于海燕 王群松 張梓威 蔡德亮 孫揚(yáng)帆 萬禎漪 竇佳鳴 袁建民 俞 水 卜瑞芳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市精神衛(wèi)生中心同仁康復(fù)醫(yī)院老年科，江蘇 無錫 214151)

吡格列酮治療2型糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效

于海燕 王群松1張梓威 蔡德亮2孫揚(yáng)帆 萬禎漪 竇佳鳴 袁建民3俞 水3卜瑞芳4

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市精神衛(wèi)生中心同仁康復(fù)醫(yī)院老年科，江蘇 無錫 214151)

目的探討吡格列酮對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的臨床療效。方法采用自身對(duì)照的方法，選取T2DM合并MCI患者56例，在常規(guī)降糖治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸吡格列酮15 mg/d口服治療，療程2年。于治療前檢測(cè)空腹胰島素(FINs)，C肽(FCP)，空腹血糖(FPG)，血壓，血脂，血尿酸(UA)，胰島素樣生長因子(IGF)-I，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1，以及動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)；同時(shí)給予蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(MoCA)、MMSE以及P300評(píng)定；治療1年和2年后再次抽血化驗(yàn)上述指標(biāo)和心理評(píng)定。結(jié)果與治療前比較，在吡格列酮治療2年后糖化血紅蛋白(HbA1c)、FINs水平、HOMA-IR、P300潛伏期縮短，TGF-β1水平下降，IGF-I水平顯著增加(P<0.05)；MoCA評(píng)分顯著增加、MMSE評(píng)分顯著增加、P300潛伏期和波幅顯著降低(P<0.01)。結(jié)論吡格列酮治療能夠改善和延緩T2DM患者的認(rèn)知功能減退，治療需要時(shí)間長，可能與改善胰島素抵抗有關(guān)。

吡格列酮；2型糖尿??；輕度認(rèn)知功能障礙；胰島素抵抗

2型糖尿病(T2DM)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶、注意能力受損。早期臨床以輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)為主要表現(xiàn)，包括記憶力損害，學(xué)習(xí)能力下降。MCI是一種介于正常衰老和癡呆的中間狀態(tài)，可增加中老年人多年后發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，胰島素抵抗是認(rèn)知功能障礙的重要危險(xiǎn)因素〔1〕，通過改善胰島素抵抗，可以改善認(rèn)知功能。本研究采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)及神經(jīng)電生理測(cè)定P300等評(píng)定工具觀察胰島素增敏劑吡格列酮對(duì)T2DM患者合并 MCI的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2012年6月至2013年12月在無錫市精神衛(wèi)生中心內(nèi)分泌科住院治療的T2DM患者66例，男30例，女36例；年齡65.5～75.2歲，學(xué)歷均為中學(xué)及以上。均愿意配合本研究，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):T2DM 的診斷依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Petorsen方案：即以記憶損害為主訴，有與年齡受教育程度不符的記憶損害證據(jù)，且有知情者證實(shí)；一般認(rèn)知功能正常；日常生活功能正常；達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；MoCA<26分；MMSE得分：24～27分，文盲15～19分，小學(xué)程度18～22分，中學(xué)或以上22～27分；神經(jīng)電生理測(cè)定(P300)潛伏期延長，波幅下降。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他內(nèi)分泌疾病及免疫系統(tǒng)疾病病史如：甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；②腦血管病史包括出血性和缺血性腦血管??；③影響認(rèn)知功能的其他中樞神經(jīng)損傷的疾病及病史；④影響認(rèn)知功能測(cè)試的嚴(yán)重視聽力障礙，嚴(yán)重的低血糖、酮癥昏迷史；⑤精神疾病，抑郁癥、精神分裂癥等。

