王軍偉 酉鵬華 李秀紅

·論著·

卡托普利聯(lián)合依普利酮治療慢性心力衰竭患者的療效及機(jī)制分析

王軍偉 酉鵬華 李秀紅

目的觀察卡托普利聯(lián)合依普利酮治療慢性心力衰竭(CHF)患者的療效及對(duì)血清血清骨橋蛋白的影響。方法將298例CHF患者按隨機(jī)按數(shù)字法分為觀察組150例和對(duì)照組148例。2組依據(jù)《慢性心力衰竭診斷治療指南》給予常規(guī)處理，包括利尿、強(qiáng)心及擴(kuò)張血管等。對(duì)照組在加服卡托普利，12.5 mg/次，3次/d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依普利酮，25 mg/d。2組連續(xù)治療8周后分析療效。比較2組心功能指標(biāo)、6 min步行實(shí)驗(yàn)(6 MWT)、生活質(zhì)量及臨床療效；檢測(cè)2組患者血清血清骨橋蛋白水平。結(jié)果觀察組總有效率為95.33%，對(duì)照組87.16%，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(χ2=0.034，P<0.05)。觀察組治療后舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣?舒張晚期最大血流速度(E/A)值、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)明顯高于對(duì)照組，左心室收縮末徑(LVSEd)、心肌重量指數(shù)(LVMI)及左心室舒張末徑(LVDEd)顯著少于對(duì)照組(P<0.01)。觀察組治療后患者的6 MWT顯著高于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)分明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，觀察組患者血清骨橋蛋白水平低于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論在常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上，卡托普利聯(lián)合依普利酮治療CHF患者可改善患者心功能和生活質(zhì)量，提高臨床療效，抑制患者血清骨橋蛋白水平可能與上述作用相關(guān)。

卡托普利；依普利酮；慢性心力衰竭；骨橋蛋白

慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)是各種心臟病的終末綜合征，也是多種心血管疾病的最主要死亡原因；近年，傳統(tǒng)改善心力衰竭癥狀的藥物如利尿劑、擴(kuò)管藥物等，質(zhì)量CHF取得積極進(jìn)展，在一定程度上降低了CHF患者的病死率[1]，但CHF的整體療效及預(yù)后仍有待提高，探尋新的治療藥物及方法是當(dāng)前臨床面臨的醫(yī)學(xué)難題[2]?？ㄍ衅绽欠请念愌芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑[3]，依普利酮為高選擇性醛固酮受體阻斷劑[4,5]，將上述兩藥聯(lián)合應(yīng)用于CHF患者在理論上可發(fā)揮良好的治療效果，但目前這方面的研究資料鮮見，其療效及作用機(jī)制有待于進(jìn)一步闡明。本研究采取卡托普利聯(lián)合依普利酮治療CHF，并觀察其對(duì)血清骨橋蛋白水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料納入2012年5月至2016年8月間300例CHF患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[6]中Framingham相關(guān)制定。主要癥狀：(1)夜間陣發(fā)性呼吸困難；(2)急性肺水腫；(3)肺部啰音；(4)頸靜脈怒張；(5)心臟擴(kuò)大；(6)環(huán)循時(shí)間>25 s；(7)靜脈壓>1.57 kPa；(8)肝頸靜脈返流呈陽(yáng)性；(9)第三心音奔馬律。次要癥狀：(1)活動(dòng)后呼吸困難；(2)踝部水腫；(3)夜間咳嗽；(4)胸腔積液；(5)肝腫大；(6)治療后5 d內(nèi)體重減輕>4.5 kg；(7)肺活量下降至最大肺活量的1/3；(8)心率≥120次/min。同時(shí)具有上述2個(gè)主要癥狀或1個(gè)主要癥狀加2個(gè)次要癥狀，即可確診。心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)[5]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡55～70歲；(3)心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)(NYHA)者；(4)所有患者自愿接受本研究，簽署知情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心血管疾病者，如急性左心衰等；(2)既往有心外科術(shù)者；(3)精神病患者；(4)伴有肝、腎、內(nèi)分泌等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；(5)不配合治療者。按隨機(jī)按數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，每組150例，對(duì)照組療程中中途退出2例，實(shí)際完成148例。對(duì)照組：男90例，女58例；年齡57～68歲，平均(63.05±8.82)歲；病程1～5.2年，平均(3.34±0.51)年；心功能分級(jí)(NYHA)[5]：Ⅱ級(jí)102例，Ⅲ級(jí)46例。觀察組：男95例，女55例；年齡55～69歲，平均(62.95±8.94)歲；病程1.5～4.5年，平均(3.29±0.49)年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)101例，Ⅲ級(jí)49例。2組患者以上一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法基礎(chǔ)治療：依據(jù)《慢性心力衰竭診斷治療指南》[6]予常規(guī)干預(yù)措施，如禁煙酒、低鹽飲食，必要時(shí)予低流量吸氧，同時(shí)進(jìn)行利尿、強(qiáng)心及擴(kuò)張血管等。對(duì)照組：加服卡托普利(海南普利制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H46020126)，12.5 mg/次，3次/d；觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用依普利酮(Inspra，美國(guó)輝瑞制藥有限公司)，25 mg/d。2組連續(xù)治療8周后分析療效。

