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穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療心力衰竭合并心律失常的Meta分析

梁蘊瑜，姚曉彬

目的系統(tǒng)評價穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療心力衰竭合并心律失常的臨床療效。方法計算機檢索the Cochrane Library，PubMed，EMbase 3個外文數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang database)3個中文數(shù)據(jù)庫，檢索年限為建庫至2017年1月10日，檢索所有穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療心力衰竭合并心律失常的隨機對照文獻(RCTs)，并追索納入研究的參考文獻。由兩名研究員分別對檢索出的文獻進行篩選并提取有效數(shù)據(jù)，采RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)Meta分析。結(jié)果共納入5項隨機對照試驗，共計472例病人。Meta分析結(jié)果顯示：與單純應(yīng)用西藥相比較，在西藥基礎(chǔ)上應(yīng)用穩(wěn)心顆?？捎行岣吲R床總有效率[MD=5.48，95%CI(2.59，11.61)，P<0.00001]，提高射血分?jǐn)?shù)[RR=7.56，95%CI(6.65，8.46)，P<0.000 01]，延長QT間期[MD=24.46，95%CI=(18.61，30.31)，P<0.000 01]和控制心率[MD=-11.04，95%CI(-14.86，-7.21)，P<0.000 01]，且能顯著減少西藥的不良反應(yīng)。結(jié)論西藥基礎(chǔ)上應(yīng)用穩(wěn)心顆粒治療心力衰竭合并心律失常較單純西藥具有一定的優(yōu)勢。

心力衰竭；心律失常；穩(wěn)心顆粒；射血分?jǐn)?shù)；Meta分析

心力衰竭是各種心臟疾病終末階段的一種臨床綜合征[1]。在發(fā)達(dá)國家，心力衰竭在成人中的發(fā)病率為1%～2%，在70歲以上的老年人中其發(fā)病率更可高達(dá)10%[2]。由于心力衰竭病人心肌結(jié)構(gòu)重塑和電重構(gòu)的改變，常可引發(fā)心律失常，從而加重了心衰病人的死亡風(fēng)險。而心律失常是心力衰竭治療過程中的難點，西藥抗心律失常療效肯定，但其藥物的毒副作用仍是影響臨床療效。近年來中醫(yī)藥抗心律失常開辟了新途徑，引起人們的關(guān)注，如穩(wěn)心顆粒已在臨床應(yīng)用多年，并有大量臨床研究報道，但鑒于各研究樣本量較小，部分研究結(jié)果存在爭議，因此，本研究采用 Cochrane 系統(tǒng)評價的方法，對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療心力衰竭合并心律失常的臨床療效及安全性進行客觀評價，為中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭合并心律失常提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 符合心功能NYHA分級Ⅱ級～Ⅳ級的心力衰竭病人，年齡18歲以上，性別、種族不限。原發(fā)疾病包括冠心病、高血壓性心臟病、擴展型心肌病等。按照《內(nèi)科學(xué)》制定的心律失常分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于房顫、室性早搏、房性早搏的診斷。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組使用胺碘酮合西藥常規(guī)抗心力衰竭治療(利尿劑、洋地黃類制劑、β受體阻滯劑、血管擴張劑等)。試驗組為在對照組的基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、QT間期、靜息心率和總有效率，其中療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效為心功能恢復(fù)達(dá)到Ⅰ級，室性心動過速癥狀消失，胸悶心悸癥狀完全消失；有效為室性心動過速癥狀顯著改善，但心功能未恢復(fù)為Ⅰ級，胸悶心悸癥狀緩解；未達(dá)到上述臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的研究；動物實驗；綜述類文獻；資料無法提取的文獻；對照組采用非胺碘酮治療或其他混雜因素。

1.3 檢索策略 計算機檢索the Cochrane Library，PubMed，EMbase 3個外文數(shù)據(jù)庫；中國科技以期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wan-fang)3個中文數(shù)據(jù)庫。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫到2017年1月10日，并追索納入研究的參考文獻。中文檢索詞：穩(wěn)心顆粒、心力衰竭、心律失常、隨機。英文檢索詞： arrhythmia、heart failure、wenxin、wenxin keli、randomized controlled trial，檢索詞進行主題詞和自由詞檢索。輔以灰色文獻檢索，即與本研究領(lǐng)域?qū)W者和文章通訊作者聯(lián)系獲得上述檢索未能獲取的相關(guān)重要信息，手工檢索相關(guān)期刊(如：中醫(yī)雜志、中成藥、中國中藥雜志)。

