鄭眾喜

(四川大學(xué)華西醫(yī)院病理研究室，四川 成都 610041)

擁抱數(shù)字病理時代

鄭眾喜

(四川大學(xué)華西醫(yī)院病理研究室，四川 成都 610041)

相對于傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡技術(shù)，數(shù)字顯微技術(shù)正帶給病理學(xué)巨大的變革，由此衍生的數(shù)字切片技術(shù)為病理學(xué)擁抱大數(shù)據(jù)、互聯(lián)網(wǎng)、云計算和人工智能等前沿科技奠定了基礎(chǔ)。病理學(xué)在疾病診斷中起著決定性的作用，但目前仍然是利用光學(xué)顯微鏡對細(xì)胞和組織的形態(tài)學(xué)信息輔以原位分子信息進行分析研究。數(shù)字顯微設(shè)備可以對整張病理切片進行高質(zhì)量全數(shù)字化掃描，形成數(shù)字切片后經(jīng)計算機實現(xiàn)動態(tài)觀察、并通過網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)遠(yuǎn)程傳輸與共享等。數(shù)字切片可以集成到已有醫(yī)院信息數(shù)據(jù)庫，人們可通過內(nèi)網(wǎng)或者英特網(wǎng)訪問這些數(shù)據(jù)并用于教學(xué)、診斷、遠(yuǎn)程咨詢等。組成數(shù)字切片的上億級的離散像素的海量數(shù)據(jù)匯集讓計算機圖像分析和人工智能診斷成為可能。因此，充分利用日益強大的計算機技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)將改變病理工作流程，極大地提升工作效率。而數(shù)字病理的普及還面臨諸多因素的制約，包括標(biāo)準(zhǔn)化、網(wǎng)絡(luò)安全、網(wǎng)絡(luò)效率和法律法規(guī)等關(guān)鍵因素。隨著這些問題的不斷解決，全新的數(shù)字病理將帶來病理學(xué)科一次技術(shù)上與應(yīng)用模式的變革。

數(shù)字病理；數(shù)字顯微設(shè)備；數(shù)字切片；遠(yuǎn)程病理；計算機輔助診斷；人工智能；智慧病理

上世紀(jì)90年代末，自CCD相機用于拍攝顯微鏡圖像開始，科學(xué)家們便開始研究將一系列數(shù)字顯微圖像拼接成一張巨大的切片圖像，實現(xiàn)經(jīng)計算機顯示和訪問。在本世紀(jì)早期，數(shù)字顯微設(shè)備，或者虛擬顯微鏡經(jīng)歷了開拓新技術(shù)的內(nèi)在困難和缺少合適IT技術(shù)支撐，用于表達(dá)顯微切片信息大容量數(shù)據(jù)文件的時代。今天，隨著數(shù)字顯微技術(shù)和各種相關(guān)計算機軟件工具的成熟，數(shù)字顯微設(shè)備已經(jīng)開始成為形態(tài)學(xué)領(lǐng)域便利的日常工具，尤其在病理學(xué)的應(yīng)用。在未來5年內(nèi)，計算機技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的進一步發(fā)展，數(shù)字顯微技術(shù)的應(yīng)用將更加廣泛，并日漸普及。數(shù)字病理時代正在以勢不可擋的速度向我們走來。

