楊 媛 郭永紅

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院老年病科，湖南 長(zhǎng)沙 410011)

化療對(duì)老年結(jié)直腸癌患者血糖代謝及胰島β細(xì)胞功能的影響

楊 媛 郭永紅

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院老年病科，湖南 長(zhǎng)沙 410011)

目的探討化療對(duì)老年結(jié)直腸癌患者血糖代謝及胰島β細(xì)胞功能的影響。方法選取老年結(jié)直腸癌患者37例，于化療開始前、化療2個(gè)月時(shí)、化療4個(gè)月時(shí)、化療6個(gè)月時(shí)抽取空腹靜脈血，測(cè)定空腹血糖(FPG)、胰島素、C-肽水平并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島素分泌功能指數(shù)(HOMA-%β)。結(jié)果化療期間發(fā)生血糖異常者占同期化療的18.92%，其中FPG受損者占同期化療的13.51%，糖尿病者2例，占同期化療的5.41%，化療前和化療6個(gè)月后FPG水平差異顯著(P<0.05)。FOLFOX方案和XELOX方案對(duì)患者血糖異常發(fā)生的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。異常血糖組于化療2個(gè)月時(shí)(3～4個(gè)周期)開始出現(xiàn)血糖異常升高，差異顯著(P<0.05)。32例患者化療前和化療6個(gè)月后空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)差異顯著(P<0.05)，空腹C-肽、胰島素分泌功能指數(shù)(HOMA-%β)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論化療可引起老年結(jié)直腸癌患者血糖代謝的異常，其機(jī)制可能與胰島素抵抗、胰島素分泌相對(duì)不足有關(guān)。

結(jié)直腸癌；化療；血糖代謝；胰島素抵抗

以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是目前結(jié)直腸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)一線方案〔1，2〕?；煶Ｒ姴涣挤磻?yīng)有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、手足綜合征等?；熞鸬难钱惓Ｔ诩韧^少提及。近年研究顯示，無(wú)糖尿病病史的腫瘤患者化療后出現(xiàn)血糖代謝的異常，嚴(yán)重者甚至可因酮癥酸中毒、昏迷而死亡〔3〕。老年人普遍存在臟器功能減退，有些患者在化療前可能就已存在糖耐量的異常，化療更易導(dǎo)致血糖異常的發(fā)生。糖尿病與腫瘤兩者相互作用，直接影響患者療效和預(yù)后，控制血糖則可以改善臨床結(jié)局〔4，5〕。目前化療引起血糖異常的相關(guān)研究主要集中于婦科、乳腺和頭頸部腫瘤，而化療對(duì)老年結(jié)直腸癌患者血糖代謝水平及胰島β細(xì)胞功能影響的相關(guān)前瞻性研究未見報(bào)道。此外應(yīng)用于臨床的結(jié)腸癌化療方案很多，不同化療方案對(duì)于血糖水平的影響是否存在差異也值得我們進(jìn)一步探究。本研究以老年結(jié)直腸癌患者為觀察對(duì)象，探討化療對(duì)其血糖代謝及胰島β細(xì)胞功能的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 收集2013年8月至2014年3月就診于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院年齡≥60歲的結(jié)直腸癌患者42例，排除化療時(shí)間<3個(gè)月患者3例，死亡2例，最終納入37例患者，男25例，女12例，年齡60～80(平均78)歲。入選患者均經(jīng)病理診斷證實(shí)為結(jié)直腸癌，Ⅱ期4例，Ⅲ期15例，Ⅳ期18例。所有入選患者無(wú)糖尿病病史且化療前空腹血糖(FPG)及餐后2小時(shí)血糖(2 h PG)正常，治療前肝腎功能基本在正常范圍內(nèi)，化療前和化療期間均未使用糖皮質(zhì)激素治療，ECOG評(píng)分≤2。

1.2研究方法 所有患者按計(jì)劃進(jìn)行化療，選擇FOLFOX方案化療者12例，XELOX方案化療者25例，所有患者于化療開始前、化療2個(gè)月、4個(gè)月和6個(gè)月時(shí)采集空腹靜脈血，測(cè)定FPG、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)水平并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島素分泌功能指數(shù)(HOMA-%β)。

1.3藥品劑量及使用方法 FOLFOX6方案：奧沙利鉑(L-OHP)85 mg/m2靜脈輸注2 h，第1天；亞葉酸鈣(LV)400 mg/m2靜脈輸注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2靜脈輸注，第1天，然后1 200 mg·m-2·d-1持續(xù)靜脈輸注，總量2 400 mg/m2，輸注46～48 h；每2周重復(fù)。XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈輸注2 h，第1天；卡培他濱1 000 mg/m2，每日2次，第1～14天；每3周重復(fù)。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)第7版《內(nèi)科學(xué)》糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①FPG分類：<6.1 mmol/L為正常；6.1～6.9 mmol/L為空腹血糖受損(IFG)；≥7.0 mmol/L為糖尿病(需另1 d再次檢測(cè)確診)。②口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中2 h血糖的分類：<7.8 mmol/L為正常；7.8～11.1 mmol/L為糖耐量減低(IGT)；≥11.1 mmol/L為DM(需另1 d再次檢測(cè)確診)。③DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或FBG≥7.0 mmol/L或75 g葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，無(wú)DM癥狀者，需另日重復(fù)測(cè)定血糖明確診斷。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及方差分析。

