王占肖 李小毅 時(shí)風(fēng)英

·論著·

藥物聯(lián)合治療老年性高血壓合并心力衰竭對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的影響

王占肖 李小毅 時(shí)風(fēng)英

目的探討藥物聯(lián)合治療老年性高血壓合并心力衰竭對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的影響。方法選取老年性高血壓合并心力衰竭患者120例。隨機(jī)分為A組(對(duì)照組)和B組(研究組)，每組60例。2組患者均常規(guī)給予強(qiáng)心和抗高血壓治療，其中A組患者僅給予雷米普利治療，B組患者給予雷米普利聯(lián)合小劑量美托洛爾治療，觀察2組患者治療4周后的臨床療效、心功能各項(xiàng)指標(biāo)改善程度及神經(jīng)內(nèi)分泌激素N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)水平變化。結(jié)果經(jīng)4周治療后，B組治療總有效率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，2組CO、SV、LVEDV、LVESV和LVEF等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，B組LVEDV和LVESV均低于A組，而CO、SV、LVEF均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組患者治療后血清NT-proBNP下降幅度明顯高于A組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論藥物聯(lián)合治療老年性高血壓合并心力衰竭的治療總有效率高于單純雷米普利治療方案，臨床療效顯著，且能有效地降低神經(jīng)內(nèi)分泌激素NT-proBNP水平，極大改善患者血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，改善心功能，對(duì)預(yù)防和延緩病情，具有重要的臨床參考價(jià)值。

老年性高血壓；心力衰竭；神經(jīng)內(nèi)分泌激素；雷米普利；美托洛爾

高血壓是指以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是由于多基因遺傳、環(huán)境與多種危險(xiǎn)因素相互作用的心血管系統(tǒng)病，是導(dǎo)致心力衰竭、冠心病、腦卒中、腎功能損傷等疾病的隱形殺手。其主要特征為收縮壓或舒張壓增高，即收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓≥90 mm Hg，嚴(yán)重者可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害。高血壓是心血管系統(tǒng)最常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素[1]。心力衰竭是一種復(fù)雜的綜合征，是由于心肌收縮或舒張功能出現(xiàn)障礙，肺循環(huán)和體循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)淤血，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)呼吸困難、水腫以及體力受限。心力衰竭基本病因主要有高血壓、冠心病和風(fēng)心病等，其中高血壓患者中大約有超過(guò)80%都有心力衰竭，高血壓發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)性要比正常人高3～5倍[2]。心力衰竭是高血壓患者中十分常見(jiàn)的并發(fā)癥，由于心臟泵血的功能遭受到損傷，致使心排出量開(kāi)始降低，滿足不了機(jī)體代謝的正常需求，加上神經(jīng)與體液調(diào)節(jié)功能異常，最終造成機(jī)體發(fā)生一系列生理與病理性變化，是造成老年患者死亡的主要原因之一[3]。因此，早期對(duì)高血壓進(jìn)行有效干預(yù)對(duì)延緩心力衰竭的發(fā)生有重要的作用[4]。近年來(lái)，隨著高血壓患病率的升高和患者的老齡化，老年性高血壓合并心力衰竭患者的臨床發(fā)病率呈直線上升，已嚴(yán)重威脅老年患者的身體健康和生命安全。在老年性高血壓合并心力衰竭發(fā)生過(guò)程中，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)將被激活，增加了酸固酮的分泌，同時(shí)促進(jìn)了血管平滑肌細(xì)胞繁殖，促進(jìn)了患者心肌重塑，因而加重了心肌的損傷[5]。神經(jīng)內(nèi)分泌激素N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)水平升高程度與高血壓合并心力衰竭的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)系，與患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。探討老年性高血壓合并心力衰竭的有效治療具有重要的臨床意義和價(jià)值[6]。因此，科學(xué)選擇安全有效、經(jīng)濟(jì)的對(duì)癥藥物和探尋最優(yōu)化的治療方案，將血壓控制在合理范圍內(nèi)，同時(shí)有效降低血清NT-proBNP水平，改善心功能，最大程度減少心力衰竭并發(fā)癥的發(fā)生，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。聯(lián)合用藥是當(dāng)前治療老年性高血壓合并心力衰竭的一種有效途徑，且小劑量應(yīng)用不同種類的藥物，治療效果明顯優(yōu)于單一用藥，并能減少藥物的不良反應(yīng)，有效將病情控制在合理范圍內(nèi)，取得較理想的臨床療效。雷米普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，美托洛爾是一種高度選擇性β1受體阻滯劑，兩藥聯(lián)合應(yīng)用既能增加降壓效果，又能改善心功能，并在一定程度上減少藥物的不良反應(yīng)。本研究主要基于治療有效率、血清中神經(jīng)內(nèi)分泌激素NT-proBNP水平和血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，探討藥物聯(lián)合治療老年性高血壓合并心力衰竭的臨床療效和神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平變化，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院自2016年10月以來(lái)住院及就診的老年性高血壓合并心力衰竭患者120例，男、女各60例。隨機(jī)分為A組(對(duì)照組)和B組(研究組)，每組60例。A組中，男30例，女30例;年齡61～80歲，平均年齡(68.2±5.4)歲;平均體重(67.9±8.6)kg；平均病程(8.7±4.5)年；心功能分級(jí)：NYHAⅠ級(jí)8例，NYHAⅡ級(jí)23例，NYHAⅢ級(jí)20例，NYHAⅣ級(jí)9例。B組中，男31例，女29例;年齡60～79歲，平均年齡(67.9±3.8)歲;平均體重(68.2±7.6)kg；平均病程(8.6±4.5)年；心功能分級(jí)：NYHAⅠ級(jí)9例，NYHAⅡ級(jí)21例，NYHAⅢ級(jí)20例，NYHAⅣ級(jí)10例。2組患者在年齡、性別比、體重、病程、血壓、心功能分級(jí)及心率等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者經(jīng)動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)和超聲心動(dòng)圖檢查，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和相關(guān)體征確診為老年性高血壓合并心力衰竭；②入選患者符合有關(guān)高血壓合并心力衰竭治療適應(yīng)證，無(wú)明顯的雷米普利和美托洛爾過(guò)敏史和禁忌證，對(duì)所用藥物能耐受；③入選患者及家屬了解研究?jī)?nèi)容和治療風(fēng)險(xiǎn)，愿意配合治療，并自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在感染性心內(nèi)膜炎、心肌炎、急性心肌梗死等心血管系統(tǒng)其他疾??；②患者患有肝腎功能障礙、循環(huán)功能障礙；患者為妊娠期或哺乳期女性。