病理專家通過顯微鏡觀察和研究染色過的組織切片，研究在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的組織細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化和分子變化，最后的判讀與診斷。在惡性腫瘤的診療過程中，結(jié)合對分子靶向敏感生物標(biāo)志物的觀測，更能提升病理專家綜合地位。雖然分子技術(shù)的進步讓人們對發(fā)病過程的生物學(xué)背景有了更深的認(rèn)知，但組織形態(tài)和細(xì)胞形態(tài)診斷依然占據(jù)主導(dǎo)地位。分子形態(tài)學(xué)技術(shù)與分子結(jié)構(gòu)信息的結(jié)合，對應(yīng)用原位雜交(ISH)組學(xué)檢測染色體和基因變異，免疫組化(IHC)探明轉(zhuǎn)移蛋白在健康向病變細(xì)胞轉(zhuǎn)變的機理起到越來越重要的作用。對于一些腫瘤病理，需要在細(xì)胞或者亞細(xì)胞層面量化一系列生物標(biāo)志物數(shù)值指標(biāo)。嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)和海量復(fù)雜的信息處理越來越離不開強大的計算機人工智能的支持。醫(yī)院管理系統(tǒng)和診斷報告系統(tǒng)已經(jīng)充分利用了集成文字?jǐn)?shù)據(jù)、靜態(tài)顯微鏡圖像數(shù)據(jù)、放射影像數(shù)據(jù)和語音識別數(shù)據(jù)等綜合數(shù)據(jù)，只要具備合適的計算機處理能力和網(wǎng)絡(luò)傳輸基礎(chǔ)，全切片顯微圖像同樣可以完美地集成到醫(yī)院的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。

相對于傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡，數(shù)字顯微設(shè)備有很多優(yōu)越特性。利用專門軟件工具，在移動終端可動態(tài)快速獲取任意一張染色切片，以任意倍率進行觀察和瀏覽。同時所形成的數(shù)字切片可以突破時空的制約，讓全球病理專家共享。因此數(shù)字顯微設(shè)備成為實現(xiàn)遠(yuǎn)程咨詢診斷、遠(yuǎn)程教育、專業(yè)考試以及質(zhì)量控制的有效工具。此外，數(shù)字化切片圖像也是計算機輔助診斷和人工智能診斷的基礎(chǔ)。

數(shù)字顯微技術(shù)和數(shù)字切片技術(shù)奠定了病理技術(shù)走向數(shù)字化的基礎(chǔ)，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和人工智能的融合，傳統(tǒng)病理正在迎接數(shù)字病理和智慧病理時代的到來。

1 全切片數(shù)字化(Whole Slide Scanning)

利用自動對焦和自動白平衡技術(shù)，數(shù)字顯微設(shè)備可以把生物樣本組織細(xì)胞的細(xì)節(jié)以高顏色還原性和高分辨力呈現(xiàn)出來，并生成大容量數(shù)字文件。數(shù)字顯微設(shè)備通過對玻璃切片進行自動掃描，生成數(shù)字切片。數(shù)字切片由上億個圖像像素組成，每個像素包含有XY坐標(biāo)位置信息、顏色信息和灰度信息等。采集病理圖像信息的掃描方式一般分為面掃描和線掃描兩大類。兩者的最大區(qū)別是，前者使用面陣CCD(或CMOS)相機，后者使用線陣CCD(或CMOS)相機。通常數(shù)字切片以金字塔結(jié)構(gòu)進行數(shù)據(jù)組織，金字塔的上層，放大倍率越小，每一層都是由最底層的數(shù)據(jù)通過高效算法壓縮而成(圖1)。在切片樣本的厚度方向進行分層掃描還可以模擬光學(xué)顯微鏡的焦距微調(diào)效果。

數(shù)字切片的空間分辨率主要取決于物鏡的光學(xué)分辨率和相機的像素陣列。數(shù)字顯微設(shè)備通常使用高數(shù)字孔徑(NA值大于0.65以上)的20倍物鏡，對于需要更高分辨率的樣本，通常使用高數(shù)字孔徑(NA值大于0.85)的40倍物鏡，使用40倍物鏡通常會以犧牲掃描速度和成倍(約4倍)數(shù)據(jù)容量為代價。

從樣本切片衍射產(chǎn)生的光子通過CCD或CMOS光電傳感器收集后轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號。目前市面上大多數(shù)切片掃描儀都具有自動馬達(dá)驅(qū)動、自動連續(xù)實時對焦和面掃描或者線掃描等功能。

