楊迪 沈潔 李曉林 趙瑜 朱丹杰 鄒成 馮法博

二甲雙胍和西格列汀對絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨代謝的影響

楊迪 沈潔 李曉林 趙瑜 朱丹杰 鄒成 馮法博

目的 探討二甲雙胍和西格列汀對絕經(jīng)后2型糖尿病合并骨量減少或骨質(zhì)疏松患者骨代謝及骨密度的影響。方法 選擇接受治療的絕經(jīng)后2型糖尿病合并骨量減少或骨質(zhì)疏松患者129例，采用隨機數(shù)字表法分為磺脲類促泌劑治療組（格列吡嗪組，G組）、二肽基肽酶-4抑制劑聯(lián)合磺脲類促泌劑治療組（西格列汀+格列吡嗪組，S+G組）、雙胍類聯(lián)合磺脲類促泌劑治療組（二甲雙胍+格列吡嗪組，M+G組）3組，隨訪48周，治療前后測定患者空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、LDL-C、堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)，采用雙能X線骨密度儀測定所有患者股骨頸和髖關節(jié)骨密度，對比治療前后一般生化指標、骨轉(zhuǎn)換指標及骨密度變化。 結(jié)果 129例中有122例完成48周隨訪，其中G組40例，S+G組41例，M+G組41例。3組患者治療后BMI、OC、β-CTX、股骨頸和髖關節(jié)骨密度比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。3組患者治療后FBG、HbA1C均較治療前顯著下降（均P＜0.01）。M+G組治療后BMI較治療前顯著下降（P＜0.01），G組和S+G組治療后OC均較治療前顯著下降（均P＜0.01），S+G組治療后β-CTX較治療前顯著下降（P＜0.01），G組治療后股骨頸和髖關節(jié)骨密度均較治療前顯著下降（均P＜0.01）。 結(jié)論 西格列汀主要通過抑制骨吸收，并可能有部分促進成骨發(fā)揮其減少骨丟失的作用，二甲雙胍可能通過促進成骨發(fā)揮其減少骨丟失的作用，兩者均可作為絕經(jīng)后女性2型糖尿病合并骨量減少或骨質(zhì)疏松患者降糖的一線用藥選擇。

