李 笠，梁學(xué)亞

·酒精性肝病·

水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝患者初步臨床研究

李 笠，梁學(xué)亞

目的 探討水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝患者的療效。方法 選取本院2014年10月～2015年10月診治的酒精性脂肪肝患者164例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組患者82例采用多烯磷脂酰膽堿治療，觀察組患者82例采用水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，比較兩組患者治療前后血脂指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、影像學(xué)檢查指標(biāo)的變化。結(jié)果 在治療3個(gè)月末，觀察組患者血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶分別為（3.8±0.6）mmol/L、（1.3±0.2）mmol/L、（2.3±0.2）mmol/L、（47.3±7.2）U/L、（41.7±8.0）U/L、（46.5±7.3） U/L，顯著低于對(duì)照組的 （4.4±0.5）mmol/L、（1.5±0.2）mmol/L、（2.8±0.3）mmol/L、（58.1±12.4）U/L、（55.6±9.9）U/L 和（67.8±10.1）U/L（P＜0.01）；觀察組高密度脂蛋白膽固醇為（1.3±0.2）mmol/L，顯著高于對(duì)照組的（1.1±0.2）mmol/L（P＜0.01）；觀察組影像學(xué)檢查提示重度、中度、輕度、正常肝臟表現(xiàn)者分別為 1例（1.2%）、11例（13.4%）、33例（40.2%）、37例（45.1%），顯著好于對(duì)照組的6例（7.3%）、19例（23.2%）、45例（54.9%）、12例（14.6%，P＜0.01）。結(jié)論 水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝可明顯改善酒精性脂肪肝患者血脂指標(biāo)和肝功能指標(biāo)。

酒精性脂肪肝；水飛薊賓葡甲胺；多烯磷脂酰膽堿；療效

脂肪肝是臨床常見(jiàn)病癥，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大類肝病[1，2]，其病因較多，且可分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，其中酒精性脂肪肝是由于酒精攝入量過(guò)大而造成肝損害的一系列病變，非酒精性脂肪肝是由各種原因造成的肝臟脂肪代謝功能障礙，引起脂類物質(zhì)蓄積于肝細(xì)胞，而使其變性。近年來(lái)，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，使得脂肪肝發(fā)病率顯著升高[3，4]，在世界范圍內(nèi)成為了常見(jiàn)的慢性肝病，嚴(yán)重影響著公眾的身體健康，一直以來(lái)被臨床關(guān)注，并成為研究的熱點(diǎn)。不同用藥方案取得的臨床療效是有差別的[5，6]。為了探討水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝患者的療效，我們將164例酒精性脂肪肝患者隨機(jī)分為兩組，分別采用多烯磷脂酰膽堿治療或水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，現(xiàn)分析結(jié)果，并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年10月至2015年10月我科診治的酒精性脂肪肝患者164例，男106例，女58例，年齡為34～75（48.1±11.3）歲。病程為3～17（8.7±2.8）年。符合《酒精性肝病診療指南》的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和影像學(xué)檢查診斷，研究取得患者同意，并簽訂知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有器質(zhì)性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神性疾病、藥物過(guò)敏、無(wú)法配合治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，對(duì)照組患者82例，男54例，女28例，年齡為 36～75（48.2±10.4）歲，病程為 3～17（8.8±2.6）年；觀察組患者82例，男52例，女 30例，年齡為 34～73（48.0±9.8）歲，病程為 3～16（8.7±1.9）年。兩組患者年齡、性別、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用多烯磷脂酰膽堿［賽諾菲（北京）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010］456 mg口服，3次/d，治療3個(gè)月；觀察組患者采用水飛薊賓葡甲胺（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43021882）聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，多烯磷脂酰膽堿用法同對(duì)照組，水飛薊賓葡甲胺為100 mg口服，3次/d，治療3個(gè)月。

1.3 臨床檢測(cè) 抽取被檢人員空腹靜脈血，使用日立7600生化分析儀檢測(cè)血脂和肝功指標(biāo)（試劑購(gòu)于北京利德曼公司）；使用LOGIQ7型多普勒超聲診斷儀（GE公司）進(jìn)行腹部超聲檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，行 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂變化的比較 在治療3個(gè)月后，觀察組患者血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平顯著低于對(duì)照組，高密度脂蛋白膽固醇顯著高于對(duì)照組（P＜0.01，表1）。

2.2 兩組患者治療前后肝功指標(biāo)比較 在治療3個(gè)月后，觀察組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶顯著低于對(duì)照組（P＜0.01，表2）。

