趙艷玲Hongyin孫利偉陰春霞李麗紅張曉杰杜柯凝袁 影

1.長(zhǎng)春市兒童醫(yī)院（吉林長(zhǎng)春 130051）；2.林雪平大學(xué)（瑞典 58185）；3.長(zhǎng)春市婦產(chǎn)科醫(yī)院（吉林長(zhǎng)春 130000）

新生兒糞便產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌基因及耐藥性分析

趙艷玲1Hongyin2孫利偉1陰春霞3李麗紅1張曉杰1杜柯凝1袁 影1

1.長(zhǎng)春市兒童醫(yī)院（吉林長(zhǎng)春 130051）；2.林雪平大學(xué)（瑞典 58185）；3.長(zhǎng)春市婦產(chǎn)科醫(yī)院（吉林長(zhǎng)春 130000）

目的探討新生兒糞便中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）菌產(chǎn)生途徑，了解新生兒腸道產(chǎn)ESBL菌基因及耐藥性。方法收集醫(yī)院出生的健康新生兒及其母親的糞便樣本，應(yīng)用選擇性ESBL培養(yǎng)基進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)；培養(yǎng)陽(yáng)性菌株應(yīng)用飛行時(shí)間質(zhì)譜儀進(jìn)行菌種鑒定；全基因組測(cè)序技術(shù)進(jìn)行ESBL基因型和耐藥基因檢測(cè)。結(jié)果146份新生兒糞便標(biāo)本，產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性檢出率8.90%，其中第1次排便產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性檢出率3.23%；出生72 h后糞便產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性檢出率為13.10%；13株產(chǎn)ESBL菌中CTX型9株，TEM型3株，SHV型1株；9株CTX型包括CTX-M-24、CTX-M-18、CTX-M-27、CTX-M-42和CTX-M-15五種型別。167份母親糞便標(biāo)本，產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性檢出率21.6%；ESBL基因型包括CTX型24株，TEM型6株，SHV型4株，QnrS型2株；24株CTX型包括CTX-M-24、CTX-M-14、CTX-M-18、CTX-M-27、CTX-M-42和CTX-M-15。母嬰共有12份標(biāo)本檢出2種或3種ESBL基因型。母嬰49株產(chǎn)ESBL菌共檢出aadA5、strA、strB、sul1、sul2和dfrA17等6種耐藥基因；母嬰同時(shí)檢出產(chǎn)ESBL菌者，其耐藥基因完全一致；7例新生兒和23例母親糞便檢出多種耐藥基因。結(jié)論住院分娩新生兒在院期間可與母親同時(shí)或單獨(dú)在腸道檢出產(chǎn)ESBL菌；新生兒腸道產(chǎn)ESBL菌產(chǎn)生途徑有多種；產(chǎn)ESBL菌基因型和耐藥基因種類較多。

糞便； 產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌； 基因； 耐藥性； 新生兒

Key words:faeces; ESBL producing bacteria; gene; resistance; neonatal

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum βlactamases，ESBL）是一類能水解青霉素酶類，頭孢菌素類以及單環(huán)類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶。ESBL主要由大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌產(chǎn)生，能夠產(chǎn)生ESBL的細(xì)菌為ESBL菌。1983年首次在肺炎克雷伯菌中檢出ESBL，此后在世界各地不斷有ESBL菌檢出的報(bào)道，且有逐年增多趨勢(shì)。目前認(rèn)為ESBL菌的出現(xiàn)與抗生素的選擇性壓力相關(guān)。近年在我國(guó)抗生素使用相當(dāng)普遍，ESBL菌在城市水源[1]、家禽[2]、健康人群[3]甚至正常新生兒[4]均有檢出。新生兒各組織器官發(fā)育不完善，免疫系統(tǒng)尚未健全，抵抗病原微生物的侵襲能力弱。新生兒腸道菌群很不穩(wěn)定，一旦病原微生物在腸道定植，尤其是耐藥菌，引起腸道感染，給臨床治療帶來(lái)極大困難。本研究對(duì)剛出生新生兒及其母親糞便標(biāo)本進(jìn)行ESBL菌檢測(cè)及其基因型和耐藥性分析。