1.2方法 采用自身對(duì)照的方法，入組的56例住院治療的T2DM患者，常規(guī)體格檢查，在常規(guī)降糖治療的基礎(chǔ)上給予吡格列酮15 mg/d(商品名：艾汀，北京太洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040267,規(guī)格15 mg/片)治療20 d，出院后每月讓患者門診隨訪1次；根據(jù)血糖情況調(diào)整降糖方案。使糖化血紅蛋白(HbA1c)控制在7.5%以內(nèi)。在治療后1、2年重復(fù)對(duì)觀察指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定和心理評(píng)定。

1.3觀察指標(biāo) 對(duì)入組患者進(jìn)行血生化〔包括血脂、血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)、肝腎功能等〕、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINs)、C肽(FCP)測(cè)定(美國羅氏6000化學(xué)發(fā)光法，羅氏試劑)、HbA1c(德國拜耳公司DCA2000型)；動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)72 h(雷蘭公司動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀)。在治療開始以及1、2年后留取血液標(biāo)本在治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行胰島素樣生長因子(IGF)-I和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1測(cè)定(酶聯(lián)免疫法，美國R&D公司試劑盒)。

1.3.1心理評(píng)定 由心理評(píng)定室人員對(duì)入組患者進(jìn)行MoCA(北京版)和MMSE檢測(cè)，在治療前，治療后1、2年重復(fù)測(cè)定。

1.3.2事件相關(guān)電位P300檢測(cè) 檢測(cè)在安靜、溫度23℃～25℃的環(huán)境中進(jìn)行，采用加拿大Stellate公司生產(chǎn)的Stellate 64導(dǎo)無紙數(shù)字化腦電圖/誘發(fā)電位儀完成P300測(cè)試。使用丹麥ECI公司的盤狀電極，電極安置位置參照國際腦電圖學(xué)會(huì)的10/20標(biāo)準(zhǔn)，記錄電極分別置于頭皮F、C、P、O點(diǎn)。眼動(dòng)(EOG)記錄電極分別置于左眼上緣、右眼右緣2 cm處，記錄垂直眼動(dòng)和水平眼動(dòng)偽跡。參考電極置于雙耳的A1、A2點(diǎn)，前額的FPz點(diǎn)接地。電極間阻抗小于5 K，靈敏度為5 V，帶通低頻濾波0.1 Hz，高頻濾波50 Hz，疊加50次。采用兩套觸發(fā)和刺激系統(tǒng)，以兩個(gè)完全獨(dú)立時(shí)間窗口來進(jìn)行P300檢測(cè)。刺激頻率為1次/s，刺激持續(xù)時(shí)間20 ms。非靶刺激(NT)占80%，強(qiáng)度為85 dB，頻率為1 000 Hz；靶刺激(T)隨機(jī)出現(xiàn)占20%，頻率為2 000 Hz，強(qiáng)度為95 dB，穿插在非靶刺中。受試者接受雙耳的短音刺激，并且在檢測(cè)過程中保持安靜，并盡量避免眨眼，首先常規(guī)描記3～5 min EEG，然后播放指導(dǎo)語，給予預(yù)實(shí)驗(yàn)，在受試者完全掌握檢測(cè)要領(lǐng)后，再正式進(jìn)行測(cè)試。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件，組間比較進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1治療前后血糖、血脂、血壓指標(biāo)變化 吡格列酮15 mg/d治療1年后FPG、FINs、HbA1c較治療前顯著降低(P<0.001，P<0.05)，甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)無明顯變化(P>0.05);治療2年后FPG、FINs、HbA1c進(jìn)一步降低(P<0.001)，收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)、TG較治療前也顯著降低(P<0.05)。見表 1。

表1 吡咯列酮治療前后一般臨床指標(biāo)的變化

與治療前比較:1)P<0.05,2)P<0.001，下表同

2.2治療前后其他代謝指標(biāo) 吡格列酮15 mg/d治療1年后HOMA-IR、IGF-I、TGF-β1較治療前顯著降低(P<0.05)；治療2年后HOMA-IR、IGF-I、TGF-β1較治療前降低更加顯著(P<0.001)；血UA、Hcy也有顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 吡格列酮治療前后觀察指標(biāo)的變化

