貝春華，張 瑛，秦林原，楊 琳，段潔瑩，劉 念，余紅平，于祥遠

(桂林醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，廣西桂林 541004)

·循證醫(yī)學(xué)·

血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶基因插入/缺失遺傳變異與中國人群2型糖尿病腎病發(fā)病風(fēng)險的Meta分析

貝春華，張 瑛，秦林原，楊 琳，段潔瑩，劉 念，余紅平，于祥遠△

(桂林醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，廣西桂林 541004)

目的 綜合評估血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶(ACE)插入/缺失(I/D)遺傳變異與中國人群2型糖尿病腎病(T2DN)發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。方法 應(yīng)用中國知網(wǎng)(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺檢索相關(guān)文獻，截止日期2016年6月1日。運用Review Manager 5.0研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，以合并OR值及相應(yīng)95%置信區(qū)間(95%CI)評估ACE基因I/D多態(tài)與T2DN的發(fā)病風(fēng)險。結(jié)果 依據(jù)納入、排除標準，共29篇文獻4 357例研究對象，包括2 208例T2DN患者和2 149例2型糖尿病且無DN者納入本研究。Meta分析顯示，與ACE基因I/D多態(tài)I等位基因相比，D等位基因可顯著增加T2DM患者發(fā)生DN的風(fēng)險，OR值及相應(yīng)95%CI為1.44(1.25，1.66)；基因型分析顯示，在顯性和隱性遺傳模型下，ACE基因I/D多態(tài)位點與中國人群DN發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)，相對發(fā)病風(fēng)險的OR及相應(yīng)95%CI為1.42(1.15，1.76)和1.75(1.46，2.10)。Begg′s檢驗顯示，所納入研究數(shù)據(jù)不存在明顯發(fā)表偏倚。結(jié)論 ACE基因I/D多態(tài)性與T2DN發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)，D等位基因可能是2型糖尿病患者發(fā)生DN的危險遺傳因素。

血管緊張素Ⅰ；變異(遺傳學(xué))；誘變,插入；基因缺失；糖尿病腎病

糖尿病微血管病變引起的糖尿病腎病(diabetics nephropathy，DN)，導(dǎo)致腎小球硬化，是糖尿病患者嚴重慢性并發(fā)癥之一。DN發(fā)病機制復(fù)雜，目前認為主要與腎血流動力學(xué)異常、高血糖癥、促生長因子增加等有關(guān)[1]。有研究顯示，血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-Ⅰ converting enzyme，ACE) 基因第16內(nèi)含子一段287 bp的Alu重復(fù)序列插入/缺失(I/D)多態(tài)位點可影響2型糖尿病患者血漿ACE水平，可能與2型糖尿病腎病(T2DN)發(fā)病風(fēng)險關(guān)系密切[2]。迄今，國內(nèi)學(xué)者采用分子流行病學(xué)病例-對照研究，探討ACE基因I/D多態(tài)變異與T2DN發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。但各研究間結(jié)論存在矛盾。本研究運用Meta分析的基本原理和方法，綜合評價ACE基因I/D遺傳變異與T2DN發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)，明確ACE基因I/D多態(tài)性與DN易感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 聯(lián)合應(yīng)用中國知網(wǎng)(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺檢索相關(guān)文獻，以“血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶”“遺傳變異”或者“單核苷酸多態(tài)性”或“糖尿病腎病”作為關(guān)鍵詞，檢索2016年6月1日前有關(guān)ACE基因I/D多態(tài)變異與中國人群T2DN發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究。由兩名專業(yè)研究人員同時對檢索文獻進行篩選，研究數(shù)據(jù)進行整理，若出現(xiàn)不確定數(shù)據(jù)，則由第三人仔細閱讀全文進行裁定。

1.2 檢索文獻納入與排除

1.2.1 納入標準 (1) 研究對象為中國人群，試驗組為確診的T2DN患者，對照組為無DN的2型糖尿病患者；(2)研究ACE基因I/D與T2DN發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系；(3) 具有該位點相關(guān)基因型和(或)等位基因頻率等分型資料。