1 臨床資料

采集在長(zhǎng)春市婦產(chǎn)科醫(yī)院住院剛出生的健康新生兒及其母親糞便標(biāo)本，母親入院到分娩時(shí)間為4～9 h，中位時(shí)間為7.5 h。分別采集剛出生新生兒第1次排出糞便標(biāo)本85份、出生后72 h的糞便標(biāo)本61份；新生兒母親分娩前和入院72 h后（分娩63 h后）糞便標(biāo)本分別為116份和51份。新生兒標(biāo)本由護(hù)士，母親標(biāo)本由其本人應(yīng)用瑞典產(chǎn)糞便拭子運(yùn)輸培養(yǎng)管中棉拭子采集，采集后立即放入培養(yǎng)管中，體積均約5 mL，待用。

將糞便棉拭子分別接種于尿胰蛋白酶(UTI)瓊脂培養(yǎng)皿和ESBL選擇性培養(yǎng)皿，35 ℃恒溫需氧過(guò)夜。次日觀察培養(yǎng)皿上菌落顏色及生長(zhǎng)情況，兩種培養(yǎng)皿同時(shí)長(zhǎng)出粉色菌落為產(chǎn)ESBL大腸桿菌，綠色或藍(lán)色菌落為產(chǎn)ESBL克雷伯菌（Klebsiella）或腸桿菌（Enterobacter）或沙雷菌（Serratia）或檸檬酸桿菌（Citrobacter）。用牙簽挑取UTI培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)良好的粉色、綠色或藍(lán)色單菌落，點(diǎn)樣到靶板上，室溫干燥；再將1μL基質(zhì)點(diǎn)樣到樣品點(diǎn)上，室溫干燥，應(yīng)用道爾頓公司飛行時(shí)間質(zhì)譜儀，采集細(xì)菌蛋白質(zhì)指紋圖譜，與數(shù)據(jù)庫(kù)中已知菌質(zhì)譜進(jìn)行比較、分析進(jìn)而鑒定細(xì)菌。

共收集146份新生兒糞便標(biāo)本，經(jīng)UTI瓊脂培養(yǎng)皿和ESBL選擇性培養(yǎng)皿培養(yǎng)，10份標(biāo)本長(zhǎng)有粉紅色光滑菌落，3份為綠色菌落；細(xì)菌培養(yǎng)顯色菌落占比為8.90%（13/146）；其中出生第1次糞便培養(yǎng)顯色菌落2份；入院72 h后糞便培養(yǎng)顯色菌落11份。采集167份母親糞便標(biāo)本，經(jīng)UTI瓊脂培養(yǎng)皿和ESBL選擇性培養(yǎng)皿培養(yǎng)，粉紅色光滑菌落23份，綠色菌落11份，藍(lán)色菌落2份，顯色菌落占比為21.56%（36/167）；入院當(dāng)天采集糞便標(biāo)本116份，糞便培養(yǎng)長(zhǎng)有顯色菌落22份，其中粉色18份，綠色4份；入院72小時(shí)后采集標(biāo)本51份，糞便培養(yǎng)長(zhǎng)有顯色菌落14份，粉紅色5份，綠色7份，藍(lán)色2份。

將ESBL選擇性培養(yǎng)基中生長(zhǎng)良好的顯色單菌落用鹽水稀釋后均勻涂布于普通瓊脂培養(yǎng)基，然后放入頭孢曲松、頭孢噻肟（CTX）、頭孢他啶（CAZ）和頭孢吡肟、氨曲南藥敏片，35 ℃，24 h觀察結(jié)果。只要符合下列任何指標(biāo)，頭孢他啶≤22 mm、頭孢曲松≤25 mm、頭孢噻肟≤27 mm、氨曲南≤27 mm，即為產(chǎn)ESBLs可疑菌株。對(duì)初篩實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性菌株，采用CAZ與CAZ/CLV、CTX與CTX/CLV紙片。經(jīng)35℃孵育24 h，觀察結(jié)果，CAZ/CLV和/或CTX/CLV紙片與CAZ和/或CTX紙片抑菌環(huán)直徑相差＞5 mm，判斷為ESBL陽(yáng)性。陽(yáng)性標(biāo)本?70℃?zhèn)溆谩?/p>

