楊曉靜 張雪娥 白玉 石芳弟

臨床研究

半乳糖凝集素-3與慢性心力衰竭的相關(guān)性研究

楊曉靜 張雪娥 白玉 石芳弟

目的 探討血漿半乳糖凝集素-3（Gal-3）水平對慢性心力衰竭（CHF）的臨床價值。方法 選取（紐約心臟協(xié)會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級）慢性心力衰竭患者120例及對照組40例。酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿Gal-3和NT-proBNP水平。超聲心動圖檢查測定左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。受試者工作特征曲線（ROC）分析Gal-3或NT-proBNP水平對CHF的診斷價值。結(jié)果 心衰組Gal-3水平顯著高于對照組[19.5（10.21～22.59）ng/ml比 5.75（4.66～13.89）ng/ml，P＜0.05]，且隨心功能分級的增加而升高。血漿Gal-3 水平與 NT-proBNP（r=0.766，P＜0.01）和 LVEDD（r=0.496，P＜0.05）均呈正相關(guān)，與 LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.634，P＜0.01）。結(jié)論 血漿Gal-3水平與CHF具有一定相關(guān)性。血漿Gal-3水平與左室功能和結(jié)構(gòu)的變化相關(guān)，表明血漿Gal-3參與了CHF左室重塑的過程。Gal-3對慢性心衰的診斷價值也很高。

半乳糖凝集素-3； 慢性心力衰竭； 相關(guān)性

慢性心力衰竭（CHF）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，以心臟功能障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活和外周血流異常分布為特點，其死亡率和發(fā)病率日益增高[1]。此外，心衰診斷率、住院率及相關(guān)花費成本也逐漸增高，成為社會的一個主要問題[2]。生物標(biāo)志物在診斷和準(zhǔn)確判斷心力衰竭的嚴(yán)重程度上具有重要臨床價值。然而，多種機制參與了心力衰竭引起的高發(fā)病率和死亡率，因此，單一檢測生物標(biāo)記物不能全面反映心衰發(fā)病機制，各種生物標(biāo)記物的聯(lián)合檢測可能更全面可靠。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是新興生物標(biāo)志物，參與調(diào)節(jié)心臟纖維化和心室重抅。本試驗旨在探討半乳糖凝集素-3在慢性心力衰竭中與紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級、腦自然肽N端前體蛋白（NT-proBNP）及超聲心動圖之間的相關(guān)性，并評估Gal-3的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院心內(nèi)科2016年2～7月CHF住院患者120例及同期非心力衰竭患者40例（對照組）為研究對象。依據(jù)NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)將CHF患者分為3個亞組，即心功能Ⅱ級、Ⅲ級及Ⅳ級組，分別為30例、42例和48例。排除ACS、急性腦梗死、嚴(yán)重感染、肝腎及內(nèi)分泌疾病、重度貧血、肺心病、肺栓塞、結(jié)締組織病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重心臟瓣膜病及風(fēng)心病活動期等疾病患者。所選患者均簽署知情同意書，并通過院倫理委員會批準(zhǔn)。收集所有研究對象的基本臨床資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙及飲酒史、肝腎功、NT-proBNP、心臟彩超指標(biāo)等。

1.2 方法 于入院后次日晨起抽取所有患者空腹肘靜脈血4 ml，酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿Gal-3和NT-proBNP水平。心臟彩超采用Vivid7型彩色多普勒超聲診斷儀，分別測定左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進行分析。定量資料滿足正態(tài)性采用±s表示，不滿足用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，定性資料用率或構(gòu)成比表示。兩組間均數(shù)的比較，滿足正態(tài)性和方差齊性采用t檢驗；多組間均數(shù)的比較，滿足條件采用單因素方差分析，不滿足則采用秩和檢驗；不同組間定性率或構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗。各指標(biāo)間相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)和Spearman秩相關(guān)。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析Gal-3或NT-proBNP的心衰診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較 對照組與心衰組基本資料比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組 Gal-3、NT-proBNP、LVEDD 及 LVEF比較 CHF組血漿 Gal-3、NT-proBNP、LVEDD水平顯著高于對照組，LVEF顯著低于對照組，且血漿Gal-3、NT-proBNP水平隨NYHA心功能級別的升高而升高（P＜0.01），見表 2、3。