2.3心理評(píng)定 與治療前比較，吡格列酮15 mg/d治療1年后MoCA得分顯著增加，P300潛伏期和波幅有明顯減小(P<0.05);治療2年后MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分顯著增加、P300潛伏期和波幅顯著降低(P<0.001)。見表3。

表3 吡格列酮治療前后心理評(píng)定

3 討 論

認(rèn)知功能障礙是目前對(duì)老年人群生活質(zhì)量影響最大的疾病之一，其主要表現(xiàn)在時(shí)間、空間定向，記憶、注意力減退，邏輯思維能力下降，治療的依從性下降，嚴(yán)重者出現(xiàn)精神癥狀。近年來對(duì)于T2DM癡呆的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗可能是主要原因〔2，3〕。胰島素抵抗是糖尿病發(fā)病的核心機(jī)制，胰島素在維持腦正常功能中起重要作用，胰島素抵抗導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。在癡呆的早期階段輕度認(rèn)知功能障礙時(shí)，給予改善胰島素抵抗的藥物治療是近年來研究的熱點(diǎn)。

吡咯列酮對(duì)認(rèn)知功能的治療作用，國內(nèi)相關(guān)研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)關(guān)于作用機(jī)制，高飛等〔4〕對(duì)糖尿病大鼠給予吡咯列酮治療發(fā)現(xiàn)吡咯列酮可能通過降低Raf激酶抑制蛋白(RKIP)含量，進(jìn)一步導(dǎo)致海馬MAPK通路活化，改善T2DM模型老年大鼠空間記憶力。姜騰等〔5〕予吡咯列酮治療4 w后糖尿病大鼠的外周及大腦胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)改善，海馬組織tau蛋白過度磷酸化程度降低。國外Sato等〔6〕使用吡格列酮治療42例伴有T2DM的中度阿爾茨海默病患者后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，服藥患者的腦頂葉局部血流量增加，同時(shí)伴有認(rèn)知功能改善。盧衛(wèi)紅等〔7〕對(duì)精神分裂癥合并代謝綜合征患者給予吡咯列酮治療發(fā)現(xiàn)，吡咯列酮不僅改善患者的代謝狀況，認(rèn)知功能的改善也有作用。本研究用吡咯列酮15 mg/d的治療，1年后FPG，F(xiàn)INs水平以及HOMA-IR明顯下降，MoCA和P300評(píng)定的認(rèn)知功能改善；與上述研究結(jié)果一致。治療2年后經(jīng)MMSE測(cè)定的認(rèn)知功能改善，說明對(duì)于通過改善胰島素抵抗途徑治療認(rèn)知功能障礙的方法是有效的。

本研究在治療的過程中TGF-β1水平降低，與國外研究〔8〕顯示的吡格列酮可以有效改善因TGF-β1水平增高導(dǎo)致的小鼠腦部血管性損傷和認(rèn)知障礙，結(jié)果相同。 本研究還觀察到在HbA1c下降的同時(shí)，在吡咯列酮治療2年后血UA、血壓、血脂也有下降也證實(shí)了吡咯列酮對(duì)因胰島素抵抗導(dǎo)致多代謝障礙的治療作用。P300潛伏期主要反映的是大腦對(duì)信息進(jìn)行識(shí)別、處理的速度，可在一定程度上反映大腦功能狀態(tài)的總體水平〔9〕。P300波幅對(duì)引發(fā)注意信息的數(shù)目敏感，代表與輸入信息處理相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活躍程度，其主要反映大腦對(duì)外界信息的感受能力及信息加工過程中大腦資源有效動(dòng)員的程度。國內(nèi)一些研究表明P300是反映認(rèn)知功能比較客觀、敏感、特異的最常用的檢查手段〔10〕，并能及早發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害〔11〕。