新生兒146份糞便標(biāo)本，13份標(biāo)本為產(chǎn)ESBL菌。新生兒糞便產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性檢出率8.90%（13/146）；其中出生第1次排便產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性檢出2例，檢出率3.23%，2例患兒均為經(jīng)產(chǎn)道自然分娩；入院72 h后糞便產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性檢出11例，檢出率為13.10%，11例患兒中4例為經(jīng)產(chǎn)道分娩，7例為剖宮產(chǎn)。母親167份糞便標(biāo)本，產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性檢出36份，檢出率21.56%；入院當(dāng)天糞便標(biāo)本116份，檢出產(chǎn)ESBL菌22份，陽(yáng)性檢出率為18.97%；入院72 h后標(biāo)本51份，檢出產(chǎn)ESBL菌14份，陽(yáng)性檢出率為27.45%。母親近期均無(wú)感染病史。

49份產(chǎn)ESBL菌株經(jīng)飛行時(shí)間質(zhì)譜鑒定為大腸埃希菌33株，克雷白桿菌13株，沙雷氏菌2株。

應(yīng)用EZ1 DNA Investigator試劑盒，在Qiagen DNA分析儀上提取及純化細(xì)菌核酸。應(yīng)用Illumina MiSeq高通量測(cè)序儀（USA）在瑞典林雪平大學(xué)基因檢測(cè)室進(jìn)行ESBL基因全基因組序列檢測(cè)及生物信息分析。13株新生兒糞便產(chǎn)ESBL菌基因型分析，共檢出CTX、TEM和SHV三種基因型，其中CTX型9株，TEM型3株，SHV 1株；9株CTX型包括CTX-M-24、CTX-M-18、CTX-M-27、CTX-M-42和CTX-M-15，見表1。13例新生兒糞便產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性中6例其母親糞便產(chǎn)ESBL菌亦陽(yáng)性，這其中4例入院當(dāng)天采樣產(chǎn)ESBL菌即陽(yáng)性。36株母親糞便產(chǎn)ESBL菌基因型分析，共檢出CTX、TEM、 SHV和QnrS四種基因型，其中CTX型24株，TEM型6株，SHV4株，QnrS型2株；24株CTX型包括CTX-M-24、CTX-M-14、CTX-M-18、CTX-M-27、CTX-M-42和CTX-M-15，見表1。

表1 母嬰糞便標(biāo)本ESBL菌基因型檢測(cè)結(jié)果 （n）

母嬰共計(jì)檢出49份產(chǎn)ESBL菌，其中2份標(biāo)本同時(shí)檢出TEM和CTX-M-24，3份同時(shí)檢出TEM和CTX-M-14、CTX-M-18,1份同時(shí)檢出TEM和CTX-M-27、CTX-M-42，4份同時(shí)檢出TEM和CTX-M-15,1份同時(shí)檢出CTX、SHV和QnrS,1份同時(shí)檢出SHV-70、CTX-M-14和CTX-M-18；共有12份標(biāo)本檢出2種或3種基因型。

49株產(chǎn)ESBL菌共檢出aadA5、strA、strB、sul1、sul2和dfrA17等6種耐藥基因，見表2。母嬰同時(shí)檢出產(chǎn)ESBL菌的新生兒其耐藥基因與母親完全一致，新生兒糞便檢出多種耐藥基因情況：2例含有6種，5例含有5種；母親糞便檢出多種耐藥基因情況：6例含有6種，14例含有5種，3例含有4種。

