倪韶青1 壽心怡2 俞惠民1 漆林艷1 李春梅1 舒 強(qiáng)1

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（浙江杭州 310052）; 2.溫州醫(yī)科大學(xué)（浙江溫州 325035）

兒科臨床研究風(fēng)險(xiǎn)的特殊考量

倪韶青1 壽心怡2 俞惠民1 漆林艷1 李春梅1 舒 強(qiáng)1

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（浙江杭州 310052）; 2.溫州醫(yī)科大學(xué)（浙江溫州 325035）

兒科臨床研究是獲得兒童用藥安全資料的最有效途徑[1, 2]。因機(jī)體代謝在不同年齡段兒童中具有多態(tài)性，與成人相比，將同一治療方法用于不同年齡段的兒童時(shí)，疼痛、不適等不良反應(yīng)發(fā)生的概率與強(qiáng)度亦會(huì)有所不同，且大多明顯大于成人[3]。因此，兒科臨床研究更應(yīng)重視研究的風(fēng)險(xiǎn)和受益的平衡。近年來(lái)，國(guó)家不斷提高對(duì)兒科臨床研究的重視和支持，優(yōu)先支持研發(fā)兒童藥品，修訂兒童用藥說(shuō)明書(shū)[3, 4]。而這意味著需要更多的兒童參與臨床研究。

2016年3月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，首次提出了我國(guó)兒科藥物臨床試驗(yàn)的基本原則，為我國(guó)兒科臨床研究科學(xué)地開(kāi)展提供了很好的支持，但我國(guó)仍缺乏保障兒童受試者安全的、具有可操作性的法規(guī)。美國(guó)在保障兒童受試者安全上已經(jīng)做了較多的嘗試。本文參考美國(guó)對(duì)兒科臨床研究風(fēng)險(xiǎn)的考慮，結(jié)合我國(guó)的最新規(guī)定，就兒童參加臨床研究需要特殊關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題進(jìn)行探討，以期為兒科臨床研究的實(shí)施提供參考。

1 兒科臨床研究風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

臨床研究過(guò)程應(yīng)區(qū)分為研究風(fēng)險(xiǎn)和治療風(fēng)險(xiǎn)。研究風(fēng)險(xiǎn)為研究行為（包括研究干預(yù)和研究程序）造成的風(fēng)險(xiǎn)；治療風(fēng)險(xiǎn)為即使不參加臨床研究也將承受的風(fēng)險(xiǎn)。只有研究風(fēng)險(xiǎn)才在倫理審查的考慮范圍之內(nèi)。從研究干預(yù)、研究程序等方面考量，預(yù)期的研究風(fēng)險(xiǎn)包括身體傷害、心理傷害、社會(huì)傷害和經(jīng)濟(jì)傷害等。最小風(fēng)險(xiǎn)則是指：研究中預(yù)期發(fā)生的傷害或不適的概率與嚴(yán)重性，不超過(guò)它們?cè)谌粘Ｉ钪?，或在常?guī)生理或心理檢查中所出現(xiàn)的概率與嚴(yán)重性[5]。

1.1 美國(guó)兒科倫理審查風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

美國(guó)是最早成立倫理審查委員會(huì)（IRB）的國(guó)家之一，具備較完善的倫理審查制度。大部分人體試驗(yàn)由人類(lèi)和健康服務(wù)部（DHHS）下屬的兩個(gè)機(jī)構(gòu)之一監(jiān)督，即美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和人體研究保護(hù)辦公室（OHRP）。與受試者保護(hù)相關(guān)的聯(lián)邦法規(guī)被收載在《聯(lián)邦法典》（CFR）之中。CFR是一部綜合性的法律匯編，匯集了聯(lián)邦政府所有行政法規(guī)和部門(mén)規(guī)章，由被授權(quán)部門(mén)組織制定并定期進(jìn)行修正。

1974年，DHHS頒布了保護(hù)人類(lèi)受試者的法規(guī)——聯(lián)邦法規(guī)第45篇第46部分（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“45 CFR 46”）。為體現(xiàn)公平、公正，美國(guó)倫理審查委員會(huì)考慮到弱勢(shì)群體的利益，在“45 CFR 46”中把孕婦、胎兒和嬰兒及兒童界定為易受傷害的群體，并且制定了針對(duì)兒童補(bǔ)充性的條款D次部（Subpart D）“兒童參加臨床研究的額外保護(hù)”，明確規(guī)定以?xún)和癁槭茉囌叩难芯砍袷仄毡闇?zhǔn)則外，還應(yīng)額外考慮兒童臨床研究的特殊問(wèn)題。FDA也制定了保護(hù)受試者權(quán)益的“21 CFR 50”，其中包含針對(duì)兒童的D次部附加保護(hù)制度?！?5 CFR 46”和“21 CFR 50”的D次部?jī)?nèi)容類(lèi)似?！?5 CFR 46”適用于聯(lián)邦政府資助的以獲得新知為主要目的的基礎(chǔ)研究和臨床研究，包括社會(huì)學(xué)和行為學(xué)研究；“21 CFR 50”適用于試驗(yàn)?zāi)康氖菫橹С殖式唤oFDA的上市申請(qǐng)而進(jìn)行的驗(yàn)證產(chǎn)品安全性和有效性的臨床試驗(yàn)，并不考慮資金來(lái)源如何。D次部條款為兒童受試者提供附加保護(hù)制度，規(guī)定機(jī)構(gòu)IRB審查批準(zhǔn)兒童臨床研究時(shí)應(yīng)考慮不同的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型（表1）[6-8]。