2 結(jié) 果

2.1化療前后FPG水平變化 化療期間出現(xiàn)血糖異常者共7例(18.92%)為異常血糖組，其中IFG者5例(13.51%)，DM者2例(5.41%)。30例血糖正常患者化療前與化療6個(gè)月后的FPG水平差異顯著(P<0.01)，5例IFG者化療6個(gè)月后的FPG也較化療前明顯升高(P<0.01)，見表1。

表1 化療前后患者FPG水平的變化

2.2正常血糖組與異常血糖組患者的臨床資料比較 正常血糖組和異常血糖組組內(nèi)化療前后體重、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、腎功能、收縮壓、舒張壓均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組間分別對(duì)比化療前和化療后各指標(biāo)，除血漿ALB水平化療前組間差異顯著外(P<0.05)，其余均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 血糖正常組和血糖異常組臨床和實(shí)驗(yàn)室資料分析

與正常血糖組化療前比較：1)P<0.05

2.3化療方案對(duì)血糖的影響 37例患者全部接受了化療治療且中間未更改化療方案，其中使用FOLFOX方案者12例，使用XELOX方案者25例。FOLFOX方案組發(fā)生血糖異常3例，占該方案組25.00%，同期化療8.11%；XELOX方案組發(fā)生血糖異常4例，占該方案組16.00%，同期化療10.81%。兩化療方案組患者的血糖異常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4化療療程與血糖的關(guān)系 正常血糖組和異常血糖組FPG水平均隨著化療時(shí)間的增加而顯著增加(P<0.01)，異常血糖組患者于化療2個(gè)月時(shí)(第3～4周期)開始出現(xiàn)血糖異常，異常血糖組FPG水平升高的趨勢(shì)更顯著(P<0.01)，見表3。

2.5化療對(duì)老年結(jié)直腸癌患者胰島β細(xì)胞功能的影響 FINS、HOMA-IA化療6個(gè)月后較化療前有所增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；FCP、HOMA-%β化療前和化療6個(gè)月后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 化療療程對(duì)FPG水平的影響

與本組化療前一時(shí)間點(diǎn)比較：1)P<0.05；與同時(shí)點(diǎn)正常血糖組比較：2)P<0.05

表4 化療前后胰島β細(xì)胞功能的變化

與化療前比較：1)P<0.01

3 討 論

年齡是結(jié)直腸癌和DM共同的高危因素。氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合第三代鉑類的化療方案可以高效殺滅實(shí)體腫瘤，是治療結(jié)直腸癌最有效的化療方案之一。氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類的化療方案還是存在諸多副作用，如中性粒細(xì)胞減少、手足綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎、肝腎功能異常等。但無(wú)論是哪一種方案，既往都較少提及化療所引起的血糖異常。

根據(jù)目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)研究報(bào)道〔6，7〕，應(yīng)用5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)化療的結(jié)直腸癌患者IFG發(fā)生率為10.5%～17.78%，DM發(fā)生率為5.56%～6.91%。本研究結(jié)果證實(shí)化療可以誘發(fā)結(jié)直腸癌患者血糖異常甚至DM的發(fā)生，至少增加了DM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。理論上老年患者普遍存在臟器功能減退，有些患者在化療前可能已出現(xiàn)IGT，化療更易導(dǎo)致血糖異常的發(fā)生，但本研究結(jié)果顯示老年結(jié)直腸患者血糖異常的發(fā)生率并不高于中青年患者，其原因可能為國(guó)內(nèi)研究中患者在化療期間大多使用了糖皮質(zhì)激素，地塞米松是常見的化療輔助用藥，可以預(yù)防過(guò)敏和減輕化療的不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)通過(guò)抑制葡萄糖分解、促進(jìn)糖原異生、降低外周組織對(duì)葡萄糖的利用等幾方面來(lái)實(shí)現(xiàn)升高血糖的作用，這就使得國(guó)內(nèi)研究結(jié)果可能較實(shí)際血糖異常發(fā)生率偏高。本研究為排除使用糖皮質(zhì)激素對(duì)血糖帶來(lái)的影響，所有患者在化療前及化療期間均未使用激素，這可能是老年患者血糖異常和DM的發(fā)生率并不高于國(guó)內(nèi)研究結(jié)果的原因。研究中還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大部分患者而言，他們的血糖在化療期間是處于正常范圍內(nèi)的，但比起化療前有明顯升高的趨勢(shì)，目前對(duì)于這種升高現(xiàn)象的原因還不清楚。