1.4 文獻篩選和資料提取 由兩名研究員(梁蘊瑜、姚曉彬)獨立檢索文獻，通過閱讀文獻標(biāo)題及摘要，排除明顯不相關(guān)文獻，然后對剩余文獻檢索全文，進一步通過閱讀全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除和篩選文獻。提取數(shù)據(jù)采用雙人雙錄入方式，最后由另一名研究員檢測數(shù)據(jù)是否一致并且核對數(shù)據(jù)，提取數(shù)據(jù)的內(nèi)容包括：受試者的基線資料(如年齡、性別、合并疾病等)、中醫(yī)證型、病程、樣本量、干預(yù)措施的具體方案、結(jié)局指標(biāo)、隨訪情況、研究結(jié)果與不良事件等信息。如在篩選文獻和提取數(shù)據(jù)過程中遇到意見不一致者則可相互討論或由第三方裁定。

1.5 質(zhì)量評價 所有文獻的質(zhì)量評價按Cochrane系統(tǒng)評價手冊偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評估。其評價主要條目有：①隨機分配方法；②分配隱藏的實施；③盲法的實施；④ 結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)，計數(shù)資料采用相對危險度(OR)表示，各效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間(95%CI)表示。各試驗結(jié)果的異質(zhì)性采用卡方檢驗，若異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2≤50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較好，可采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若I2>50%，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，同時謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果；由于其他原因造成數(shù)據(jù)無法合并分析時則采用描述性分析。對潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖表示，若研究文獻少于10篇，則不采用漏斗圖分析。

2 結(jié) 果

2.1 研究納入篩選過程 根據(jù)檢索策略，檢索共獲得文獻182篇，經(jīng)Endnote X7軟件查重及篩選人員閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入了5篇文獻[3-7]，具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究基本特征和文獻質(zhì)量評價(見表2) 納入5篇文獻[3-7]共472例病人。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險偏倚評估工具進行納入研究的偏倚風(fēng)險評價，納入的5項研究中，1項研究[6]在文中并未提及隨機分組，另4項研究[3-5，7]均提及隨機分組，但對于隨機序列的產(chǎn)生均未做詳細(xì)報道。所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、盲法作者均未在文中描述，對于分配隱藏、選擇性報告均為不清楚。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊偏倚風(fēng)險評估工具評定，納入的文獻均為中低質(zhì)量文獻。

表2 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 LVEF 共納入4個研究[3-5，7]，共386例病人，其中試驗組和對照組各193例。異質(zhì)性檢驗分析顯示各研究之間異質(zhì)性較小(I2=0%)，可采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示：RR=7.56，95%CI(6.65，8.46)，P<0.000 01，試驗組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明對于治療心力衰竭合并心律失常病人，在常規(guī)抗心衰治療和胺碘酮抗心律失?；A(chǔ)上合用穩(wěn)心顆粒可有效提高病人左心室射血分?jǐn)?shù)。詳見圖1。

圖1 LVEF的Meta分析森林圖

2.3.2 QT間期 總共有5篇研究報道[3-7]，共472例病人。該5個RCT之間異質(zhì)性較小(I2=0%)，可采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組在延長QT間期方面，與對照組相比更顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=24.46，95%CI(18.61，30.31)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 QT間期的Meta分析森林圖

2.3.3 控制心率 共納入5個研究[3-7]，共472例病人。異質(zhì)性檢驗分析顯示研究間異質(zhì)性較大(I2=77%)，故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組較對照組較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-11.04，95%CI(-14.86，-7.21)，P<0.000 01]，表明在抗心衰及抗心律失?；A(chǔ)上合用穩(wěn)心顆粒能更有效控制心率。詳見圖3。