表 1 兩組治療前后血脂（mmol/L，±s）水平比較

表 1 兩組治療前后血脂（mmol/L，±s）水平比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) 總膽固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白對(duì)照組 治療前 82 5.8±0.6 1.9±0.3 3.6±0.4 0.9±0.1治療 3 m 4.4±0.5 1.5±0.2 2.8±0.3 1.1±0.2觀察組 治療前 82 5.9±0.7 1.8±0.4 3.5±0.6 0.9±0.2治療3 m 3.8±0.6① 1.3±0.2① 2.3±0.2① 1.3±0.2①

表 2 兩組治療前后肝功指標(biāo)（U/L，±s）比較

表 2 兩組治療前后肝功指標(biāo)（U/L，±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT AST GGT對(duì)照組 治療前 82 134.7±21.6 120.8±16.5 166.4±17.3治療3 m 58.1±12.4 55.6±9.9 67.8±10.1觀察組 治療前 82 135.0±19.7 120.3±11.8 165.9±14.2治療3 m 47.3±7.2① 41.7±8.0① 46.5±7.3①

2.3 兩組患者治療前后影像學(xué)檢查指標(biāo)比較 在治療3個(gè)月后，觀察組患者經(jīng)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)重度、中度、輕度脂肪肝表現(xiàn)的比率顯著好于對(duì)照組（P＜0.01，表 3）。

表3 兩組治療前后脂肪肝比率［n（%）］比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率［例（%）］比較

3 討論

由于疾病或藥物等因素導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚超過(guò)肝濕重的5%，稱之為脂肪肝。肝內(nèi)積聚的脂質(zhì)依病因不同可以是三酰甘油、脂肪酸、磷脂或膽固醇酯等，其中以三酰甘油為多[8，9]。根據(jù)脂肪含量，可將脂肪肝分為輕型（含脂肪5%～10%）、中型（含脂肪10%～25%）、重型（含脂肪25%～50%或＞30%）。脂肪肝是一個(gè)常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，而不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，包括脂肪變性、脂肪性肝炎和肝硬化等病理改變。

脂肪肝的臨床表現(xiàn)與其病因、病理類型及其伴隨疾病狀態(tài)密切相關(guān)[10，11]。臨床上，根據(jù)起病緩急可將脂肪肝分為急性和慢性兩大類。前者相對(duì)少見(jiàn)，病理上多表現(xiàn)為典型的小泡性肝細(xì)胞脂肪變；后者主要指由肥胖、糖尿病和酗酒等引起的大泡性肝細(xì)胞脂肪變。目前臨床上，脂肪肝的治療原則如下：脂肪肝不僅是一個(gè)可逆性疾病，而且也是全身性疾病在肝臟的一種病理學(xué)表現(xiàn)，如能早期發(fā)現(xiàn)，針對(duì)病因及時(shí)綜合治療，肝內(nèi)病變?cè)谶M(jìn)一步演變?yōu)楦斡不郧叭钥傻玫侥孓D(zhuǎn)。

臨床上，藥物治療脂肪肝較為常見(jiàn)[12-14]。本研究選用了水飛薊賓葡甲胺和多烯磷脂酰膽堿治療。多烯磷脂酰膽堿適用于各種類型的急性和慢性肝病、預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)、妊娠導(dǎo)致的肝臟損害（妊娠中毒）等，可以使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，療效顯著[15-17]。分析機(jī)理如下：多烯磷脂酰膽堿可提供高劑量、容易吸收利用的高能多烯磷脂酰膽堿，這些多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致，而磷脂是肝臟合成脂蛋白，從而把脂質(zhì)從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到外周儲(chǔ)存所必須的。由于缺乏磷脂可使脂蛋白合成受阻，易導(dǎo)致脂肪肝。多烯磷脂酰膽堿主要進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合。另外，多烯磷脂酰膽堿可被分泌入膽汁。因此多烯磷脂酰膽堿具有諸多生理功能，通過(guò)直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，可調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡，促進(jìn)肝組織再生，將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式，穩(wěn)定膽汁。

水飛薊賓葡甲胺具有抗氧化、清除自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)等作用，作用于機(jī)體后，可大幅降低血液中脂類含量，并減輕脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積和浸潤(rùn)，效果顯著[18-20]。主要作用機(jī)理分析如下：水飛薊賓葡甲胺可抗肝臟星狀細(xì)胞（HSC）激活并抑制其生物活性，抑制TGF-B和腫瘤壞死因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用，并促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)RNA聚合酶I的生物活性，使得核糖體RNA轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，胞漿內(nèi)核糖體數(shù)量增加，能促進(jìn)酶和結(jié)構(gòu)蛋白的合成，并間接促進(jìn)了DNA合成，有助于肝細(xì)胞修復(fù)和再生。