1.2.2 排除標準 (1) 研究對象為非2型糖尿病或不全為2型糖尿病者；(2)分型資料不完整；(3)綜述、文摘等非病例-對照研究；(4) 不符合哈迪-溫伯格(Hardy-Weinberg，HWE)遺傳平衡定律。

1.3 資料提取 統(tǒng)一制訂研究資料收集表，由兩位研究者獨立提取研究數(shù)據(jù)，主要包括：第一作者、發(fā)表時間、基因分型結(jié)果、對照組HWE遺傳平衡狀態(tài)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 Meta分析應(yīng)用Review Manager 5.0統(tǒng)計軟件評價ACE基因I/D多態(tài)變異與DN發(fā)病風(fēng)險，以相對危險度(Odd ratio，OR)及相應(yīng)95%置信區(qū)間(95%CI)進行描述；采用χ2檢驗評價對照組基因型分布的HWE遺傳平衡狀態(tài)。采用Cochran Q檢驗各研究間異質(zhì)性，P<0.05提示發(fā)表文獻數(shù)據(jù)間存在明顯異質(zhì)性；I2值定量評價異質(zhì)性大小，值越大提示異質(zhì)性愈明顯。設(shè)定異質(zhì)性檢驗結(jié)果P<0.05或I2>50%，則提示各研究存在明顯異質(zhì)性，分析時采用隨機效應(yīng)模型；反之則采用固定效應(yīng)模型。以Begg′s漏斗圖評估納入研究數(shù)據(jù)的發(fā)表偏倚情況[3]。采用Leave-one-out方法，逐一剔除單個研究進行敏感性分析，用以評價單一研究對總體效應(yīng)的影響。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本資料特征 截止2016年6月1日，依據(jù)制定的檢索策略，共檢索ACE基因I/D多態(tài)性與T2DN發(fā)病風(fēng)險相關(guān)報道58篇，閱讀題目和摘要后排除文獻21篇，初篩納入37篇相關(guān)研究；通過閱讀全文，按照文獻納入及排除標準，再次排除8篇文獻，包括綜述2篇、不符合HWE遺傳平衡2篇，研究對象為非2型糖尿病或不全為2型糖尿病者4篇，最終納入合格文獻29篇[4-32]。所納入研究共包含研究對象4 357例，其中2 208例T2DN患者和2 149例2型糖尿病且無DN者。文獻篩選流程，見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ACE I/D多態(tài)位點等位基因與T2DN的發(fā)病風(fēng)險 本研究應(yīng)用Review Manager 5.0軟件，采用隨機效應(yīng)模型對所納入文獻等位基因在試驗組和對照組中的分布情況進行分析。結(jié)果顯示，與ACE基因I等位基因相比，D等位基因可明顯增加T2DN的發(fā)病風(fēng)險，其整體合并效應(yīng)的OR值及相應(yīng)95%CI分別為1.44(1.25，1.66)。Cochran Q檢驗結(jié)果顯示，所納入各研究分型結(jié)果等位基因數(shù)據(jù)存在明顯異質(zhì)性(I2=62%，P<0.01)，見圖2。

圖2 ACE基因I/D多態(tài)位點等位基因(D vs. I) 與T2DN的發(fā)病風(fēng)險分析

2.2.2 ACE基因I/D位點不同遺傳模型與T2DN的發(fā)病風(fēng)險 本研究綜合評估了顯性遺傳模型(ID+DDvs. Ⅱ)和隱性遺傳模型(DDvs. Ⅱ+ID)下ACE基因I/D多態(tài)性與中國人群T2DN遺傳易感性的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在顯性和隱性遺傳模型下，ACE基因I/D多態(tài)性均與T2DN發(fā)病風(fēng)險存在顯著關(guān)聯(lián)，其總體相對發(fā)病風(fēng)險的OR及相應(yīng)95%CI分別為1.42(1.15,1.76)和1.75(1.46,2.10)。Cochran Q異質(zhì)性檢驗顯示，在兩種遺傳模型下，所納入各研究基因型數(shù)據(jù)間均存在顯著異質(zhì)性，I2和相應(yīng)P值分別為顯性模型：I2=57%，P<0.01；隱性模型：I2=33%，P=0.04。見圖3、4。