面陣掃描的代表有優(yōu)納(UNIC)、麥克奧迪(Motic)和3DHISTECH等設(shè)備，可以高速成像，成千上萬張彼此相鄰的顯微圖像(FOV)在數(shù)十秒鐘內(nèi)完成，通過無縫拼接算法生成數(shù)字切片圖像。線陣掃描的代表有Aperio、江豐等設(shè)備，設(shè)備通常用4096像素的線陣像素傳感器，對樣本切片進行一行一行地掃描，再通過拼接算法生成數(shù)字切片。但是理論上線陣掃描的速度因受限于其較低的光子收集能力，很難應(yīng)用于熒光掃描領(lǐng)域。在此基礎(chǔ)上，以Hamamatsu為代表推出了時間遲延積分(TDI)線陣掃描，采用64線陣或者128線陣以上的光電傳感器，彌補了單線陣掃描光子收集能力弱的缺陷，相對于單線陣光電傳感器，可以實現(xiàn)高速掃描。近幾年，隨著面陣傳感器的發(fā)展，連續(xù)面陣掃描已經(jīng)成為時間遲延積分掃描的有力競爭。

圖1 數(shù)字掃描原理 由逐層掃描獲得的數(shù)據(jù)經(jīng)算法處理獲得完整圖像

2 數(shù)字切片的特點

與經(jīng)顯微鏡目鏡切片瀏覽模式相比，計算機瀏覽的各種便利功能和經(jīng)顯示器切片瀏覽模式更符合人體工程學(xué)?；诮鹱炙?shù)據(jù)結(jié)構(gòu)(見圖2)的數(shù)字切片可以實現(xiàn)無級放大倍率的無滯后切換，無需切換物鏡，不再需要重新調(diào)整焦距和光源等。同時數(shù)字放大還可將很多原有光學(xué)放大倍率未能呈現(xiàn)的細(xì)節(jié)信息呈現(xiàn)出來。

圖2 數(shù)字切片數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

數(shù)字切片可以實現(xiàn)永久性標(biāo)注、直線距離測量、曲線距離測量、周長和面積測量及更高級別的圖像分析。不同染色的數(shù)字切片可進行同時比對，甚至免疫組化和熒光原位雜交可相互關(guān)聯(lián)和比對等。

圖像像素具有坐標(biāo)、顏色和灰度等特征，這些特征可以用來進行計算機目標(biāo)分割和自動量化?；谛螤睢⒋笮『图y路等特征，還可以實現(xiàn)對形態(tài)和功能區(qū)塊(譬如腺體增生、異常排列的上皮巢)的自動模式識別。在樣本切片的Z軸方向生成一系列數(shù)字切片還可以進行樣本組織的三維重構(gòu)，便于觀察腫瘤內(nèi)部的立體結(jié)構(gòu)信息。集數(shù)字切片、標(biāo)注信息、尺寸信息等于一體的數(shù)字病理信息可以與院內(nèi)外必要的人員即時共享。通過計算機對數(shù)字切片進行存儲、歸類管理。重新觀察都會變的輕松自由。數(shù)字切片的所有這些特性都可以通過專門的軟件工具以極其友好的界面給使用者呈現(xiàn)出來，但前提是有足夠的計算機處理能力、足夠的網(wǎng)絡(luò)帶寬、足夠的存儲空間和數(shù)據(jù)安全保障等。

3 數(shù)字切片在教學(xué)和繼續(xù)教育的應(yīng)用

數(shù)字顯微設(shè)備在專業(yè)病理教學(xué)和繼續(xù)教育領(lǐng)域有著越來越多的應(yīng)用。盡管每個地方的電腦與教學(xué)媒體裝備和所處地域不同，但基本教學(xué)系統(tǒng)需求與遠(yuǎn)程病理會診系統(tǒng)非常相似(圖3)。相對于購買、維護光學(xué)顯微鏡及需要定期替換教學(xué)切片，數(shù)字病理的成本優(yōu)勢非常明顯。數(shù)字病理最大的優(yōu)勢是讓每個人可以打破時空制約，同時實施訪問和瀏覽最標(biāo)準(zhǔn)的切片庫。同時數(shù)字切片可以把罕見的病例或者需要昂貴輔助手段(譬如免疫組化和熒光原位雜交等)制作的切片與無限額的學(xué)生共享。數(shù)字切片的優(yōu)勢還體現(xiàn)在可同步瀏覽多張數(shù)字切片，通過文字和標(biāo)注可以指導(dǎo)學(xué)生完成遠(yuǎn)程學(xué)習(xí)和自我測試或者通過數(shù)字切片實施學(xué)生的技能考試。通過特定軟件工具可以隨機選擇試題并進行自動閱卷評分。另外利用計算機技術(shù)可將傳統(tǒng)的單人操作顯微鏡或者多頭顯微鏡診斷延伸，實現(xiàn)多人在線遠(yuǎn)程會診。