骨質(zhì)疏松 骨轉(zhuǎn)換 糖尿病 二甲雙胍 西格列汀

糖尿病和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率隨著年齡的增長逐漸增加，已成為全球重大公共衛(wèi)生問題。骨質(zhì)疏松在絕經(jīng)后女性中發(fā)生率較高，主要原因在于絕經(jīng)后女性雌激素水平驟然下降，導致成骨細胞活性降低，破骨細胞活性增強，骨量快速流失，骨折發(fā)病率增加。糖尿病患者的血糖控制不佳導致鈣質(zhì)流失過多、控制飲食導致鈣質(zhì)攝入不足、胰島素相對或絕對缺乏等多種因素，亦使骨代謝發(fā)生改變，骨質(zhì)量下降，骨折發(fā)生風險增加[1]。研究表明多種降糖藥物在控制血糖同時可直接或間接地影響糖尿病患者骨代謝[2-5]。本研究旨在觀察絕經(jīng)后2型糖尿病合并骨量減少或骨質(zhì)疏松患者在不同降糖藥物干預下骨密度及骨轉(zhuǎn)換指標的變化趨勢，為該類患者選擇合適的口服降糖藥物，避免加重骨代謝異常提供理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年1月至2015年6月本院收治的絕經(jīng)后2型糖尿病患者129例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為磺脲類促泌劑治療組（格列吡嗪組，G組）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑聯(lián)合磺脲類促泌劑治療組（西格列汀+格列吡嗪組，S+G組）、雙胍類聯(lián)合磺脲類促泌劑治療組（二甲雙胍+格列吡嗪組，M+G組），每組43例，隨訪48周。G組年齡46～64（55.40±5.00）歲，糖尿病病程3.1～4.9（4.08±0.49）年；S+G組年齡47～65（57.29±4.85）歲，糖尿病病程3～5（4.11±0.56）年；M+G組年齡46～65（56.32±4.74）歲，糖尿病病程3～4.9（4.21± 0.49）年；3組年齡和糖尿病病程比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。入選標準：（1）年齡45～65歲；（2）BMI 22～24kg/m2；（3）骨密度T值＜-1.0SD；（4）2型糖尿病且已停經(jīng)女性，新發(fā)未使用藥物治療或者既往服用磺脲類促泌劑口服降糖藥物患者，治療前7.2mmol/L＜空腹血糖（FBG）＜15.0mmol/L，并且7%＜糖化血紅蛋白（HbA1C）＜9%，空腹胰島素水平＞17.8pmol/L。排除標準：（1）服用維生素D、鈣片、激素、福善美、密固達、降鈣素等影響骨代謝藥物；（2）入組前半年服用羅格列酮、α-糖苷酶抑制劑、二甲雙胍、DPP-4抑制劑患者；（3）既往有脆性骨折史；（4）糖尿病合并急性并發(fā)癥、3種及以上慢性并發(fā)癥，嗜酒或吸煙量＞10支/d、合并嚴重消化道疾病和肝功能減退（ALT及AST≥3倍正常參考值，病毒性肝炎），腎功能減退（肌酐≥0.015g/L），T值≥-1.0SD；（5）影響骨代謝的疾病如慢性腎功能不全、風濕及類風濕性關節(jié)炎、甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥和各種癌癥等繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準和患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 服藥方法 格列吡嗪初始劑量5mg/d，二甲雙胍初始劑量1g/d，西格列汀初始劑量100mg/d。若半個月內(nèi)FBG及餐后2h血糖控制不達標，G組或S+G組可考慮加量格列吡嗪；M+G組先行加量格列吡嗪，仍不達標可考慮加量二甲雙胍。達標標準：3個月內(nèi)使患者FBG＜7.2mol/L，餐后2h血糖＜10.0mmol/L，6個月內(nèi)HbA1C＜7.0%。退出標準：（1）治療3個月后，各治療組藥物加至最大劑量（二甲雙胍≤2g/d，西格列汀≤100mg/d，格列吡嗪≤10mg/d）仍不達標（FBG＞7.2mmol/L，餐后2h血糖＞10mmol/L），退出該研究。（2）若二甲雙胍、西格列汀、格列吡嗪減至最小維持劑量（二甲雙胍0.5g/d，西格列汀50mg/d，格列吡嗪5mg/d）仍出現(xiàn)低血糖，退出該研究。

1.2.2 觀察指標 記錄年齡、糖尿病病程，測量身高、體重并計算BMI。所有研究對象分別于治療的0、48周禁食8h后于次日清晨采集肘靜脈血，分離血清，置于-20℃冰箱儲存。采用貝克曼己糖激酶法檢測FBG、貝克曼酶法檢測堿性磷酸酶（ALP）、利德曼直接法檢測LDL-C，采用高效液相層析法檢測HbA1C，采用羅氏電化學發(fā)光法檢測骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）。采用美國GE Lunar的Prodigy雙能X線骨密度儀測定治療0、48周的股骨頸和髖關節(jié)骨密度。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者脫落情況 隨訪中有7例患者因血糖控制不佳而脫落，其中G組3例，S+G組2例，M+G組2例。

2.2 3組患者治療前后BMI及一般生化指標的比較3組患者治療前BMI、FBG、HbA1C、LDL-C比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。3組患者治療后BMI比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），F(xiàn)BG、HbA1C、LDL-C比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療后M+G組與G組、S+G組BMI比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。3組患者治療后FBG、HbA1C均較治療前顯著下降（均P＜0.01）。M+G組治療后BMI較治療前顯著下降（P＜0.01），其余兩組治療前后BMI比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。3組患者治療前后LDL-C比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3組患者治療前后B MI及一般生化指標的比較