1.3觀察指標(biāo)(1)2組心功能檢測(cè):測(cè)定指標(biāo)有左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末徑(LVSEd)、左心室舒張末徑(LVDEd)、心肌重量指數(shù)(LVMI)及舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣?舒張晚期最大血流速度(E/A)值，應(yīng)用多普勒超聲心動(dòng)圖儀于治療前后測(cè)定。(2)2組6 min步行實(shí)驗(yàn)(6 MWT):采用Vera Bittner 4級(jí)法[7]，1級(jí)為<300.0 m，2級(jí)為300.0～374.9 m，3級(jí)為375.0～449.0 m，4級(jí)≥450.0 m。(3)2組生活質(zhì)量:參見明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表[8]判定，共21項(xiàng)，每項(xiàng)按照6級(jí)評(píng)分即0～5分，得分越高，生活質(zhì)量越差。(4)2組患者血清骨橋蛋白測(cè)定:采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法于治療前及治療后4周、8周測(cè)定，試劑盒由上海羽朵生物科技有限公司提供。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參見《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效：心功能提高2級(jí)以上；有效：心功能提高1級(jí)，但不及2級(jí)者；無(wú)效：心功能提高

不足1級(jí)甚或加重者。總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 觀察組患者的總有效率為95.33%，觀察組優(yōu)于對(duì)照組87.16%(χ2=0.034，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 例(%)

注：與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.2 2組心功能比較 治療后，2組LVEF和E/A顯著提高，LVSEd、LVMI及LVDEd顯著減少(P<0.01)。治療組治療后患者的LVEF、E/A明顯高于比對(duì)照組，LVSEd、LVMI及LVDEd顯示少于低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組心功能比較

注：與治療前比較,*P<0.01；與對(duì)照組比較,#P<0.01

2.3 2組患者的6 MWT和生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后，2組6 MWT顯著提高，生活質(zhì)量評(píng)分顯著降低(P<0.01)。觀察組療后6 MWT顯著多于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)分明顯少于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組6 MWT和生活質(zhì)量評(píng)分比較

注：與治療前比較,*P<0.01；與對(duì)照組比較,#P<0.01

2.4 2組血清骨橋蛋白水平比較 治療后，2組血清骨橋蛋白水平明顯下降(P<0.01)；觀察組治療后血清骨橋蛋白水平低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組血清骨橋蛋白水平比較