吡咯列酮的長期治療在降糖的同時(shí)通過改善胰島素抵抗可以改善或延緩T2DM患者的多代謝障礙和輕度認(rèn)知功能障礙。P300在輕度認(rèn)知功能障礙的早期篩查、程度評(píng)估、疾病鑒別、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后等方面具有較好的敏感性和可操作性，可以早期篩查輕度認(rèn)知障礙，為臨床治療效果的評(píng)定提供幫助。本研究樣本量較小，還需要進(jìn)一步做更大樣本的研究來證實(shí)，尤其是長期治療的副作用。

1Desideri G，Kwik-Uribe C，Grassi D，etal.Benefits in cognitive function，blood pressure，and insulin resistance through cocoa flavanol consumption in elderly subjects with mild cognitive impairment：the Cocoa，Cognition，and Aging(CoCoA)study〔J〕.Hypertension，2012；60(3)：794-801.

2Accardi G，Caruso C，Colonna-Romano G，etal.Can Alzheimer disease be a form of type 3 diabetes〔J〕.Rejuvenation Res，2012;15(2)：217-21.

3Banzhaf-Strathmann J，Benito E，May S，etal.MicroRNA-125b induces tau hyperphosphorylation and cognitive deficits in Alzheimer′s disease〔J〕.EMBO J，2014;33(15)：1667-80.

4高 飛，王宏凱，季 兵，等.吡咯列酮降低海馬區(qū)raf-1激酶抑制蛋白改善2型糖尿病大鼠學(xué)習(xí)記憶〔J〕.廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011;39(4)：27-30.

5姜 騰，胡蜀紅，楊 雁，等.吡格列酮改善2型糖尿病大鼠腦內(nèi)胰島素抵抗以及Alzheimer病樣Tau蛋白磷酸化〔J〕.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013;42(2)：137-42.

6Sato T，Hanyu H，Hirao K，etal.Eficacy of PPAR-ragonist pioglitazone in mild Alzheimer disease〔J〕.Neurobiol Aging，2011;32(9)：1626-33.

7盧衛(wèi)紅，胡國芹，方貽孺，等.吡咯列酮對(duì)精神分裂癥合并代謝綜合征患者認(rèn)知功能的影響〔J〕.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2013;(2)：121-4.

8Nicolakakis N,Aboalkassim T,Alisga A,etal.Intact momery in TGFβ1 transgenic mice festaring chronic cerebrovascular deficit:recovery with pioglitazone〔J〕.Cereb Blood Flow Metab,2011;31(1):200-11.

9Chapman RM，McCrary JW，Gardner MN，etal.Brain ERP components predict which individuals progress to Alzheimer′s disease and which do not〔J〕.Neurobiol Aging，2011;32(10)：1742-55.

10何 冰，盧國華，楊增云，等.認(rèn)知干預(yù)訓(xùn)練對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能和事件相關(guān)電位P300的影響〔J〕.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2013;28(11)：1006-9.

11郭雅如，顧愛明，付偉達(dá)，等.2型糖尿病伴認(rèn)知功能損害的早期檢測(cè)〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010;26(2)：118-21.

〔2016-08-19修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

江蘇省衛(wèi)生廳預(yù)防醫(yī)學(xué)項(xiàng)目(No.Y2012032);無錫市科技局計(jì)劃指導(dǎo)項(xiàng)目(No.CSZ00N1236)

卜瑞芳(1960-),女,主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師，主要從事內(nèi)分泌代謝性疾病的防治研究。

于海燕(1967-),女,主任醫(yī)師,主要從事糖尿病及其并發(fā)癥的防治研究。

R587.2

A

1005-9202(2017)17-4224-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.026

1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市精神衛(wèi)生中心中西醫(yī)結(jié)合精神科

2 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市同仁康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科

3 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市精神衛(wèi)生中心實(shí)驗(yàn)室

4 南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科