，替比夫定組與免疫阻斷組均無子癇、胎膜早破及產(chǎn)后出血等現(xiàn)象發(fā)生；替比夫定組產(chǎn)婦中，22例停藥后復(fù)查肝功能，其中有3例在停藥后7個(gè)月出現(xiàn)ALT高于正常值現(xiàn)象，由于本研究對產(chǎn)后定期復(fù)查肝功能的依從性較差，僅有27.2%產(chǎn)婦進(jìn)行復(fù)查，以致難于全面評價(jià)分娩時(shí)停藥對產(chǎn)婦肝臟狀況的影響，因此今后研究中需要加強(qiáng)對產(chǎn)婦隨訪的監(jiān)控。

綜上，高病毒載量孕婦，嬰兒在給予主被動(dòng)免疫的基礎(chǔ)上，在孕晚期對孕婦進(jìn)行抗病毒干預(yù)，可顯著提高乙型肝炎母嬰阻斷率，達(dá)到母嬰零傳播，并且新生兒的短期安全性良好。

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引證本文：PAN YC, WANG C, WEN SM, et al. Clinical effect and short-term safety of telbivudine in blocking mother-to-child transmission of HBV[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1707-1712. (in Chinese) 潘禹辰， 王崇， 文思敏， 等. 替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的效果和短期安全性[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1707-1712.

(本文編輯：王 瑩)

Clinicaleffectandshort-termsafetyoftelbivudineinblockingmother-to-childtransmissionofHBV

PANYuchen,WANGChong,WENSimin,etal.

(ResearchCenterofClinicalEpidemiology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effect and short-term safety of telbivudine administered in late pregnancy for blocking mother-to-child transmission of HBV in pregnant women with high HBV DNA load.MethodsPregnant women with positive HBsAg and HBeAg and HBV DNA ≥2×106IU/ml who underwent blockade of mother-to-child transmission in The First Hospital of Jilin University from July 2012 to June 2015 were enrolled. These patients were informed of current methods for blocking mother-to-child transmission of hepatitis B, and according to their own will, they were divided into active/passive immunization+telbivudine (telbivudine group) and active/passive immunization group (immunization group). The patients in the telbivudine group were given oral telbivudine (600 mg, once a day) from week 32 of pregnancy to delivery, and those in the immunization group were not given antiviral therapy. The infants in both groups were given 20 μg hepatitis B vaccine combined with 100 IU hepatitis B immunoglobulin after birth. Positive HBsAg in infants at an age of 7 months was defined as failed blockade of mother-to-child transmission. Thet-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the Wilcoxon rank sun test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test or the Fisher′s exact test was used for comparison of categorical data between groups.ResultsA total of 447 pregnant women were enrolled, and there were 81 pregnant women in the telbivudine group and 366 women in the immunization group. Compared with the immunization group, the telbivudine group had a significantly higher mean age (28.8±3.3 years vs 27.6±3.8 years,t=-2.55,P=0.01) and a significantly higher proportion of pregnant women with HBV DNA load >108IU/ml (82.7% vs 61.5%,χ2=13.21,P<0.001). There were no significant differences in alanine aminotransferase level, delivery mode, and feeding pattern between the two groups (allP>0.05). No infants in the telbivudine group had positive HBsAg at an age of 7 months, while among the 370 infants in the immunization group, 21 had positive HBsAg; there was a significant difference in positive rate between the two groups (0 vs 5.7%,P=0.02). No women experienced eclampsia, premature rupture of membranes, or postpartum bleeding, and there were no significant differences between the two groups of infants in premature birth rate, body length, body weight, and Apgar score (allP>0.05).ConclusionIn addition to active and passive immunization for neonates, antiviral therapy for pregnant women with a high viral load in late pregnancy can significantly improve the blocking rate of mother-to-child transmission of HBV and achieve no mother-to-child transmission of hepatitis B, and the neonates have good short-term safety.

hepatitis B virus; mother-to-child transmission; telbivudine; pregnant women

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.015

2017-05-12；

2017-07-13。

十二五國家科技重大專項(xiàng)課題子課題(2012ZX10002001-001)；吉林省衛(wèi)生計(jì)生科研計(jì)劃(20152003)；中國肝炎防治基金會(huì)-天晴肝病基金資助課題(TQGB 20140137)

潘禹辰(1992-)，女，主要從事分子流行病學(xué)方面的研究；王崇(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事肝病的臨床研究。二者對本文貢獻(xiàn)相同，同為第一作者。

?？∑妫娮有畔洌簀unqiniu@aliyun.com； 姜晶，電子信箱：jiangjing19702000@jlu.edu.cn。

R512.62

：A

：1001-5256(2017)09-1707-06