表1 2組患者一般資料比較

1.3 治療方法 2組患者經(jīng)確診后立即收入住院，統(tǒng)一給予利尿劑、鈣離子拮抗劑和抗生素預(yù)防感染等常規(guī)對(duì)癥治療，指導(dǎo)患者臥床休息，要求低鹽低脂飲食，科學(xué)搭配營(yíng)養(yǎng)，多吃蔬菜水果，適量鍛煉，保證充足睡眠，保持良好心態(tài)和精神狀態(tài)。A組僅給予雷米普利治療：雷米普利酯片(規(guī)格：每片1.25 mg，昆山龍燈瑞迪制藥公司生產(chǎn))，口服1.25 mg/次，1次/d(早飯后)，療程為4周。B組給予雷米普利聯(lián)合小劑量美托洛爾治療：雷米普利酯片，口服1.25 mg/次，1次/d(早飯后)，同時(shí)口服美托洛爾片(規(guī)格：每片25 mg，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，12.5 mg/次，2次/d(早晚飯后)，療程4周。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)

1.4.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：2組患者均于治療前后采用心臟彩色超聲多普勒檢測(cè)患者血流動(dòng)力學(xué)變化，具體檢測(cè)指標(biāo)包括左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、每搏輸出量、每分輸出量和左心室射血分?jǐn)?shù)等[7-9]。

1.4.2 血清NT-proBNP檢測(cè)：2組患者空腹12 h以上后，于治療前、后抽取外周靜脈血4 ml，離心后分離血清，于低溫下保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清NT-proBNP水平變化，檢測(cè)所用的試劑盒由廣州市格瑞林生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書操作。

1.4.3 血壓和心率測(cè)量：2組患者治療前及治療后每周測(cè)血壓1次，定人定時(shí)采用汞柱式血壓計(jì)，患者取坐位，測(cè)量前患者須靜坐8～10 min，在右上臂肱動(dòng)脈處測(cè)量，連續(xù)3次，每次間隔2 min，測(cè)量后取平均值。測(cè)量1 min橈動(dòng)脈搏動(dòng)次數(shù)?；颊呔涗洺踉\時(shí)及治療4周后的血壓和心率，統(tǒng)計(jì)后分析。