本研究結(jié)果顯示，在治療3個(gè)月后，兩藥聯(lián)合治療組患者血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平分別為（3.8±0.6）mmol/L、（1.3±0.2）mmol/L、（2.3±0.2）mmol/L，顯著低于對(duì)照組的（4.4±0.5）mmol/L、（1.5±0.2）mmol/L、（2.8±0.3）mmol/L（P＜0.01）。觀察組高密度脂蛋白膽固醇為（1.3±0.2）mmol/L，顯著高于對(duì)照組的（1.1±0.2）mmol/L（P＜0.01），說(shuō)明水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿有助于調(diào)節(jié)機(jī)體血脂水平。

在治療3個(gè)月后，觀察組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶分別為（47.3±7.2）U/L、（41.7±8.0）U/L、（46.5±7.3）U/L，顯著低于對(duì)照組的（58.1±12.4）U/L、（55.6±9.9）U/L、（67.8±10.1）U/L（P＜0.01），說(shuō)明水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療可明顯改善患者肝功能狀況。

在治療3個(gè)月后，觀察組患者經(jīng)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)重度、中度、輕度脂肪肝的比較分別為1例（1.2%）、11例（13.4%）、33例（40.2%），顯著好于對(duì)照組的 6例（7.3%）、19例（23.2%）、45例（54.9%）（P＜0.01），說(shuō)明水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝患者療效顯著，可明顯改善患者病情。兩組患者不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝是安全有效的，不會(huì)過(guò)多引發(fā)不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

綜上所述，水飛薊賓葡甲胺聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝患者的療效顯著，可明顯改善血脂指標(biāo)和肝功能指標(biāo)，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。但此次研究存在一定弊端，樣本量較小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量再進(jìn)行探討。觀察時(shí)間較短，仍需進(jìn)一步延長(zhǎng)觀察時(shí)間。

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（收稿：2016-10-19）

（本文編輯：陳從新）

Prelim inary clinical trials on silybin m eglum ine com bined w ith phosphatidylcholine in treatm ent of patients w ith alcoholic fatty liver

Li Li，Liang Xueya.Department of Gastroenterology，JiShuiTan Hospital， Beijing 100035，China

Objective To investigate the curative effect of silybin meglumine combined with phosphatidylcholine in treatment of patients with alcoholic fatty liver （AFL）.Methods 164 patients with AFL were recruited in our hospital between October 2014 and October 2015.Patients were random ly divided into two groups， and 82 patients were treated with phosphatidylcholine as control group，and another 82 patients were treated with silybin meglumine combined with phosphatidylcholine as observation group.Indexes of blood lipid，liver function and imaging examination were compared before and after treatment between the two groups.Results At the end of three month treatment，serum total cholesterol，triglyceride，low density lipoprotein cholesterol，alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase and glutamyltranspeptidase levels in observation group were （3.8±0.6）mmol/L，（1.3±0.2） mmol/L，（2.3±0.2） mmol/L，（47.3±7.2） U/L，（41.7±8.0） U/L and （46.5±7.3） U/L，respectively，significantly lower than those in the control group[（4.4±0.5）mmol/L，（1.5±0.2）mmol/L，（2.8±0.3）mmol/L，（58.1±12.4） U/L，（55.6±9.9） U/L and （67.8±10.1） U/L，respectively，P<0.01]；serum high density lipoprotein cholesterol level in observation group was（1.3±0.2） mmol/L，which was significantly higher than that in the control group[（1.1±0.2） mmol/L，P<0.01]；Imaging examination showed that the numbers of severe，moderate，mild fatty liver and normal liver manifestation in observation group were 1 case（1.2%），11 cases（13.4%），33 cases（40.2%）and 37 cases（45.1%），respectively，significantly better than those in the control group[6 cases（7.3%），19 cases（23.2%），45 cases （54.9%） and 12 cases （14.6%），respectively，P<0.01].Conclusion Silybin meglumine combined with phosphatidylcholine can significantly improve blood lipid and liver function indexes in patients with AFL.

Alcoholic fatty liver；Silybin meglumine；Phosphatidylcholine；Therapy

100035北京市積水潭醫(yī)院消化內(nèi)科

李笠，女 ,46歲，副主任醫(yī)師。研究方向：脂肪肝的防治。E-mail:gaoyis88@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.008