羅洪波 向道康 蔣振威 張文斌 高魯方 馮 超 張正剛

(貴州省人民醫(yī)院心臟外科，貴州 貴陽 550002)

瓣膜性房顫橋接期抗Xa因子對(duì)白細(xì)胞介素、超敏C反應(yīng)蛋白的影響

羅洪波 向道康 蔣振威 張文斌 高魯方 馮 超 張正剛

(貴州省人民醫(yī)院心臟外科，貴州 貴陽 550002)

目的探討瓣膜性房顫橋接期觀察抗Ⅹa因子不同活性期對(duì)白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8 及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響。方法選取2016年9月至2017年1月該院治療的瓣膜性房顫患者80例，其中男52例，女28例，年齡35～75歲，隨機(jī)分為觀察組40例，對(duì)照組40例。觀察組基礎(chǔ)治療聯(lián)合低分子肝素鈣，低分子肝素鈣注射液每次100 IU/kg，2次/d，隔12 h皮下注射給藥。對(duì)照組基礎(chǔ)治療聯(lián)合普通肝素鈣治療。肝素鈣(規(guī)格：2 ml，1.25萬U)5 000 IU靜脈滴注，2次/12 h。注射后3、12、24 h抽血檢測(cè)?？耿鷄 因子活性測(cè)定采用微量生色底物法測(cè)定，hs-CRP水平測(cè)定采用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法，IL-1、IL-6、IL-8測(cè)定應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果兩組治療后3、12、24 h的抗Ⅹa因子活性均具有顯著差異(P<0.01)，且抗Ⅹa因子活性規(guī)律為3 h>12 h>24 h；觀察組的抗感染作用較對(duì)照組更強(qiáng)(P<0.05)；不同抗Ⅹa因子活性情況下，炎癥因子CRP、IL-1、IL-6、IL-8的表達(dá)水平具有顯著差異(P<0.01)，總體抗感染趨勢(shì)為3 h>12 h>24 h。結(jié)論低分子肝素鈣和普通肝素鈣在瓣膜性房顫橋接期的治療，前者抗Xa活性更佳，并且抗炎癥因子CRP、IL-1、IL-6、IL-8作用與抗Xa活性呈正相關(guān)。

瓣膜性房顫；抗Xa因子；白細(xì)胞介素；超敏C反應(yīng)蛋白

瓣膜性房顫患者進(jìn)行手術(shù)之前會(huì)停用抗凝藥3～5 d，凝血功能正常后進(jìn)行手術(shù)，這段時(shí)間被稱為橋接期。橋接期患者容易發(fā)生栓塞，因此阻斷凝血鏈，進(jìn)而阻止血栓的形成是最有效地治療和預(yù)防這些血栓性疾病的手段之一〔1〕。人體內(nèi)的凝血途徑包括內(nèi)源性與外源性，凝血過程均是通過激活 X 因子生成 Xa 因子，激活后的因子Ⅹ與Ca2+、磷脂及因子Ⅴ共同形成復(fù)合物，后者最終使凝血酶原激活為凝血酶，進(jìn)而形成血栓〔2〕。有報(bào)道稱〔3〕低分子肝素調(diào)節(jié)抗Ⅹa因子活性，通過抗凝途徑介導(dǎo)，對(duì)炎癥細(xì)胞、炎癥因子及黏附分子的作用表達(dá)而具有抗感染作用，但在瓣膜性房顫橋接期的研究較為少見。本研究主要是探討在瓣膜性房顫橋接期抗Xa因子對(duì)白細(xì)胞介素(IL)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的影響。

1 資料與方法

1.1對(duì)象 選取2016年9月至2017年1月貴州省人民醫(yī)院治療的瓣膜性房顫患者80例，其中男52例，女28例，年齡35～75〔平均(52.5±5.7)〕歲，病程1～12個(gè)月，平均(5.4±1.4)個(gè)月。隨機(jī)分為觀察組40例，對(duì)照組40例。觀察組男28例，女12例；≤40歲5例，40～60歲20例，≥60歲15例；身高≤160 cm 11例，160～175 cm 21例，≥175 cm 8例；體重45～75 kg 29例，≥75 kg 11例；病程≤6個(gè)月19例，6～12個(gè)月21例，對(duì)照組男24例，女16例；年齡≤40歲6例，40～60歲24例，≥60歲10例；身高≤160 cm 8例，160～175 cm 25例，≥175 cm 7例；體重45～75 kg 32例，≥75 kg 8例；病程≤6個(gè)月22例，6～12個(gè)月18例。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為瓣膜性房顫，CHA2DS2-VASc標(biāo)準(zhǔn)≥2分，有房顫抗凝指征；年齡20～75歲，近2 w內(nèi)未進(jìn)行其他抗凝治療；簽署同意書；無合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病，如惡性腫瘤、肝、肺功能不全等，無精神疾??；對(duì)本研究所用藥物和治療方法無禁忌證。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)通過。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1基礎(chǔ)治療 所有患者術(shù)前常規(guī)應(yīng)用藥物，包括心房顫動(dòng)需給予恢復(fù)竇性心律、控制快速心室率的藥物、β-受體阻斷劑(依病情嚴(yán)重不同給予不同劑量)、鈣離子拮抗劑、抗血小板藥物等，進(jìn)行基礎(chǔ)治療。術(shù)前1 w停用抗血小板藥物。

1.2.2觀察組 基礎(chǔ)治療聯(lián)合低分子肝素鈣(購自天津生物化學(xué)制藥有限公司)治療。低分子肝素鈣注射液(規(guī)格：0.2 ml，5 000 IU)每次100 IU/kg，2次/d，隔12 h皮下注射給藥，直至手術(shù)當(dāng)日早晨。低分子肝素鈣注射后3、12、24 h 肘正中靜脈抽血樣3 ml，3 000 r/min離心10 min，分裝標(biāo)本并-70℃保存待檢測(cè)。