圖3控制心率的Meta分析森林圖

2.3.4 總有效率的Meta分析 納入4個研究[3-5，7]，共386例病人。異質(zhì)性檢驗分析顯示異質(zhì)性較小(I2=0%)，可采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，在改善心衰病人合并心律失常的臨床癥狀上，試驗組與對照組相差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=5.48，95%CI(2.59，11.61)，P<0.000 01]，表明穩(wěn)心顆粒在輔助治療心力衰竭合并心律失?？捎行岣咧委熡行?。詳見圖4。

圖4 總有效率的Meta分析森林圖

2.4 不良反應(yīng) 納入RCTs研究中，有4項研究[3-4，6-7]報道了不良反應(yīng)。其中觀察組186例，在治療過程中有6例(3%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中4例胃腸道反應(yīng)(如惡心嘔吐等)，1例竇性心動過緩[4]，1例肝功能異常[6]。對照組186例病人中共有22例(12%)病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)(如惡心嘔吐等)15例，5例為竇性心動過緩[4]，2例為肝功能異常[6]。結(jié)果表明穩(wěn)心顆粒在治療心力衰竭合并心律失常時，作為輔助用藥可有效降低藥物的不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚 因本Meta分析納入的研究過少，故不采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

3 討 論

穩(wěn)心顆粒由黃精、黨參、琥珀、三七、甘松5味藥物組成。方中黃精、黨參性甘平，具有益氣養(yǎng)陰、生津安神功效；三七、甘松性甘溫，具有行氣活血化瘀之功；琥珀性甘，具有鎮(zhèn)靜安神、活血利水功效；全方配伍合理，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、強心復(fù)脈的作用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[8-9]已證實穩(wěn)心顆粒通過調(diào)節(jié)多個離子通道(K+，Ca2+，Na+)多靶點、多途徑達(dá)到抗心律失常作用。一項納入人群超過2 400例的大型隨機雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗[10]也證實了穩(wěn)心顆粒可有效治療心律失常，且副作用較小。胺碘酮是臨床常用的廣譜Ⅲ類抗心律失常藥物，胺碘酮與穩(wěn)心顆粒聯(lián)用，可以進一步改善心力衰竭合并心律失常病人心肌供血，控制心率，緩解相關(guān)癥狀，且能一定程度減少西藥的不良反應(yīng)，但目前缺乏該方面的薈萃分析。本研究對國內(nèi)外相關(guān)臨床研究文獻進行篩選，最終納入5篇隨機對照試驗對穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療心力衰竭合并心律失常的療效和安全性進行系統(tǒng)評價。

本系統(tǒng)評價表明穩(wěn)心顆粒聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮和常規(guī)抗心力衰竭藥物治療心力衰竭合并心律失常比使用胺碘酮和抗心力衰竭藥物的療效更好，能夠有效改善病人臨床癥狀，提高病人左心室射血分?jǐn)?shù)，延長QT間期和控制心率。且能更顯著地緩解胃腸道癥狀等不良反應(yīng)。但研究也存在著一定的局限性，如納入研究較少，樣本量小，且納入文獻方法學(xué)質(zhì)量顯示均為中、低質(zhì)量文獻，包括隨機分配方法不明確、均未采用盲法等。病人治療的療程在部分文獻[3，7]中缺乏具體時間，干預(yù)措施在劑量和具體使用抗心力衰竭藥物上存在一定差異，結(jié)局指標(biāo)中在有效率的評價上有一定的主觀性，容易引起肯定性偏倚而對結(jié)論產(chǎn)生影響。依中醫(yī)理論，中藥的使用應(yīng)在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)原則下使用，但納入的研究中均未對病人進行辨證，從而可能在一定程度上影響穩(wěn)心顆粒治療心力衰竭合并心律失常的療效。

綜上所述，本研究從目前的臨床隨機對照臨床試驗中提取有效數(shù)據(jù)進行Meta分析，研究表明在治療心力衰竭合并心律失常方面，西藥基礎(chǔ)上應(yīng)用穩(wěn)心顆粒需具有良好的臨床療效。但仍需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機對照臨床試驗支持此結(jié)論，為臨床決策者提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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(本文編輯郭懷印)

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(廣州 510120)，E-mail：liangyunyu123456@126.com< class="emphasis_bold">引用信息

信息：梁蘊瑜，姚曉彬.穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮治療心力衰竭合并心律失常的Meta分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(16)：2006-2009.

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2017-03-29)