2.3 3組患者治療前后骨轉(zhuǎn)化指標的比較 3組患者治療前ALP、OC和β-CTX比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。3組患者治療后ALP比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但OC和β-CTX比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。治療后G組與S+G組、M+G組OC比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；治療后G組與S+G組β-CTX比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。3組患者治療前后ALP比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。G組和S+G組治療后OC均較治療前顯著下降（均P＜0.01），但M+G組OC治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。S+G組治療后β-CTX較治療前顯著下降（P＜0.01），但G組和M+G組治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 3組患者治療前后骨轉(zhuǎn)化指標的比較

2.4 3組患者治療前后骨密度的比較 3組患者治療前股骨頸和髖關節(jié)骨密度比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。3組患者治療后股骨頸和髖關節(jié)骨密度比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），治療后G組與S+G組、M+G組股骨頸和髖關節(jié)骨密度比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。治療后G組股骨頸和髖關節(jié)骨密度均較治療前顯著下降（均P＜0.01），其余兩組治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 3組患者治療前后骨密度的比較（g/c m2）

3 討論

糖尿病患者的骨密度受多種復雜因素影響，研究認為年齡、女性、絕經(jīng)、低體重與糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率呈正相關[1]，要研究糖尿病對骨代謝的影響，就應該盡量避免上述復雜因素的干擾。故本研究納入了絕經(jīng)后女性129例，隨機分為3組，3組間年齡、糖尿病病程、BMI、血脂比較差異均無統(tǒng)計學意義，在結(jié)果分析時可以排除上述因素的影響。

絕經(jīng)后2型糖尿病患者更易并發(fā)骨質(zhì)疏松，具體機制可能包括：高血糖導致成骨細胞活性下降、破骨細胞活性增強；高血糖抑制血清胰島素樣生長因子（IGF-1）合成與分泌，減弱其成骨作用；大量晚期糖基化終末產(chǎn)物在骨組織中沉積，影響骨生成[1]。骨細胞可分泌包括OC等在內(nèi)的多種骨轉(zhuǎn)換標志物，研究表明1型糖尿病患者血清OC濃度下降近4倍，2型糖尿病患者OC、硬化素等水平同樣下降顯著[6]，表明糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換率較低，骨礦物質(zhì)丟失增加，從而導致骨折風險增加。ALP和骨特異性堿性磷酸酶（bALP）、OC是目前常用的骨形成標志物。bALP主要由成骨細胞分泌，是較特異的骨形成指標，bALP是總ALP的一個組成部分。本研究3組患者ALP比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能與ALP受肝功能的影響，反映成骨細胞的功能變化不如bALP有關。β-CTX是目前常用的骨吸收標志物，為Ⅰ型膠原纖維分解代謝的標志性產(chǎn)物，可以良好地反映骨吸收水平。絕經(jīng)后女性2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者，與骨量正常者相比，OC等骨形成指標下降，β-CTX等骨吸收指標升高[7]。

目前有關磺脲類藥物對糖尿病骨代謝影響的研究較少，且尚無統(tǒng)一說法。但大部分研究提及磺脲類藥物對骨代謝的影響是中性的[2-3,8]。Zinman等[2]研究發(fā)現(xiàn)使用格列本脲后對成骨、破骨骨轉(zhuǎn)化指標影響均不大；Monami等[3]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者使用磺脲類口服降糖藥物與骨折發(fā)生率并無顯著相關性。格列吡嗪屬于磺脲類促泌劑，本研究設計時將其作為各研究組的基礎用藥，以觀察二甲雙胍、西格列汀對骨轉(zhuǎn)化指標及骨密度的影響，該研究設計已排除格列吡嗪對研究的干擾。影響腰椎骨密度檢測結(jié)果的因素較多，如腰椎退變、骨質(zhì)增生等，而股骨頸和髖關節(jié)骨密度相對影響因素少，故本研究以股骨頸和髖關節(jié)骨密度作為標準進行評估。由于本研究已排除了鈣片、活性維生素D等影響骨代謝藥物的因素，治療后G組股骨頸和髖關節(jié)骨密度均較治療前顯著下降，S+G組、M+G組骨密度比治療前輕度下降，但相對G組骨密度升高，推測西格列汀及二甲雙胍有減少骨丟失的作用。S+G組、M+G組治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義，說明西格列汀和二甲雙胍在減少骨丟失方面具有非劣效性。