1.2.3對(duì)照組 基礎(chǔ)治療聯(lián)合普通肝素鈣(購自天津生物化學(xué)制藥有限公司)治療。肝素鈣(規(guī)格：2 ml，1.25萬U)5 000 IU靜脈滴注，2次/12 h，直至手術(shù)當(dāng)日早晨。普通肝素鈣注射后3、12、24 h 肘正中靜脈抽血樣 3 ml，3 000 r/min 離心10 min、分裝標(biāo)本并-70℃保存待檢測(cè)。

1.3指標(biāo)檢測(cè) 抗Ⅹa 因子活性測(cè)定采用微量生色底物法測(cè)定，肝素抗Xa因子活性測(cè)定試劑盒購自上海冠東生物科技有限公司，肝素標(biāo)準(zhǔn)品購自美國Sigma公司，Spectra MAX190型酶標(biāo)儀購自美國Molecular Devices公司。測(cè)定嚴(yán)格按照儀器及試劑盒說明書要求進(jìn)行。hs-CRP水平測(cè)定采用膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法，全自動(dòng)生化分析儀購自美國貝克曼庫爾特有限公司，試劑盒來自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。IL-1、IL-6、IL-8測(cè)定應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購自上海藍(lán)基公司，酶標(biāo)分析儀來自北京軍洋科技有限公司。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行方差分析、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組不同時(shí)間抗Ⅹa因子活性比較 兩組治療后3、12、24 h的抗Ⅹa因子活性均具有顯著差異(P<0.01)，且3 h>12 h>24 h；不同時(shí)間段觀察組的抗Ⅹa因子活性顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時(shí)間抗Ⅹa因子活性的比較

2.2兩組抗Ⅹa因子活性與hs-CRP、IL-1、IL-6、IL-8水平的相關(guān)性 兩組隨著抗Ⅹa因子活性下降，hs-CRP、IL-1、IL-6、IL-8水平均呈上升趨勢(shì)。且對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)均高于觀察組(P<0.01，P<0.05)。見表2。

表2 兩組不同時(shí)間hs-CRP、IL-1、IL-6、IL-8水平比較

3 討 論

心房顫動(dòng)是臨床上最為常見的持續(xù)性惡性心律失常〔4〕，包括瓣膜性房顫與非瓣膜性房顫，房顫持續(xù)48 h即可能形成左房血栓而引起栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，非瓣膜病性房顫引起腦栓塞的發(fā)生率是對(duì)照組的5.6倍，瓣膜性房顫側(cè)是對(duì)照組的17.6倍〔5〕。研究發(fā)現(xiàn)，房顫時(shí)心房肌組織存在炎性細(xì)胞浸潤，提示炎癥與房顫之間可能存在相關(guān)性〔6〕，房顫患者血清炎性因子水平升高，如IL-1β、IL-6和IL-8等。增加的血清hs-CRP水平可預(yù)測(cè)房顫進(jìn)展以及房顫消融和電復(fù)律后復(fù)發(fā)〔7〕。IL-6等因子與房顫的發(fā)生及導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)密切相關(guān)〔8〕。低分子肝素鈣注射液具有顯著選擇性抗Ⅹa活性作用，通過對(duì)抗Ⅹa因子的調(diào)節(jié)作用，達(dá)到防止血液凝固、減少出血狀況的目的，有效防止血栓形成〔9〕。本研究結(jié)果表明低分子肝素鈣對(duì)瓣膜性房顫橋接期的炎癥因子具有抑制作用。并且抗炎癥因子CRP、IL-1、IL-6、IL-8作用與抗Ⅹa活性呈正相關(guān)。但是，有報(bào)道〔10〕指出抗Ⅹa因子活性有效抗凝范圍為 0.4～1.0 IU/ml，既可以保證有效抗凝治療，又可以避免出血狀況的發(fā)生。因此，關(guān)于低分子肝素鈣使用劑量以及抗Ⅹa活性高低對(duì)瓣膜性房顫橋接期的治療的效果的比較，研究出最佳的使用方案，需要進(jìn)一步研究。

1Hirsh J,Dalen JE,Anderson DR,etal.Oral anticoagulants:mechanism of action,clinical effectiveness,and optimal therapeutic range〔J〕.Chest,1998;114(5):445S-469S.

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3蔭少民.低分子量肝素鈣注射液抗Ⅹa因子的效價(jià)測(cè)定〔J〕.臨床醫(yī)學(xué)工程,2010;17(7):16-7.

4林 偉,林建鋒,王 毅,等.抗Ⅹa水平對(duì)心房顫動(dòng)合并腎功能不全抗凝治療的指導(dǎo)意義〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)生,2016;54(11):4-8.

5吳 晗.瓣膜性與非瓣膜性房顫缺血性腦卒中的分型及相關(guān)因素分析〔J〕.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2015；18(7):51-2.

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9Cegarra-Sanmartín V,González-Rodríguez R,Paniagua-Iglesias P,etal.Fondaparinux as a safe alternative for managing heparin-induced thrombocytopenia in postoperative cardiac surgery patients〔J〕.J Cardiothorac Vasc Anesth,2014;28(4):1008-12.

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〔2017-06-20修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

貴州省科技廳聯(lián)合基金(No.黔科合LH字20167181)

羅洪波(1981-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心臟瓣膜疾病及冠心病研究。

R54

A

1005-9202(2017)17-4220-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.024