陳逸玚，李清清，安瓊，劉家言

(南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院，江蘇連云港222000)

1,3-氧硫雜環(huán)衍生物的合成

陳逸玚，李清清，安瓊，劉家言

(南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院，江蘇連云港222000)

含氧硫雜環(huán)骨架化合物具有重要的藥物和生物活性。以苯甲酰甲醛和α-硫氰基苯乙酮為原料，乙醇為溶劑，三乙胺為催化劑，在室溫下合成了新的1，3-氧硫雜環(huán)衍生物。該方法具有起始原料簡(jiǎn)單易得、環(huán)境友好、后處理方便等優(yōu)點(diǎn)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜和高分辨質(zhì)譜進(jìn)行了測(cè)定。

苯甲酰甲醛；α-硫氰基苯乙酮；1，3-氧硫雜環(huán)衍生物；串聯(lián)合成

雜環(huán)化合物廣泛存在于自然界中，并具有重要的生物活性[1-3]，許多雜環(huán)骨架是藥物的藥效基團(tuán)，“Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)”化合物庫(kù)中67%以上為雜環(huán)化合物[4]。由于雜環(huán)化合物的重要性，功能雜環(huán)骨架的高效構(gòu)建已經(jīng)成為有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。含硫雜環(huán)骨架化合物具有重要的生物和藥物活性，其中，1，3-氧硫五元雜環(huán)衍生物呈現(xiàn)出顯著的藥理和生物活性[5-6]，例如,苯并1，3-氧硫五元雜環(huán)衍生物具有抑制過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)(SAS-A)的活性[7]等。因此，1，3-氧硫五元雜環(huán)衍生物的合成受到了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注，相關(guān)文獻(xiàn)已報(bào)道了一些合成方法。2008年，Hou研究組以環(huán)氧氯丙烷、苯基硫代異氰酸酯為原料，在乙腈溶液中以叔丁基磷和高氯酸鋰為催化劑的條件下合成2-芐基-1，3-氧硫雜環(huán)化合物[8]。2011年，Szeto等[9]報(bào)道了取代的2-巰基苯酚和丙二烯衍生物的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，該反應(yīng)以乙腈為溶劑，在三甲基膦催化下，生成了一系列苯并-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷衍生物等。我們發(fā)現(xiàn)，這些文獻(xiàn)中含硫雜環(huán)骨架的構(gòu)建主要以異硫氰酸酯或二硫化碳為硫源，起始原料相對(duì)單一，且該類(lèi)硫源揮發(fā)性較強(qiáng)，氣味難聞，毒性較強(qiáng)。因此，尋找環(huán)境友好、操作安全的硫源，來(lái)構(gòu)建具有廣泛生物和藥物活性的含硫雜環(huán)骨架具有重要意義。

本研究以α-硫氰基苯乙酮為硫源，和親電試劑苯甲酰甲醛發(fā)生串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，合成了新的1,3-氧硫雜環(huán)衍生物,為含硫雜環(huán)骨架的高效構(gòu)建提供環(huán)境友好的策略。反應(yīng)方程式如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

高分辨質(zhì)譜用Bruker公司生產(chǎn)的 microTOF-QⅡ型質(zhì)譜儀進(jìn)行測(cè)試。 核磁共振譜用Bruker DPX 400 MHz型核磁共振儀進(jìn)行測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)，以CDCl3為溶劑。有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板(TCL)跟蹤，紫外燈檢測(cè)，TCL板用硅膠(青島海洋化工廠)與羧甲基纖維素鈉(CMC)自制，使用前活化。本實(shí)驗(yàn)所用其他試劑均為分析純。

1.2合成方法

1，3-氧硫五元雜環(huán)衍生物的合成方法：將苯甲酰甲醛1(1 mmol)、α-硫氰基苯乙酮2(2 mmol)依次加入10 mL圓底燒瓶中，然后加入5 mL乙醇作為溶劑以及1當(dāng)量三乙胺作為催化劑,在室溫下充分?jǐn)嚢?，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后取出，用100～200目的硅膠柱層析(乙酸乙酯與正己烷體積比為1∶10)得到產(chǎn)物3。

為了驗(yàn)證產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，使用核磁共振譜和質(zhì)譜對(duì)得到的產(chǎn)品進(jìn)行表征。核磁共振氫譜圖見(jiàn)圖1。1H NMR (400 MHz，DMSO)：7.86～7.84(m，1H，ArH)，7.51～7.43(m，4H，ArH)，7.36～7.34 (m，10H，ArH)，6.57(s，1H，NH)，6.41(s，1H，NH)，4.53(s，1H，CH)。質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：HRMS(ESI)m/z：C26H18N2O3S2[M+H]+，計(jì)算值471.0841；實(shí)測(cè)值471.0849。通過(guò)分析我們確認(rèn)化合物為預(yù)期產(chǎn)物。