二甲雙胍為一線治療2型糖尿病患者的藥物，其主要通過減少肝糖輸出，改善胰島素敏感性等機制發(fā)揮降糖作用。然而二甲雙胍對骨代謝的作用不盡相同。有幾項研究證實二甲雙胍在體外是促進成骨的。Kanazawa等[9]報道二甲雙胍可以通過激活腺苷5′-單磷酸活化蛋白激酶和隨后誘導產(chǎn)生內(nèi)皮一氧化氮合酶和表達骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）來誘導MC3T3-E1成骨細胞分化和骨基質(zhì)合成。Jang等[4]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能調(diào)節(jié)MC3T3-E1細胞中的小異二聚體伴侶（SHP），而SHP是通過與轉(zhuǎn)錄因子Runx2相互作用刺激成骨細胞骨形成的孤兒核受體。Zhen等[10]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可能通過刺激Runx2和IGF-1的產(chǎn)生，增加成骨細胞增殖、ALP活性和在大鼠原代成骨細胞中形成的礦化結(jié)節(jié)的數(shù)目。二甲雙胍對骨髓間充質(zhì)細胞祖細胞（BMPCs）的作用也已被研究，Molinuevo等[11]研究顯示二甲雙胍可能促進BMPCs向成骨細胞分化。與此相反，2項體外研究表明二甲雙胍對骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）的成骨分化[12]及MC3T3-E1細胞和原代成骨細胞的基質(zhì)礦化均無影響[13]。高濃度二甲雙胍（2mmol/L）甚至明顯地抑制成骨細胞分化[13]。

DPP-4抑制劑作為一類新型口服降糖藥物，通過抑制DPP-4，使胰升糖素樣肽-1（GLP-1）水平得到生理性提高，并且使它的作用時間延長，從而達到降血糖的作用；近年來，GLP-1與骨代謝關系的細胞和動物研究越來越多。Yamada等[5]發(fā)現(xiàn)GLP-1受體（GLP-1R）基因敲除小鼠表現(xiàn)為皮質(zhì)骨骨質(zhì)疏松，骨脆性增加，破骨細胞數(shù)量和骨吸收活性增加。Pacheco-Pantoja等[14]研究發(fā)現(xiàn)GLP-1R在TE-85、MG-63細胞系中表達，并能促進成骨細胞增殖，表明GLP-1可能直接作用于骨細胞；同時發(fā)現(xiàn)GLP-1R可能表達在人成骨細胞的前體細胞。在人類MSCs，GLP-1能促進細胞增殖和細胞保護作用，防止分化成脂肪細胞[15]。但其對人體骨代謝的效果及影響機制仍不是十分明確。

本研究中，治療后M+G組BMI較治療前顯著下降，可能與二甲雙胍能減輕體重的作用有關。治療后G組OC較治療前顯著下降，S+G組OC較治療前也有所下降，但與G組比較有所升高，且差異有統(tǒng)計學意義，推測西格列汀可能通過促進成骨發(fā)揮減少骨丟失的作用。M+G組OC與G組比較有所升高，且差異有統(tǒng)計學意義，治療后在3組中OC最高，推測二甲雙胍亦具有成骨作用，且強于西格列汀。根據(jù)上述結(jié)果，筆者推測二甲雙胍主要通過促進成骨發(fā)揮其減少骨丟失的作用，西格列汀可能存在部分促進成骨發(fā)揮其減少骨丟失的作用。治療后S+G組β-CTX較治療前顯著下降，與G組比較差異有統(tǒng)計學意義，推測西格列汀有抑制破骨細胞作用。筆者認為DPP-4抑制劑西格列汀對骨代謝的作用主要通過抑制骨吸收，并可能有部分促進成骨的作用。這一結(jié)果與Chakhtoura等[16]的研究結(jié)果是一致的，他們的研究顯示DPP-4抑制劑對骨骼系統(tǒng)的益處是多重的：通過直接刺激成骨細胞，抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物和抑制骨吸收來實現(xiàn)。Nuche-Berenguer等[17]研究證明GLP-1的合成代謝作用是不依賴胰島素的，并且GLP-1可以作為葡萄糖不耐受相關缺陷性骨形成和骨結(jié)構的治療劑。Hayakawa等[18]研究表明DPP-4抑制劑能增加血清腸促胰島素[主要包括糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）和GLP-1]濃度，減少骨質(zhì)疏松性骨折。Yamada[19]研究表明GIP通過瞬時激活成骨細胞維持骨代謝的體內(nèi)平衡。