1.4.4 藥物不良反應(yīng)：治療期間，注意觀察并記錄不良反應(yīng)情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者臨床癥狀改善程度，正確評(píng)價(jià)臨床治療效果。顯效：患者舒張壓下降≥10 mm Hg并降至正常或下降20 mm Hg以上，心功能改善2個(gè)等級(jí)或2個(gè)等級(jí)以上，患者臨床癥狀顯著改善；有效：患者舒張壓下降雖未達(dá)10 mm Hg，但降至正?；蛳陆?0～19 mm Hg，或收縮壓下降超過(guò)30 mm Hg，心功能改善1個(gè)等級(jí)，患者臨床癥狀有所改善或減輕；無(wú)效：經(jīng)治療后患者血壓下降不明顯或無(wú)改善，心功能無(wú)改善或加重，患者臨床癥狀未減輕甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療4周后，2組患者血壓下降和心功能改善明顯，臨床療效顯著。對(duì)照組顯效19例(31.67%)，有效30例(50.0%)，總有效率為81.67%；研究組顯效25例(41.67%)，有效32例(53.33%)，總有效率為95.0%。研究組的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.566,P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 2組患者血流動(dòng)力學(xué)變化比較 治療前，2組患者CO、SV、LVEDV、LVESV和LVEF等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組患者CO、SV、LVEDV、LVESV和LVEF等指標(biāo)與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療后2組患者LVEDV和LVESV均降低，CO、SV、LVEF均升高，但A組變化幅度低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組患者臨床療效比較 n=60,例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表3 2組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 2組患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素比較 2組患者治療前血清NT-proBNP水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，A組和B組患者血清NT-proBNP含量均降低，但B組下降幅度明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后血清NT-proBNP水平變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 2組患者血壓及心率變化比較 2組患者治療前血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，與治療前比較，2組患者血壓均下降明顯，且B組降壓幅度較A組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療前后心率無(wú)明顯波動(dòng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.5 2組患者不良反應(yīng) 服藥4周內(nèi)，2組患者出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)共5例。A組出現(xiàn)頭暈頭疼1例，腹脹1例，咳嗽1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%；B組出現(xiàn)頭暈頭疼1例，咳嗽1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%。所有發(fā)生不良反應(yīng)的患者程度均較輕，繼續(xù)服藥后癥狀減輕并自行消失，均不影響繼續(xù)治療。

表5 2組患者治療前后的血壓及心率變化情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

老年性高血壓具有病程長(zhǎng)、起病隱匿及病情緩慢的特點(diǎn)，主要由于患者動(dòng)脈血壓升高。心力衰竭是老年性高血壓的主要并發(fā)癥[10]。國(guó)內(nèi)有研究顯示，隨著患者血壓上升幅度增加，其并發(fā)癥(心力衰竭、腦卒中、冠心病等)發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)也呈正相增加。有效控制高血壓可明顯減少其發(fā)生，同時(shí)有助于預(yù)防和減少其他靶器官損害[11]。當(dāng)前，老年性高血壓合并心力衰竭作為高血壓中最常見(jiàn)和嚴(yán)重的一種心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，其人群發(fā)病率隨我國(guó)人口老齡化而快速上升，且多數(shù)控制不理想，已成為導(dǎo)致我國(guó)老年心腦血管疾病患者死亡的主要原因，嚴(yán)重威脅我國(guó)老年人群的身體健康和生命安全。由于老年性高血壓合并心力衰竭病情的復(fù)雜和危重，常規(guī)單純抗高血壓或強(qiáng)心治療效果并不理想[12]。因此，針對(duì)老年性高血壓合并心力衰竭患者，選擇療效好、副作用小、藥效持久的藥物和最優(yōu)化的聯(lián)合治療方案，保證24 h平穩(wěn)降壓和保護(hù)心臟器官，從根本上減緩其發(fā)生，一直是臨床上迫切需要的。和單藥治療相比較，聯(lián)合用藥通過(guò)干預(yù)多種升壓機(jī)制，提高抗血壓治療的療效，提高降壓達(dá)標(biāo)率，同時(shí)多種藥物小劑量聯(lián)合，減少了藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，從而提高患者的依從性[13]。雷米普利聯(lián)合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭，由于兩種藥物的降壓機(jī)制不同，可從不同環(huán)節(jié)阻斷發(fā)病的病理生理過(guò)程，產(chǎn)生每種劑量的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，大大減輕單一用藥的不良反應(yīng)，最大程度地發(fā)揮協(xié)同作用。兩藥聯(lián)合降壓效果明顯，并能夠有效地降低患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平，改善其心功能，對(duì)心腦腎等重要靶器官具有良好的保護(hù)作用。