圖1 化合物3的核磁共振氫譜圖

2 結(jié)果與討論

2.1溶劑和溫度的選擇

首先，在0 ℃時(shí)，對(duì)該化學(xué)反應(yīng)溶劑進(jìn)行篩選。用醋酸、乙酸乙酯為溶劑，得到相應(yīng)產(chǎn)物，但產(chǎn)率非常低，僅為15%。用乙醇作溶劑，反應(yīng)產(chǎn)率增加到35%。然后對(duì)實(shí)驗(yàn)溫度進(jìn)行優(yōu)化。當(dāng)反應(yīng)溫度為50 ℃時(shí)，反應(yīng)不易控制，副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率較低，僅為20%。適當(dāng)降低溫度有利于目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率的提升，當(dāng)反應(yīng)溫度在15 ℃時(shí)效果最好，產(chǎn)率為57%。溶劑和溫度的選擇列于表1。

表1 溶劑和溫度的優(yōu)化

2.2催化劑的選擇

分別選取酸性催化劑和堿性催化劑，通過(guò)實(shí)驗(yàn)考察兩類(lèi)催化劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率和反應(yīng)時(shí)間的影響。在已篩選好的最佳溫度(15 ℃)下，采用乙醇為溶劑進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)使用酸性催化劑時(shí)，對(duì)本反應(yīng)起不到催化作用。嘗試換成堿性催化劑，分別選用了K2CO3、 Et3N、KOH等堿性催化劑，發(fā)現(xiàn)Et3N的催化效果最好。不同催化劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率和反應(yīng)時(shí)間的影響列于表2。

表2 催化劑的優(yōu)化

2.3反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的分析

在產(chǎn)物的核磁共振氫譜中，化學(xué)位移6.58、6.41 ppm處各出現(xiàn)一個(gè)單峰(1個(gè)H)，為產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中NH峰；4.53 ppm處出現(xiàn)了一個(gè)單峰(1個(gè)H)，為結(jié)構(gòu)中CH峰；其余H為苯環(huán)上的ArH吸收峰，且氫原子個(gè)數(shù)與結(jié)構(gòu)相吻合。高分辨質(zhì)譜中，C26H18N2O3S2[M+H]+計(jì)算值471.084 1，實(shí)測(cè)值471.084 9，與結(jié)構(gòu)相吻合。

2.4反應(yīng)機(jī)理的分析探討

根據(jù)參考文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，推測(cè)形成化合物3可能經(jīng)過(guò)的反應(yīng)過(guò)程：苯甲酰甲醛1和兩分子的α-硫氰基苯乙酮2通過(guò)分子間連續(xù)的親核加成反應(yīng)，形成中間體A，然后A經(jīng)分子內(nèi)親核加成得到最終的化合物3?？赡艿姆磻?yīng)機(jī)理如下：

3 結(jié)語(yǔ)

本文探討了以苯甲酰甲醛和α-硫氰基苯乙酮為原料，乙醇為溶劑，三乙胺為催化劑，在室溫下合成了新的1，3-氧硫雜環(huán)衍生物的方法。該方法起始原料簡(jiǎn)單易得，環(huán)境友好，后處理方便。

本文通訊作者：劉家言(1988— )，女，碩士，講師。E-mail:liujiayan@njmu.edu.cn。

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責(zé)任編輯：楊子立

Synthesisof1,3-oxathioleDerivative

CHENYiyang,LIQingqing,ANQiong,LIUJiayan

(Kangda College of Nanjing Medical University,Lianyungang 222000)

Heterocyclic compounds containing oxygen and sulfur have important pharmacological and biological activities.A kind ofnew 1,3-oxathiole derivative has been synthesized through the reaction of 2-oxo-2-phenylacetaldehyde and 1-phenyl-2-thiocyanatoethanone in ethyl alcohol at room temperature with the catalyst of triethylamine.This method has the advantages of easy availability of reactants,environmental friendliness and convenient aftertreatment.The structure of the product has been characterized by hydrogen nuclear magnetic resonance and high-resolution mass spectrometer.

2-oxo-2-phenylacetaldehyde;1-phenyl-2-thiocyanatoethanon;1,3-oxathiole derivative;do-mino synthesis

10.3969/j.issn.1671- 0436.2017.03.010

2017- 05- 05

江蘇省教育廳大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201613980005x)；南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院科研發(fā)展基金(KD2015KYJJYB006)

陳逸玚(1995— )，男，本科生。

O626

：A

：1671- 0436(2017)03- 0044- 04