2.3 心力衰竭組Gal-3與NT-proBNP、左室舒張末期內(nèi)徑及射血分?jǐn)?shù)的相關(guān)性 經(jīng)Spearman秩相關(guān)分析顯示，心衰組血漿Gal-3水平與NT-proBNP及 LVEDD 呈正相關(guān)（r=0.776，P＜0.01；r=0.496，P＜0.05），與 LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.634，P＜0.01）。

2.4 Gal-3、NT-proBNP對心衰診斷價值比較 曲線下面積 Gal-3=0.791（P＜0.01），NT-proBNP=0.941（P＜0.01），兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.635，P＜0.01），見圖 1。

圖1 ROC曲線

3 討論

表1 對照組與心衰組一般情況比較（±s）

表1 對照組與心衰組一般情況比較（±s）

注：ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

組別例數(shù)男/女年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙史（無/有）飲酒史（無/有）高血壓史（無/有）糖尿病史（無/有）對照組 40 19/21 61.50±13.20 24.17±3.67 21/19 8/32 17/23 27/23 HF 組 120 68/52 64.68±13.17 24.78±3.97 71/49 28/92 57/63 87/33 t/χ2值 1.016 1.320 0.845 0.546 0.191 0.420 0.366 P值 0.313 0.189 0.399 0.460 0.662 0.583 0.545組別家族史（無/有）ALT（U/L）AST（U/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）對照組 18/22 23.94±14.65 25.08±11.68 7.01±3.03 67.60±23.02 3.82±0.68 1.21±0.33 2.38±0.57 HF 組 43/77 24.43±15.31 24.95±10.53 6.82±2.79 71.42±22.84 3.97±0.84 1.20±0.31 2.53±0.61 t/χ2值 1.069 0.177 0.064 0.375 0.914 0.997 0.194 1.360 P值 0.301 0.860 0.949 0.708 0.362 0.320 0.846 0.176

表2 對照組與心衰組Gal-3、NT-proBNP、LVEDD及LVEF的比較（±s）

表2 對照組與心衰組Gal-3、NT-proBNP、LVEDD及LVEF的比較（±s）

注：Gal-3：半乳糖凝集素3；NT-proBNP：腦自然肽N端前體蛋白；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) Gal-3（ng/ml） NT-proBNP（pg/ml） LVEDD（mm） LVEF（%）對照組 40 5.75（4.66-13.89） 81（30-302） 49.75±8.58 65.18±11.90 HF 組 120 19.5（10.21-22.59） 4351（2341-6071） 58.71±8.82 44.15±16.83 t/Z值 5.497 8.333 5.600 7.308 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表3 心衰組中不同心功能分級組間Gal-3、NT-proBNP、LVEDD及LVEF的比較（±s）

表3 心衰組中不同心功能分級組間Gal-3、NT-proBNP、LVEDD及LVEF的比較（±s）

注：Gal-3：半乳糖凝集素3；NT-proBNP：腦自然肽N端前體蛋白；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)。與心功能Ⅱ級組比較，aP＜0.01；與心功能Ⅲ級組比較，bP＜0.01

組別 例數(shù) Gal-3（ng/ml） NT-proBNP（pg/ml） LVEDD（mm） LVEF（%）心功能Ⅱ級 30 8.85（5.05-20.30） 1121（296-3987） 54.50±6.15 51.37±13.07心功能Ⅲ級 42 17.82（8.49-22.14）a 2996（2275-4401）a 58.45±8.24a 48.12±15.45a心功能Ⅳ級 48 22.91（19.66-25.51）ab 6164（5368-6945）ab 61.56±9.74ab 36.17±17.07ab