注：與治療前比較,*P<0.01；與對(duì)照組比較,#P<0.01

3 討論

CHF常見于老年人群，隨著我國(guó)人口老齡化日趨，CHF的患病率逐漸升高，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[10]。CHF患者的心臟收縮或舒張功能障礙，降低了心的輸出血量，常合并左心室舒張末壓升高，導(dǎo)致機(jī)體周圍器官組織血液循環(huán)不足和/或肺淤血，是各種心臟病發(fā)展至后期的臨床表現(xiàn)。近年臨床聯(lián)合利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等常規(guī)治療，取得一定治療效果[3]?？ㄍ衅绽R床視為降低CHF患者病死率的第一類藥物，獲得大量循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，也是目前公認(rèn)的臨床治療CHF的首選藥物[6,11]?？ㄍ衅绽軌蛞种颇I素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，對(duì)血管緊張素Ⅰ的轉(zhuǎn)換起到阻止效果，也會(huì)有效抑制醛固酮釋放而減少水鈉潴留，進(jìn)而改善CHF患者的心功能[12]。本研究以上述常規(guī)措施加卡托普利干預(yù)對(duì)照組患者，結(jié)果與以往文獻(xiàn)報(bào)道療效基本相似[13]。

醛固酮對(duì)心肌重構(gòu)，尤其對(duì)心肌細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)纖維增生的不良影響?yīng)毩⒑童B加于Ang Ⅱ的作用。CHF患者心室醛同酮分泌及活化加強(qiáng)，與CHF的嚴(yán)重

程度呈正相關(guān)；長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI類藥物，最初可降低醛固酮的體內(nèi)水平，隨后可產(chǎn)生“逃逸現(xiàn)象”；因此，在應(yīng)用ACEI類藥物基礎(chǔ)上加用醛同酮受體拮抗劑，能夠抑制醛同酮的有害作用，對(duì)CHF患者起到治療效果[6]。依普利酮為螺內(nèi)酯衍生物，為一種高選擇性醛固酮受體阻斷劑，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)依普利酮對(duì)急性心肌梗死型心力衰竭患者的左心室功能重構(gòu)起到明顯治療效果[14,15]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，在常規(guī)抗心力衰竭干預(yù)措施基礎(chǔ)上，聯(lián)合依普利酮可明顯逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能，降低CHF患者血漿TGF-β1水平[16]。

本組結(jié)果顯示，2組治療后心功能指標(biāo)LVEF、E/A均明顯增高而LVSEd、LVMI及LVDEd明顯降低，與對(duì)照組比較卡托普利聯(lián)合依普利酮治療可進(jìn)一步提高LVEF、E/A而降低LVSEd、LVMI及LVDEd，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；此外，卡托普利聯(lián)合依普利酮治療在改善患者6 MWT及生活質(zhì)量均明顯優(yōu)于對(duì)照組；2組干預(yù)8周后療效統(tǒng)計(jì)顯示，卡托普利聯(lián)合依普利酮治療組患者的總有效率為95.33%，明顯高于對(duì)照組的87.16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.034，P<0.05)。以上結(jié)果提示了卡托普利聯(lián)合依普利酮治療CHF療效明顯。

骨橋蛋白非是一種膠原型糖基化磷蛋白，由血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)，在抑制血管鈣化、心肌纖維化及血管重構(gòu)等生物學(xué)過程中起到重要作用，參與心衰的發(fā)病過程[17]。研究證實(shí)，CHF患者體內(nèi)骨橋蛋白水平顯著升高，可加速抑制心功能，進(jìn)一步加重CHF[18]。本組資料顯示，2組治療后患者血清中骨橋蛋白水平顯著減少，卡托普利聯(lián)合依普利酮可進(jìn)一步降低其血清骨橋蛋白水平(P<0.01)；提示了在卡托普利聯(lián)合依普利酮治療慢性心力衰竭過程中，血清骨橋蛋白的變化可能參與了治療過程的調(diào)節(jié)。

綜上所述，卡托普利聯(lián)合依普利酮可改善CHF患者的心功能，提高生活質(zhì)量和臨床療效，下調(diào)患者血清骨橋蛋白水平，但其對(duì)血清骨橋蛋白水平的影響是否獨(dú)立于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有待于進(jìn)一步探究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.024

710068 西安市，陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

酉鵬華，710068 西安市，陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科;

E-mail:svsknve@163.com

R 541.61

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1002-7386(2017)18-2811-03

2017-04-02)