數(shù)字切片還可嵌入到病理教科書，如中山大學(xué)王連唐等主編的《病理學(xué)》第3版。各種國內(nèi)外的病理讀片會和學(xué)術(shù)研討會的數(shù)字切片庫也可以在相應(yīng)官網(wǎng)上訪問。美國病理學(xué)會(The College of American Pathologists)還開放常規(guī)病理及其亞專科的數(shù)字切片庫以及針吸細(xì)胞學(xué)數(shù)字切片庫。

圖3 數(shù)字切片教學(xué)

4 遠(yuǎn)程咨詢和遠(yuǎn)程診斷

對疾病發(fā)生發(fā)展過程呈現(xiàn)出來的大量形態(tài)學(xué)、臨床循證學(xué)以及分子學(xué)知識的積累，病理學(xué)已經(jīng)成為高度亞專科化的學(xué)科分支。目前要開展涵括皮膚、神經(jīng)、軟組織以及各系統(tǒng)等亞專科的全科病理診斷非常困難?；鶎俞t(yī)院病理科主要依賴于外援開展服務(wù)，尤其是邊遠(yuǎn)地區(qū)和欠發(fā)達(dá)地區(qū)的病理資源嚴(yán)重匱乏，病理學(xué)科的滯后嚴(yán)重影響著基層整體診療水平的提高，制約著外科、臨床的發(fā)展，尋求院外病理診斷資源顯得尤為迫切。傳統(tǒng)的郵寄切片的模式存在郵寄途中的切片丟失、切片破損等風(fēng)險，并且貽誤患者最佳的治療時機。遠(yuǎn)程病理的目的是通過數(shù)字切片支持快速診斷咨詢，或直接提供診斷服務(wù)。

基于傳輸靜止圖片的靜態(tài)遠(yuǎn)程病理存在取圖區(qū)域的主觀性和隨機性等缺點，最理想的模式是病理醫(yī)生可以通過動態(tài)的遠(yuǎn)程病理系統(tǒng)隨意觀察數(shù)字切片的任意區(qū)域以及相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)和影像數(shù)據(jù)等。其中動態(tài)遠(yuǎn)程病理還有一個主要屬性是為行動不便的專家等提供平等的為臨床為患者服務(wù)的機會。高通量自動切片掃描儀可以連續(xù)不斷的將數(shù)字切片傳送到服務(wù)器，通過內(nèi)網(wǎng)或者因特網(wǎng)實現(xiàn)共享。用數(shù)字切片進行診斷涉及到多方面的技術(shù)、專業(yè)和醫(yī)療法規(guī)等復(fù)雜問題，與掃描速度、服務(wù)器性能和網(wǎng)絡(luò)速度、圖像質(zhì)量、存儲空間、合適的備份系統(tǒng)、工作站質(zhì)量、圖形界面、專業(yè)培訓(xùn)、院內(nèi)數(shù)據(jù)庫的安全等綜合因素相關(guān)。目前數(shù)字顯微設(shè)備主要應(yīng)用于術(shù)中冰凍切片診斷，日常病理診斷服務(wù)以及遠(yuǎn)程病理診斷咨詢服務(wù)與遠(yuǎn)程會診服務(wù)等(圖4)。

圖4 遠(yuǎn)程病理 通過計算機或網(wǎng)絡(luò)快速瀏覽，可進行遠(yuǎn)程病理會診、科內(nèi)數(shù)字化切片管理、智能輔助分析等，并可取代傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡，應(yīng)用在形態(tài)學(xué)教學(xué)、臨床病理診斷、科學(xué)研究等領(lǐng)域。