心室重構(gòu)是左心室結(jié)構(gòu)和功能變化的過程，是臨床HF的前期階段，為疾病進展和不良預(yù)后的決定因素。Gal-3是由活化的巨噬細(xì)胞分泌的可溶性β-半乳糖苷結(jié)合凝集素,特異性地識別和結(jié)合β-半乳糖苷。最近研究表明，Gal-3介導(dǎo)心肌纖維化和炎癥，參與HF發(fā)生和發(fā)展的病理生理過程，即主要通過促進心臟成纖維細(xì)胞增殖及膠原沉積導(dǎo)致心室重構(gòu)，進而導(dǎo)致心室功能障礙[3,4]。亦有研究表明，慢性HF患者的Gal-3濃度與細(xì)胞外基質(zhì)的代謝標(biāo)記物相關(guān)，如Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2），這意味著巨噬細(xì)胞活化和膠原代謝之間存在一定關(guān)系[3]。更有趣的是，N-乙?；?絲氨酰-天冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸（AC-SDKP），單核細(xì)胞來源的抗炎和抗纖維化肽，幾乎完全由ACE分解，可抑制心室表達Gal-3，并減少Gal-3誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化和遷移[5]。在實驗性HF模型中，Gal-3抑制劑可延緩心衰進展[6]。Calvier等[7]證明了Gal-3介導(dǎo)醛固酮引起的血管纖維化，同時還發(fā)現(xiàn)，使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯和柑橘果膠改良成的Gal-3抑制劑可抑制醛固酮誘導(dǎo)的纖維化。這些均表明Gal-3參與了心肌纖維化形成和消退的全過程，因此血漿Gal-3水平升高可能反映心室重構(gòu)的嚴(yán)重程度和不良臨床結(jié)局。

BNP及NT-proBNP是目前大家公認(rèn)的診斷心力衰竭和評估心衰嚴(yán)重程度及預(yù)后的生物標(biāo)記物，隨心肌負(fù)荷增重而釋放增加，反映心臟負(fù)荷變化。Gal-3直接參與心力衰竭發(fā)病機制，可反映心室重構(gòu)。本研究通過聯(lián)合檢測血漿Gal-3及NT-proBNP在慢性心衰中表達水平，并統(tǒng)計其相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHF組血漿Gal-3水平顯著高于對照組，且隨心功能分級的升高而增加，與Ueland等[8]的研究一致；同時發(fā)現(xiàn)Gal-3與NT-proBNP具有良好的正相關(guān)，與Grandin等[9]的研究一致?？梢奊al-3與NT-proBNP一樣可評估心力衰竭嚴(yán)重程度，同時說明隨心衰程度的加重，心臟負(fù)荷和室壁張力明顯增加，心室重構(gòu)亦顯著加重，共同導(dǎo)致心功能惡化。

本研究在CHF中證實，血漿Gal-3水平與左心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，即左心室舒張末期內(nèi)徑越大及左室射血分?jǐn)?shù)越小，血清Gal-3水平越高，間接說明Gal-3參與了心室重構(gòu)，且能夠反映心室重構(gòu)嚴(yán)重程度，這與國外研究一致[10,11]。另外一項研究報道，動態(tài)監(jiān)測終末期心力衰竭患者心臟彩超3個月，發(fā)現(xiàn)Gal-3血漿水平隨著左心室舒張末內(nèi)徑增大而明顯升高，但是NT-proBNP血漿水平未隨LVEDD增大而持續(xù)升高，LVEDD＞70 mm時，其水平反而呈下降趨勢，與LVEDD不再呈線性關(guān)系，所以，就重度心力衰竭患者而言，NT-proBNP在反映心功能惡化及心室重構(gòu)進展上存在局限性。因此，聯(lián)合檢測Gal-3及NT-proBNP血漿水平更能準(zhǔn)確反映心室重構(gòu)程度，在某些特殊情況下是NT-proBNP的重要補充。

本研究利用ROC曲線評價Gal-3的心衰診斷價值，并與NT-proBNP比較，結(jié)果顯示Gal-3同樣有較高診斷價值，但不如NT-proBNP，這與Chen等[10]和Yin等[12]的研究相一致。一項研究還表明，血漿Gal-3水平升高比NT-proBNP能更好地預(yù)測60 d死亡率，并且是NT-proBNP預(yù)測60 d死亡率的附加值，同時Gal-3與NT-proBNP聯(lián)合測定比單一測定能更好地預(yù)測死亡率[13]。

綜上所述，血漿Gal-3水平與CHF具有一定相關(guān)性，血漿Gal-3水平與左室結(jié)構(gòu)和功能變化相關(guān)，表明Gal-3參與了CHF左室重構(gòu)過程，可以間接反映CHF嚴(yán)重程度，且對CHF的診斷價值也很高。鑒于時間有限，尚需要進一步擴大樣本以證實該研究結(jié)果。下一步研究可著眼于動態(tài)觀察慢性心力衰竭患者Gal-3水平變化。

[1]Das S，Aiba T，Rosenberg H，et al.Pathological role of serumand glucocorticoid-regulated kinase 1 in adverse ventricular remodeling.Circulation，2012，126：2208-2219.