2002年，美國(guó)人類(lèi)研究保護(hù)咨詢(xún)委員會(huì)（NHRPAC）指南報(bào)告對(duì)“45 CFR 46”D次部涉及的兒童臨床研究常規(guī)項(xiàng)目提出了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的幫助性建議（表2）。報(bào)告中指出，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)是僅對(duì)單一診療程序而言，多種診療程序聯(lián)合實(shí)施或診療程序重復(fù)操作會(huì)影響風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)。表3列舉了兒科臨床研究中常用的額外操作，操作內(nèi)容決定風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)[9]。對(duì)于特定研究的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，需要基于特定的操作和干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)行評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)同樣受個(gè)體差異，以及研究者的技能和經(jīng)驗(yàn)的影響。

1.2 美國(guó)涉及兒童研究中最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法與內(nèi)容

1.2.1 最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法 對(duì)IRB而言，對(duì)具體待審批的涉及兒童研究項(xiàng)目，評(píng)估其干預(yù)措施、研究環(huán)境等是否不高于最小風(fēng)險(xiǎn)，更具有現(xiàn)實(shí)意義。有學(xué)者將日常生活中的潛在傷害劃分為5個(gè)量級(jí)，依次為：①可被忽視的微小傷害（negligible harms)，指輕柔且轉(zhuǎn)瞬即逝的傷害，如短暫的焦慮、一時(shí)的惡心感，它在日常生活中發(fā)生的概率是100%；②較小的傷害（minor harms)，指在程度與持續(xù)時(shí)間上略高的傷害，如持續(xù)1天的輕微頭痛或持續(xù)幾個(gè)小時(shí)的中度暈船，它在日常生活中發(fā)生的概率大約是3%；③中度傷害（moderate harms)，程度與持續(xù)時(shí)間上呈中度，如腕關(guān)節(jié)骨折等，它在日常生活中的發(fā)生概率大約是萬(wàn)分之二；④?chē)?yán)重傷害（severe harms)，程序與時(shí)間更勝于中度傷害，包括造成永久性殘疾或失能，如聽(tīng)力喪失，它在日常生活中的發(fā)生概率大約是十萬(wàn)分之六；⑤災(zāi)難性的傷害（catastrophic harms)，如死亡和持續(xù)性的植物人狀態(tài)，它在日常生活中的發(fā)生概率大約是百萬(wàn)分之二。這種分類(lèi)方法不僅適用于生理性的傷害分級(jí)，同樣也可擴(kuò)展至社會(huì)與心理性的傷害?；谏鲜龇诸?lèi)，IRB首先可以將項(xiàng)目中的干預(yù)舉措可能引發(fā)的傷害進(jìn)行量級(jí)歸類(lèi)，而后比較該項(xiàng)目的受試兒童所經(jīng)歷的潛在傷害的發(fā)生概率，是否會(huì)超過(guò)在日常生活中，孩子們所遭受的同量級(jí)傷害所發(fā)生的概率，以此來(lái)判定干預(yù)舉措是否滿足最小風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)學(xué)者稱(chēng)其為“比較分析法”（comparative analysis)[5,10]。

表1 兒童參與臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型與審批要素

表2 兒科臨床研究經(jīng)常進(jìn)行的操作常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分

表3 涉及兒童臨床研究者的額外常規(guī)操作，根據(jù)操作內(nèi)容和程序進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.2.2 最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的內(nèi)容 主要從四個(gè)方面對(duì)潛在傷害做評(píng)估：①生理，主要是指死亡、殘疾和感染等；②心理，如情緒、情感的變化、抑郁以及焦慮等；③社會(huì)，是否存在社會(huì)歧視，比如艾滋病感染者；④經(jīng)濟(jì)損失，包括直接經(jīng)濟(jì)損失和間接經(jīng)濟(jì)損失等。

開(kāi)展兒童臨床試驗(yàn)，如果潛在的受益大于個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)，則可以考慮開(kāi)展，如果個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)大于受益，則需要權(quán)衡。對(duì)以上四方面潛在傷害的分析主要從四個(gè)維度展開(kāi)：①傷害的嚴(yán)重程度；②傷害發(fā)生的概率；③傷害發(fā)生與持續(xù)的時(shí)間；④公平性，即某些患病兒童是否更易被納入過(guò)多的研究項(xiàng)目中[5]。