圖3 ACE基因I/D位點顯性遺傳模型 (ID+DD vs. Ⅱ)與T2DN發(fā)病風(fēng)險分析

2.2.3 文獻發(fā)表偏倚情況 應(yīng)用Review Manager 5.0軟件評估所納入研究數(shù)據(jù)的發(fā)表偏倚情況，Begg′s漏斗圖顯示，顯性和隱性遺傳模型下，所納入研究發(fā)表情況的散點圖基本呈對稱分布，表明本研究所納入相關(guān)文獻在顯性(A)和隱性(B)遺傳模型下，不存在明顯的發(fā)表偏倚，見圖5。

圖4 ACE基因I/D位點隱性遺傳模型 (DD vs. Ⅱ+ID)與T2DN發(fā)病風(fēng)險分析

圖5 Begg′s方法檢驗顯性(A)和隱性(B) 遺傳模型所納入研究發(fā)表偏倚

2.2.4 敏感度和異質(zhì)性來源分析 采用Leave-one-out方法，將本研究所納入文獻逐一剔除，評估單個研究對顯性和隱性遺傳模型下總體效應(yīng)的影響，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)總體效應(yīng)的OR及95%CI因單篇文獻發(fā)生明顯波動，說明本研究結(jié)果穩(wěn)健性較好。同時，逐一剔除單個研究后，所納入發(fā)表數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性檢驗結(jié)果未發(fā)生顯著性變化。

3 討 論

T2DN 的發(fā)病機制仍較復(fù)雜，至今尚未闡明，研究認為其發(fā)病是環(huán)境和遺傳因素共同作用所致[33]，其中，遺傳易感因素的作用在T2DN病因?qū)W機制研究中愈發(fā)受到關(guān)注。研究表明，ACE、內(nèi)皮細胞性一氧化氮合酶(eNOS)、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1(Glut-1)等基因單核苷酸多態(tài)性與T2DN的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)[34]。近年來，ACE基因第16內(nèi)含子插入/缺失多態(tài)性與T2DN發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究成為探討2型糖尿病患者對DN易感性研究的熱點。ACE是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的關(guān)鍵酶，通過ACE可將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化成具有強烈收縮活性的血管緊張素Ⅱ，以及滅活舒血管作用的物質(zhì)緩激肽而在血管的生理調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。截至目前，國內(nèi)外大量有關(guān)ACE基因I/D多態(tài)性與DN遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究，試圖揭示ACE I/D多態(tài)性同DN發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系，但各研究結(jié)果和結(jié)論存在分歧。由于在群體遺傳學(xué)研究中，HWE遺傳平衡定律是反映所研究樣本具有來源群體代表性的基本定律。結(jié)合各研究HWE情況，本研究把對照組是否符合HWE遺傳平衡定律作為文獻納入的一項標準，對不符合HWE的兩項研究進行剔除。本研究運用Meta分析的方法，納入符合要求的文獻報道29篇，共4 357例研究對象，包括2 208例T2DN患者和2 149例2型糖尿病且無DN者，綜合評價ACE基因I/D多態(tài)變異與T2DN發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。

通過文獻調(diào)研，彭少華等[35]的Meta分析探討了2010年以前有關(guān)ACE基因I/D多態(tài)性與T2DN發(fā)病有關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)ACE基因I/D多態(tài)性D等位基因攜帶與中國漢族人群T2DN發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。但其研究納入4篇未經(jīng)正式發(fā)表數(shù)據(jù)，另外納入2篇研究數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗偏離HWE遺傳平衡定律。因此，對于該研究結(jié)論仍應(yīng)保持謹慎態(tài)度。相比，本研究增加2010年至2016年6月1日正式發(fā)表的有關(guān)ACE基因I/D多態(tài)性與中國人群T2DN發(fā)病相關(guān)研究數(shù)據(jù)，擴大樣本量，并剔除不符合HWE遺傳平衡的研究，通過本研究有望更為清晰地揭示ACE基因I/D多態(tài)性與T2DN發(fā)病之間的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，與I等位基因相比，ACE基因I/D多態(tài)位點D等位基因與T2DM患者繼發(fā)DN風(fēng)險的顯著增加有關(guān)，其整體合并效應(yīng)的OR值及相應(yīng)95%CI為1.44(1.25，1.66)?；蛐捅容^顯示，在顯性和隱性遺傳模型下，相對發(fā)病風(fēng)險的OR及相應(yīng)95%CI為1.42(1.15，1.76)和1.75(1.46，2.10)。據(jù)此推測，該ACE基因插入/缺失多態(tài)性可能通過某種未明機制導(dǎo)致機體對T2DN的遺傳易感性改變而與2型糖尿病患者發(fā)生DN風(fēng)險有關(guān)。但因各研究人群的區(qū)域性和性別比例等可能存在差異，以及T2DN發(fā)病的多因素性，目前還不能確定ACE基因I/D多態(tài)位點D等位基因及DD基因型是導(dǎo)致中國人群2型糖尿病患者發(fā)生DN的致病遺傳因素。