[2]Rosamond W，F(xiàn)legal K，F(xiàn)riday G，et al.Heart disease and stroke statistics——2007 update：a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Circulation，2007，115：e169-171.

[3]Sharma UC，Pokharel S，van Brakel TJ，et al.Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction.Circulation，2004，110：3121-3128.

[4]Lin YH，Lin LY，Wu YW，et al.The relationship between serum galectin-3 and serum markers of cardiac extracellular matrix turnover in heart failure patients.Clin Chim Acta，2009，409：96-99.

[5]Sharma U，Rhaleb NE，Pokharel S，et al.Novel anti-inflammatory mechanisms of N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro in hypertensioninduced target organ damage.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，294：H1226-1232.

[6]Yu L，Ruifrok WP，Meissner M，et al.Genetic and pharmacological inhibition of galectin-3 prevents cardiac remodeling by interfering with myocardial fibrogenesis.Circ Heart Fail，2013，6：107-117.

[7]Calvier L，Miana M，Reboul P，et al.Galectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosis.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33：67-75.

[8]Ueland T，Aukrust P，Broch K，et al.Galectin-3 in heart failure：high levels are associated with all-cause mortality.Int J Cardiol，2011，150：361-364.

[9]Grandin EW，Jarolim P，Murphy SA，et al.Galectin-3 and the development of heart failure after acute coronary syndrome：pilot experience from PROVE IT-TIMI 22.Clin Chem，2012，58：267-273.

[10]Chen K，Jiang RJ，Wang CQ，et al.Predictive value of plasma galectin-3 in patients with chronic heart failure.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17：1005-1011.

[11]Lok DJ，Lok SI，Bruggink-Andre de la Porte PW，et al.Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure.Clin Res Cardiol，2013，102：103-110.

[12]Yin QS，Shi B，Dong L，et al.Comparative study of galectin-3 and B-type natriuretic peptide as biomarkers for the diagnosis of heart failure.J Geriatr Cardiol，2014，11：79-82.

[13]van Kimmenade RR，Januzzi JL Jr，Ellinor PT，et al.Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，galectin-3，and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure.J Am Coll Cardiol，2006，48：1217-1224.

The correlation study of Galectin-3 and chronic heart failure

YANG Xiao-jing，ZHANG Xue-e，BAI Yu，et al.Department of Cardiology，The Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

ObjectiveTo study the clinical value of plasma galectin-3 levels in patients with chronic heart failure（CHF）.MethodsA total of 120 patients with CHF（New York Heart Association functional class Ⅱ-Ⅳ）were enrolled as experiment group，and 40 patients were collected as control group.Plasma Gal-3 and NT-proBNP levels were measured by Elise.Echocardiography was performed to determine left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD）and left ventricular ejection fraction（LVEF）.The receiver operating characteristic（ROC）curve was used to analyze the diagnostic value of Gal-3 or NT-proBNP in CHF.ResultsThe level of Gal-3 in heart failure group was significantly higher than that in control group[19.5（10.21-22.59）ng/ml vs 5.75（4.66-13.89）ng/ml，P＜0.05]，and its level in heart failure group was increasing with the increase of cardiac function grade.The level of the plasma galectin-3 was positively correlated with NT-proBNP（r=0.766，P＜0.01）and left ventricular end diastolic diameter（r=0.496，P＜0.05），and negatively correlated with LVEF（r=-0.634，P＜0.01）.ConclusionThe level of the plasma galectin-3 had certain relevance with CHF，and it was related to the changes of left ventricular function and structure，which indicated that plasma Gal-3 may have been involved in the process of left ventricular remodeling in CHF.Gal-3 has highly diagnostic value to the chronic heart failure.

Galectin-3； Chronic heart failure； Correlation

030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.04.011

R541.6

A

1672-5301（2017）04-0335-04

2016-08-17）