雷米普利是一種新型的非巰基血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，在體內(nèi)能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，使血漿中血管腎張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮減少，同時(shí)減少緩激肽的降解。緩激肽作用于內(nèi)皮細(xì)胞的β2受體，使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮舒張因子和血管內(nèi)皮性超極化因子，使外周血管舒張，外周總阻力降低而起到降壓作用[14]。此外，相較于其他血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，雷米普利具有較好的負(fù)性調(diào)控作用，可有效減慢心率，改善慢性心力衰竭狀態(tài)。雷米普利具有強(qiáng)效、長(zhǎng)效和前體藥特點(diǎn)，抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑活性比依那普利強(qiáng)10倍，其有效代謝產(chǎn)物為雷米普利拉，口服后60%被吸收，半衰期約1 h，在肝臟中脂解為雷米普利拉，其血藥峰值時(shí)間約為3 h。適用于充血性心力衰竭和急性心梗，尤其是循環(huán)中和組織中血管緊張素Ⅱ增高的患者，且可糾正低鉀、低鎂血癥和降低室性心律失常發(fā)生率[15]。美托洛爾作為臨床最常用的β1受體阻滯劑，具有較好的選擇性，可特異性作用于心臟β1受體并發(fā)揮抑制作用，從而促使心率下降，抑制心肌收縮，減少心輸出量。同時(shí)，美托洛爾可對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜發(fā)揮阻滯效應(yīng)，導(dǎo)致去甲腎上腺素及兒茶酚胺水平下降，最終實(shí)現(xiàn)血壓降低，進(jìn)而減輕心負(fù)荷，增加心肌供氧，實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)的作用[16]。口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，肝臟代謝率達(dá)95%，約1.5 h血藥濃度達(dá)峰值。本品主要用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈夾層、心律失常、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、心臟神經(jīng)官能癥等。雷米普利和美托洛爾可以有效抑制甚至逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，明顯降低慢性心力衰竭的病死率和致殘率，顯著改善患者的臨床癥狀。

血清NT-proBNP是由心室肌細(xì)胞分泌的一種多肽類神經(jīng)激素，是維持血壓、平衡機(jī)體水鈉代謝的主要調(diào)控因子。BNP開(kāi)始時(shí)合成激素原，稱之為pro-BNP(BNP前體)。在心肌細(xì)胞受到刺激后(如心肌細(xì)胞拉伸)，pro-BNP在蛋白酶作用下裂解，合成NT-proBNP和生物活性激素BNP，兩種多肽進(jìn)入血循環(huán)。心力衰竭患者不僅心臟容量超負(fù)荷，而且心室內(nèi)壓升高，從而引起利鈉肽水平升高[17]。血清NT-proBNP水平與心功能緊密相關(guān)，是高血壓合并心力衰竭的常見(jiàn)血生化指標(biāo)之一，由此可見(jiàn)，最大程度地降低血清NT-proBNP水平，是治療心力衰竭和改善心功能的有效手段之一。

本研究結(jié)果表明，2組患者治療4周后，B組LVEDV和LVESV均低于A組，而CO、SV、LVEF均高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療4周后，2組患者血清NT-proBNP水平均降低，但B組降幅明顯低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)，B組患者治療4周后總有效率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即臨床療效B組明顯好于A組。

綜上所述，雷米普利聯(lián)合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭能有效降低患者血清NT-proBNP水平和改善其心功能，臨床療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究時(shí)間跨度小和病例數(shù)量有限，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，進(jìn)行更深入研究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.016

051130 河北省元氏縣醫(yī)院

R R544.1,R541.6

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1002-7386(2017)18-2785-04

2016-12-24)