另外，本研究僅納入已公開發(fā)表的有關(guān)ACE基因插入/缺失多態(tài)性與T2DN易感性關(guān)系的研究報道，因樣本量大小、病例/對照的配對比例等，可能存在固有的發(fā)表偏倚，但應(yīng)用Review Manager 5.0軟件評估所納入研究數(shù)據(jù)的發(fā)表偏倚情況，未檢測到明顯的發(fā)表偏倚。針對等位基因分析和顯性遺傳模型的異質(zhì)性來源方面，應(yīng)用單研究剔除方法進行了探討，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)單一研究明顯導(dǎo)致了納入各研究數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性。

綜上所述，ACE基因I/D遺傳變異與T2DN發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)，但不同區(qū)域或不同人群可能表現(xiàn)出不同程度的易感性；D等位基因與T2DM患者發(fā)生DN風(fēng)險的顯著增加有關(guān)，推測其可能是T2DM患者發(fā)生DN的危險遺傳因素。鑒于固有發(fā)表偏倚及納入文獻數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性等局限，本研究結(jié)論仍需經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計及大樣本量的研究進行驗證。

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Meta-analysis of insertion/deletion genetic variation of ACE gene and onset risk of type 2 diabetic nephropathy in Chinese population*

BeiChunhua,ZhangYing,QinLinyuan,YangLin,DuanJieying,LiuNian,YuHongping,YuXiangyuan△

(DepartmentofEpidemiologyandHealthStatistics,SchoolofPublicHealth,GuilinMedicalUniversity,Guilin,Guangxi541004,China)

Objective To systematically assess the relation between angiotensin-I converting enzyme(ACE) gene insertion/deletion (I/D) variation and type 2 diabetic nephropathy (T2DN) onset risk among Chinese population.Methods The related literatures were retrieved from the China National Knowledge Infrastructure (CNKI) and Wanfang Data until June 1st,2016.The RevMan 5.0 was used to conduct the statistical analysis.The merge OR value and corresponding 95% confidence interval(95%CI) were used to assess ACE gene I/D polymorphism and T2DN onset risk.Results Totally 29 papers with 4 357 subjects were included according to the inclusion and exclusion standard,including 2 208 cases of DN and 2 149 cases of T2DM without DN.Meta analysis showed that compared with ACE gene I/D polymorphism I allele,D allele could significantly increase the risk of T2DM patients suffering from DN,theORvalue and corresponding 95%CIwere 1.44(1.25,1.66);the gene analysis showed that ACE gene I/D polymorphism loci were significantly correlated with DN onset risk in the Asian population.The corresponding relative onset riskORand 95%CIwere 1.42(1.15,1.76) and 1.75(1.46,2.10) in the dominant and recessive genetic model.The Begg′s test showed that the included data had no obvious publication bias existence.Conclusion ACE gene I/D polymorphism is closely correlated with the onset risk of T2DN,and D allele might be a risk genetic factor for DN occurrence in the patients with T2DM.

angiotensin Ⅰ;variation (genetics);mutagenesis,insertional;gene deletion;diabetic nephropathy

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

廣西科技開發(fā)項目(桂科攻14124004-1-15)。

貝春華(1983-)，講師，博士，主要從事分子流行病學(xué)研究。

△通信作者，E-mail:guilinxiangyuan123@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.015

R181.3+2

A

1671-8348(2017)24-3362-04

2017-01-21

2017-03-02)