目前，動態(tài)遠(yuǎn)程病理的主要瓶頸涉及到超大圖像數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)傳輸，同時受醫(yī)院信息安全保護的防火墻過濾等制約。實際應(yīng)用經(jīng)驗證明，保證相對流暢數(shù)字切片瀏覽的最小速度應(yīng)該不小于1 Mbit/s。解決數(shù)字顯微設(shè)備應(yīng)用的這些問題需要醫(yī)院信息科、病理科和醫(yī)院IT專業(yè)人員的密切合作，同時需要醫(yī)院提供足夠的網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)設(shè)施和條件等。

遠(yuǎn)程病理診斷咨詢也可以應(yīng)用于對診斷結(jié)果進行二次復(fù)診，確保診斷質(zhì)量。在歐洲和美國均已經(jīng)開始應(yīng)用數(shù)字病理技術(shù)進行診斷質(zhì)量的監(jiān)督。同時已經(jīng)有些廠商開始應(yīng)用數(shù)字切片進行制片質(zhì)量的量化評價的研究。更進一步，數(shù)字切片可以為病理診斷流程的質(zhì)量和規(guī)范化提供新的工具和手段，提升其可追溯性和可重復(fù)性等。如通過流程系統(tǒng)的集成，可以跟蹤組織學(xué)病理從樣本接收到診斷報告全過程，并形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量檢測指標(biāo)。

5 人工智能及輔助診斷

對分子形態(tài)學(xué)技術(shù)信號進行經(jīng)驗分析是一件枯燥無味的工作，其結(jié)果隨不同觀察人員的主觀感覺不同而變化，因此其重現(xiàn)性低，統(tǒng)計可信度受限。顯微鏡下人眼觀察辨識細(xì)胞，是基于其細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜等明顯相似特性(顏色、密度和大小形狀等)，及其區(qū)域邊界的細(xì)微變化特征進行判斷。但是這是相對主觀的辨識，數(shù)字切片是由離散像素組成的圖像，各種特征可以在計算機上準(zhǔn)確計算出來。這樣可以實現(xiàn)計算機自動圖像分割，以及對細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、還有組織結(jié)構(gòu)特征和相關(guān)特定分子信號的自動計數(shù)和識別(圖5)。

圖5 計算機輔助診斷 a:細(xì)胞質(zhì)分析；b:印戒細(xì)胞檢測

生物標(biāo)志物信號強度與被檢測到的分子密度成正比，因此數(shù)字切片圖像可用于生物標(biāo)志物的自動量化檢測。目前市面上已經(jīng)有用于自動免疫組化(IHC)和熒光原位雜交(FISH)的掃描設(shè)備和圖像分析軟件，與組織微陣列結(jié)合還可以實現(xiàn)生物標(biāo)志物表達(dá)的自動篩查。但是由于細(xì)胞生化的復(fù)雜性和難于對處理實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的原因，還沒有對組蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化進行控制。熒光原位雜交檢測染色體和基因的數(shù)量畸變，可以在熒光掃描模式下通過多層掃描模式下獲得高精度的量化檢測結(jié)果。

一般的染色是多種顏色的組合，不同染色圖像像素的顏色范圍需要與其它染色顏色范圍進行分割。目前市面上已經(jīng)有多種顏色分割(顏色去卷積)算法，常見的可以實現(xiàn)三種顏色的分割。更精準(zhǔn)的顏色光譜分割還可以通過光譜成像相機采集多波長光的圖像實現(xiàn)。

常用的圖像分析工具大都用于研究和標(biāo)志物的驗證，主要基于細(xì)胞大小、形狀、顏色和密度等信息。還有主要用于HER2蛋白檢測和細(xì)胞核信號檢測，尤其是雌激素受體蛋白(ER)和孕酮受體蛋白檢測的專用算法，可以實現(xiàn)對乳腺癌的自動分類和對免疫治療的反應(yīng)效果預(yù)測，對處理結(jié)果還可以進一步進行各種圖表統(tǒng)計分析。大量基因和染色體異常也可以通過專門的分割算法實現(xiàn)自動分析，還可以通過算法工具對數(shù)字切片庫的切片圖像按照各種特征進行快速排序和分類等。