綜上所述，西格列汀主要通過抑制骨吸收，并可能有部分促進成骨發(fā)揮其減少骨丟失的作用，二甲雙胍可能通過促進成骨發(fā)揮其減少骨丟失的作用；兩者均可作為絕經(jīng)后女性2型糖尿病合并骨量減少或骨質(zhì)疏松患者降糖的一線用藥選擇。

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Effects of metformin and sitagliptin on bone metabolism in postmenopausal patients w ith type 2 diabetes

YANG Di,SHEN Jie,LI Xiaolin,et al.Department of Orthopaedic Surgery,Zhejiang Provincial People's Hospital,People's Hospital of Hangzhou Medical College,Hangzhou 310014,China

Objective To evaluate the effectofmetform in and sitag lip tin on bonem ineraldensity(BMD)and bone turnover biomarkers in type 2 d iabetic postmenopausalpatients w ith osteoporosis or osteopenia.Methods One hund red and twenty nine type 2 d iabetic postmenopausal patients with osteoporosis or osteopenia were random ly assigned to three g roups:treated with g lipizide(G g roup,n=43),sitag lip tin+g lip izide(S+G group,n=43)or metform in+g lip izide(M+G group,n=43)for 48 weeks, respectively.Fasting b lood samp les were collected formeasurement of fasting b lood g lucose(FBG),g lycosylated hemog lobin (HbA1C),low-density lipop rotein cholesterol(LDL-C),serum phosphatase (ALP),osteocalcin (OC),and β-C-term inal cross-linked telpep tide(β-CTX)which were measured at baseline and at the end of the study.BMD of femoral neck and hip weremeasured by dualenergy X-ray absorp tiometry atbaseline and the end of study. Results One hund red and twenty two of 129 patients com p leted the 48-week intervention,inc lud ing 40 in G g roup,41 in S+G group and 41 in M+G g roup,respectively. The mean values of three g roups at the end of the study for BMI,OC,β-CTX,BMD of femoralneck and hip were sighificantly d ifferent(all P＜0.05).The mean values of FBG and HbA1Cwere significantly decreased at the end of study in three groups com pared to baseline values(both P＜0.01).Themean BMIafter treatmentwas significantly decreased in M+G group com pared to baseline(P＜0.01).The mean serum OC was significantly decreased in G and S+G g roups after treatment(both P＜0.01).The mean serum β-CTX was significantly decreased in S+G group(P＜0.01).The mean BMD of femoral neck and hip were significantly decreased in G g roup(both P＜0.01). Conclusion Sitag lip tin has anti-osteoporotic and partially osteogenic effect, whilemetform in has osteogenic effect,and both can be used as the first line d rugs for diabetic postmenopausalwomen w ith osteoporosis orosteopenia.

Osteoporosis Bone turnover Diabetes Metform in Sitag lip tin

2017-02-21）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.16.2017-323

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2014K Y A023）

310014 杭州，浙江省人民醫(yī)院、杭州醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院骨科（楊迪、李曉林、朱丹杰、鄒成、馮法博），內(nèi)分泌科（沈潔、趙瑜）

李曉林，E-mail：D ean_y d@h otmail.com