本文結(jié)果顯示出FOLFOX與XELOX方案對(duì)血糖的影響沒有不同。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果〔8〕表明FOLFOX方案與FOLFIRI方案(5-氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康)引起血糖異常的發(fā)生率沒有差異，目前尚無(wú)其他研究對(duì)比本研究中兩種方案對(duì)血糖的影響是否存在差異，因此還需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道化療引起的血糖異常可發(fā)生于化療的各個(gè)周期，以3～6個(gè)周期多見，但也有爭(zhēng)議。張俊吉等〔9〕發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤患者化療后可能會(huì)出現(xiàn)血糖異常甚至DM，多發(fā)生于化療的1～3個(gè)療程。周寧等〔10〕對(duì)乳腺癌化療患者第3到第6周期的血糖水平進(jìn)行了連續(xù)觀察，顯示了患者的FPG水平隨化療周期數(shù)增加而升高。本研究結(jié)果說(shuō)明老年結(jié)直腸癌患者的FPG水平隨著化療療程的增加而持續(xù)上升，這就使得化療期間對(duì)血糖的持續(xù)監(jiān)測(cè)顯得尤為重要，對(duì)血糖異常的患者做到早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療將可大大降低血糖升高帶來(lái)的不利影響。

化療引起血糖升高的機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有研究認(rèn)為有以下幾種可能：①化療對(duì)胰島β細(xì)胞的直接損傷：某些化療藥物如絲裂霉素(MMC)、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、順鉑、環(huán)磷酰胺等，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也損害了胰島細(xì)胞的功能，導(dǎo)致胰島素分泌和合成障礙，從而誘發(fā)糖耐量異常乃至DM。5-氟尿嘧啶引起的血糖異常則可能與其誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞在高糖刺激下的胰島素釋放受到抑制有關(guān)，并且這種抑制與5-氟尿嘧啶的劑量濃度呈正相關(guān)〔11〕。馮覺平等〔12〕認(rèn)為5-氟尿嘧啶可以通過(guò)下調(diào)胰十二指腸同源框因子(PDX)-1基因表達(dá)和改變胰島β細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)在高糖條件下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致胰島素的分泌不足。②化療藥物間接毒性作用，化療藥物大多對(duì)肝腎功能存在不同程度的損害，肝腎功能受損時(shí)可導(dǎo)致胰島素滅活減少，引起血液中胰島素水平增高，而高胰島素水平可引起外周組織胰島素受體數(shù)目減少以及與胰島素的敏感性降低，從而產(chǎn)生外周組織的胰島素抵抗。程雪等〔13〕的研究結(jié)果顯示胰島素、HOMA-IR可隨化療療程的增加而升高，提示長(zhǎng)期化療可導(dǎo)致胰島素水平升高進(jìn)而發(fā)生胰島素抵抗?；熆梢砸鹉[瘤患者一系列代謝變化包括體重變化、體內(nèi)激素水平的改變，這些變化導(dǎo)致脂肪組織的增加從而引起胰島素抵抗〔14〕。③化療輔助藥物的使用，除糖皮質(zhì)激素外，也有利尿劑、集落刺激因子等化療常用輔助藥物引起血糖異常的報(bào)道。

目前認(rèn)為IFG發(fā)生與胰島β細(xì)胞分泌缺陷和胰島素抵抗均有所相關(guān)，并且早期胰島素分泌缺陷是IFG的重要特點(diǎn)〔15〕。盡管本研究中患者胰島素分泌功能指數(shù)在化療前后并無(wú)差別，但HOMA-%β容易受到胰島素抵抗的干擾，并且空腹?fàn)顟B(tài)只能部分反映β細(xì)胞的功能，胰島β細(xì)胞功能的衰竭在糖負(fù)荷下才能充分顯露〔16〕。方靜〔11〕在大鼠的體內(nèi)研究證實(shí)5-氟尿嘧啶作用前后大鼠的胰島素分泌功能指數(shù)顯著下降(P<0.05)，5-氟尿嘧啶可導(dǎo)致胰島細(xì)胞凋亡，胰島素分泌功能障礙。因此我們可以認(rèn)為5-FU可能導(dǎo)致老年結(jié)直腸患者胰島素抵抗以及胰島素相對(duì)分泌不足，進(jìn)而出現(xiàn)血糖異常。另外所有患者化療前后的體重、肝腎功能都無(wú)明顯差異，基本可以排除體重變化、肝腎功能損傷所誘發(fā)的血糖異常。

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〔2015-12-04修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

郭永紅(1963-)，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事消化道腫瘤研究。

楊 媛(1987-),女，博士，醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤研究。

R735

A

1005-9202(2017)17-4292-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.059