隨著深度學(xué)習(xí)模型的突破，基于機器學(xué)習(xí)的宮頸癌篩查算法、結(jié)直腸癌圖像分析算法和乳腺癌的分析模型等成了近期研究的熱點。

6 結(jié)論

一個多世紀(jì)以來用于組織學(xué)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)研究的光學(xué)顯微鏡正在迎接新成員的到來—數(shù)字顯微設(shè)備。相對于傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡，數(shù)字顯微設(shè)備具有快速信息處理、快速存儲、無限共享、快速遠(yuǎn)程訪問等優(yōu)勢，這些是大數(shù)據(jù)和云計算的技術(shù)特性。因此，以數(shù)字顯微設(shè)備為核心的數(shù)字病理是連接病理學(xué)與大數(shù)據(jù)/云計算技術(shù)的橋梁。形態(tài)學(xué)已經(jīng)被賦予了越來越多的大量原位分子信息測試，這些測試信息必須進行非常精密的處理以便決定患者的個性化治療方案。同時發(fā)病過程中累積的大量經(jīng)驗和知識已經(jīng)讓病理學(xué)發(fā)展成為非常重要的專業(yè)化學(xué)科。數(shù)字顯微設(shè)備還可以為病理學(xué)研究、病理診斷提供強大的信息化支援工具，極大地提高工作效率，尤其是研究生和博士專業(yè)教學(xué)、遠(yuǎn)程病理診斷和遠(yuǎn)程病理咨詢、院內(nèi)和院際間病理質(zhì)控、高通量篩查、計算機圖像分析及客觀量化的診斷結(jié)果解釋等。盡管如此，新的數(shù)字病理技術(shù)的普及還需要進一步突破信息標(biāo)準(zhǔn)化、流程標(biāo)準(zhǔn)化、用戶界面優(yōu)化、數(shù)字化掃描速度優(yōu)化、網(wǎng)絡(luò)速度優(yōu)化、數(shù)字病理專業(yè)人員培訓(xùn)以醫(yī)療法律法規(guī)等制約。作為傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡的技術(shù)升級，數(shù)字顯微技術(shù)必將帶來病理學(xué)的一場技術(shù)變更和工作模式變革。

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Embracingtheupcomingeraofdigitalpathology

ZHENGZhong-xi

(Pathologylaboratory，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

Compared to the traditional optical microscope technique， the digital microscope technique nowadays is bringing pathology tremendous revolutions.The digital slide techniques derived from the digital microscope technique will lay the foundation for pathology to embrace cutting-edge technologies such as big data， internet， cloud computing and artificial intelligence (AI).Pathological analysis plays a decisive role in disease diagnosis， but， at the present， it still focuses on analysis of morphologic changes in cells and tissues by optical microscope supplemented with the in situ molecular information.The digital microscope equipment is able to provide high quality digital scanning for the whole slide and offers dynamic observation， tele-transmission and date sharing via internet.Digital slide can be integrated into hospitals’ information databases， which can be accessed through intranet for teaching， clinical diagnosis， tele-consultation and so on.Digital slides can offer hundreds of millions of massive data of discrete pixels， based on which computer image analysis can be achieved and artificial intelligence diagnosis comes true.Therefore， the routine workflow of pathology labs will be changed and work efficiency will be extremely improved with powerful tools of computer and network techniques.However， digital pathology is still facing many restricted factors including standardization， network security， network efficiency， laws and regulations.Due to the increasing solutions of these problems， an innovative digital pathology will lead to the revolution in technology， and application patterns of pathology.

Digital pathology；Digital microscope equipment；Digital slice；Remote pathology；Computer aided diagnosis；Artificial intelligence；Intelligent pathology

鄭眾喜，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師。中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會理事，中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會病理裝備技術(shù)專業(yè)委員會副主任委員。主要研究方向：數(shù)字病理技術(shù)和應(yīng)用研究。

R446.8

A

1672-6170(2017)05-0006-04

2017-07-31)