表2 產(chǎn)ESBL菌攜帶的耐藥基因 （n）

2 討論

大腸埃希菌為動(dòng)物和人類腸道正常菌群之一，正常情況下不致病。由于產(chǎn)ESBL基因位于細(xì)菌質(zhì)粒上，可以通過(guò)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)座、接合轉(zhuǎn)移和整合將耐藥基因在不同細(xì)菌間傳播[5]，引起耐藥菌暴發(fā)流行或院內(nèi)感染。人們很早就發(fā)現(xiàn)健康人群腸道中的大腸埃希菌中存在耐藥菌株，在一定條件下不僅可引起自身感染，還由于耐藥菌不斷從腸道排除，污染環(huán)境并在人群中傳播[6]。本研究146例新生兒有13例糞便標(biāo)本檢出產(chǎn)ESBL菌，其中6例母親糞便標(biāo)本亦檢出同型產(chǎn)ESBL菌。新生兒出生后大腸桿菌可隨哺乳進(jìn)入腸道，此6例新生兒腸道產(chǎn)ESBL菌可能由攜帶ESBL菌的母親傳給；另有7例新生兒產(chǎn)ESBL菌陽(yáng)性，其母親糞便標(biāo)本未檢出產(chǎn)ESBL菌。此現(xiàn)象提示：新生兒腸道產(chǎn)ESBL菌產(chǎn)生途徑有多種，可能在分娩中獲得，可能在母親哺乳時(shí)獲得，亦可能由醫(yī)護(hù)人員接生、診查及護(hù)理時(shí)獲得。因此，加強(qiáng)衛(wèi)生哺乳知識(shí)健康教育，加強(qiáng)手的衛(wèi)生，加強(qiáng)院內(nèi)感染的防控，對(duì)于避免新生兒院內(nèi)獲得產(chǎn)ESBL菌非常必要。

分娩方式對(duì)新生兒腸道定制菌群種類的影響。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)娩出的嬰兒腸道乳酸桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌數(shù)量低于自然分娩組[7]。影響新生兒腸道菌群的定植因素較多，目前認(rèn)為分娩方式、胎齡、生活環(huán)境、疾病、住院時(shí)間、抗生素的使用和喂養(yǎng)方式等均可以影響新生兒腸道菌群定制的種類及速度。研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)娩出新生兒較經(jīng)陰道分娩者大腸桿菌明顯減少[8]。本研究13例新生兒糞便標(biāo)本檢出產(chǎn)ESBL菌，其中4例是剖宮產(chǎn)，9例是經(jīng)產(chǎn)道自然分娩，此9例產(chǎn)ESBL菌經(jīng)鑒定均為大腸桿菌。新生兒定植腸道菌群種類與分娩方式的關(guān)系還有待深入研究。

新生兒腸道菌群的定植始于何時(shí)，目前存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為新生兒期腸道細(xì)菌定植始于胎兒期[9],而且有證據(jù)顯示宮內(nèi)環(huán)境,如胎盤、羊水、臍帶血中可檢測(cè)到少量細(xì)菌[10,11]。本研究2例出生第1次排便即檢出產(chǎn)ESBL菌的新生兒為經(jīng)產(chǎn)道自然分娩，且母親糞便中未檢出產(chǎn)ESBL菌。此2例腸道產(chǎn)ESBL菌的由來(lái)始于胎兒期，亦或由分娩過(guò)程環(huán)境所致，值得加大樣本深入研究。

ESBL菌攜帶β-內(nèi)酰胺酶基因主要由TEM型、SHV型、CTX型、OXA型和其他型。由于不同國(guó)家、不同地區(qū)、不同醫(yī)院習(xí)慣使用抗生素種類不同，流行的ESBL基因型也不同，歐美國(guó)家以TEM型和SHV型為主，我國(guó)以CTX-M型為主。本組新生兒糞便標(biāo)本檢出CTX、TEM和SHV三種基因型，其中CTX型9株，TEM型3株，SHV 1株；CTX型最多，其次是TEM型。母親糞便標(biāo)本共檢出CTX、TEM、SHV和QnrS四種基因型，其中CTX型24株，TEM型6株，SHV型4株，QnrS型2株。有報(bào)道一種菌株攜帶兩種β-內(nèi)酰胺酶基因[12]；產(chǎn)ESBLs菌株在攜帶ESBLs質(zhì)粒的同時(shí)還常攜帶有氨基糖苷類、喹諾酮類和磺胺類等抗菌藥物的耐藥基因。本研究共檢出49株產(chǎn)ESBL菌，其中有12株檢出2種或3種基因型。ESBL菌廣泛存在自然界，國(guó)內(nèi)外研究顯示：CTX-M 型由于突變率高，其基因亞型也超過(guò)120余種[13,14]。本組33株CTX型產(chǎn)ESBL菌共檢出6種CTX基因亞型。

有報(bào)道剛出生新生兒和住院新生兒糞便分離ESBL菌對(duì)多種抗生素耐藥[4,15]。本組49株產(chǎn)ESBL菌存在aadA5、strA、strB、sul1、sul2和dfrA17等6種耐藥基因。其中新生兒有7例，母親有23例糞便標(biāo)本含有2種以上耐藥基因，有2例新生兒和其母親標(biāo)本均含有6種耐藥基因。

腸道正常菌群構(gòu)成腸黏膜的生物屏障，能夠預(yù)防致病菌腸道感染、同時(shí)可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。正常菌群中出現(xiàn)耐藥菌株不僅喪失腸道正常菌群的生理功能，還易造成嚴(yán)重的內(nèi)源性或醫(yī)源性感染。如何預(yù)防正常菌群中ESBL等耐藥菌株的產(chǎn)生是擺在醫(yī)護(hù)人員面前的一個(gè)嚴(yán)峻問(wèn)題。加強(qiáng)各類人群產(chǎn)ESBL菌的監(jiān)測(cè)，尤其是育齡期婦女產(chǎn)ESBL菌的檢測(cè)，了解其流行和分布規(guī)律，對(duì)預(yù)防和控制其產(chǎn)生及預(yù)防新生兒產(chǎn)ESBL菌感染有重要意義。

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Analysis of gene and drug resistance of ESBL producing bacteria in neonatal feces

ZHAO Yanling1, Hongyin2, SUN Liwei1, YIN Chunxia3, LI Lihong1, ZHANG Xiaojie1, DU Kening1, YUAN Ying1(1.Changchun Children’s Hospital, Changchun 130051, Jilin, China; 2.University Etssjukhuset, 58185, Sweden; 3. Changchun Obstetrics and Gynecology Hospital, Changchun 130000, Jilin, China)

ObjectivesTo explore the route of ESBL producing bacteria in neonatal faeces, and to investigate the gene and drug resistance of ESBL producing bacteria in intestinal tract of neonates.MethodsFecal samples of healthy newborns and their mothers were collected, and bacterial cultures were carried out using selective ESBL medium. The positive strains were identified by Time-of-flight mass spectrometry. ESBL genotyping and resistance gene detection were performed by whole genome sequencing technique.ResultsIn 146 neonatal fecal specimens, the positive rate of ESBL producing bacteria was 8.90%,and the positive rate in the first time stool was 3.23%. Seventy-two hours after birth, the positive rate of fecal ESBL producing bacteria was 13.10%. Among the 13 ESBL producing strains, there were 9 strains of CTX type, 3 strains of TEM type and 1 strain of SHV type. Nine strains of CTX include five types such as CTX-M-24, CTX-M-18, CTX-M-27, CTX-M-42 and CTX-M-15. The positive rate of ESBL producing bacteria was 21.6% in 167 mothers' fecal specimens. The ESBL genotype included 24 strains of CTX type, 6 strains of TEM type, 4 strains of SHV type and 2 strains of QnrS type. Twenty-four strains of CTX include CTX-M-24, CTX-M-14, CTX-M-18, CTX-M-27, CTX-M-42 and CTX-M-15. There were 2 or 3 ESBL genotypes in 12 maternal and neonatal specimens. It was detected to have 6 types of resistance gene such as aadA5, strA, strB, sul1, sul2 and dfrA17 in 49 strains of ESBL producing bacteria in maternal and neonatal strains. Resistance genes were exactly the same in the neonates as in mothers who were detected to have ESBL producing bacteria. A variety of resistance genes were detected in feces in 7 neonates and 23 mothers.ConclusionsThe neonates in hospital may be detected to have ESBL produing bacteria in the intestinal tract at the same time as their mothers or separately. However, there are many ways for neonates to have ESBL producing bacteria in intestinal tract. There are many genotypes and resistance genes of ESBL producing bacteria.

2017-02-07)

(本文編輯：鄒 強(qiáng))

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.007

孫利偉 電子信箱：slw651@sina.com