目前，對(duì)兒童最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估主要還是以基于對(duì)潛在受試兒童的年齡和健康狀況的主觀、經(jīng)驗(yàn)性的判定為主。為了盡可能降低研究風(fēng)險(xiǎn)，2004年美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)研究院（IOM）對(duì)涉及兒童的臨床研究做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，提出了14類(lèi)需關(guān)注的問(wèn)題[11]：①是否有必要讓兒童回答本項(xiàng)目中所研究的問(wèn)題，所納入的兒童年齡段，任何潛在的研究傷害是否與年齡有關(guān)；②本研究是否會(huì)對(duì)潛在受試兒童作篩查，排除易受研究中特定因素風(fēng)險(xiǎn)攻擊的對(duì)象；③本研究對(duì)兒童及其家庭有什么要求，研究計(jì)劃的遵從性是否值得關(guān)注，如果不遵從研究計(jì)劃行事，會(huì)產(chǎn)生什么風(fēng)險(xiǎn)；④是否所有的程序或干預(yù)舉措對(duì)回答本研究所提出的問(wèn)題是必需的；⑤先前的實(shí)驗(yàn)研究、動(dòng)物研究、成人研究或其他相關(guān)數(shù)據(jù)是否已經(jīng)能夠?yàn)槔^續(xù)進(jìn)行的涉及兒童的研究提供充分研究基礎(chǔ)；⑥本研究是否符合研究適宜性原則；⑦對(duì)于本研究所需納入的不同類(lèi)別的兒童分別可能遭遇哪些風(fēng)險(xiǎn)，是否有數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)不同類(lèi)別兒童可能遭遇的每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的概率和程度；⑧研究者是否收集了不良事件的資料；⑨研究負(fù)責(zé)人和成員是否有資質(zhì)完成研究計(jì)劃，對(duì)潛在研究風(fēng)險(xiǎn)和不良后果做及時(shí)評(píng)估，是否有能力照顧好不同年齡段的受試兒童；⑩研究場(chǎng)所對(duì)受試兒童是否“友好”，能否滿足受試兒童對(duì)生理、臨床、心理和情感的需要；超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)的研究，計(jì)劃中是否制定適宜的監(jiān)測(cè)受試兒童安全的策略；如果研究計(jì)劃中指出有生理或心理方面的發(fā)生突發(fā)緊急情況的風(fēng)險(xiǎn)，那么研究場(chǎng)所中是否配備了相應(yīng)應(yīng)急設(shè)施并制定有應(yīng)對(duì)策略；當(dāng)出現(xiàn)有關(guān)傷害或收益的重要發(fā)現(xiàn)時(shí)，本研究是否有終止點(diǎn)，這些終止點(diǎn)是否明確且適宜；有哪些措施可以保護(hù)數(shù)據(jù)的機(jī)密性（收集、存儲(chǔ)、訪問(wèn)使用權(quán)限、保存時(shí)間等）。以上這14類(lèi)問(wèn)題對(duì)研究者、倫理評(píng)審者都具有重要的參考價(jià)值[5, 11]。

1.2.3 評(píng)估最小風(fēng)險(xiǎn)的注意事項(xiàng) 根據(jù)美國(guó)評(píng)定最小風(fēng)險(xiǎn)指南，IRB在最小風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中需要注意以下5點(diǎn)：①堅(jiān)持統(tǒng)一的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)定準(zhǔn)則（以不同年齡段的健康兒童的普遍情況為準(zhǔn)則），來(lái)評(píng)估試驗(yàn)傷害的概率與嚴(yán)重程度是否不超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)；②等值風(fēng)險(xiǎn)說(shuō)明（equivalent risk），研究風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該與日常生活風(fēng)險(xiǎn)或常規(guī)生理、心理檢查風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，基于風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)性、發(fā)生的頻率、累積效應(yīng)和可逆性4方面進(jìn)行判定；③基于循證依據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)判定，對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)等值性評(píng)估應(yīng)該基于科學(xué)的、臨床的證據(jù)，避免主觀臆斷；④對(duì)最小風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)定應(yīng)該同時(shí)包括受試者保護(hù)措施的評(píng)價(jià)，IRB應(yīng)該基于研究計(jì)劃中所設(shè)計(jì)的受試者保護(hù)措施來(lái)評(píng)估研究風(fēng)險(xiǎn)，這些措施包括風(fēng)險(xiǎn)最小化舉措，受試者排除標(biāo)準(zhǔn)，隱私保護(hù)以及補(bǔ)償種類(lèi)；⑤對(duì)統(tǒng)一的最小風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)定準(zhǔn)則設(shè)置風(fēng)險(xiǎn)上限，但應(yīng)該注意的是，某些適用于普通兒童的最小風(fēng)險(xiǎn)也許對(duì)特定兒童是高于最小風(fēng)險(xiǎn)的，如對(duì)血友病兒童采血樣[5]。

1.3 兒科臨床藥理學(xué)研究的特殊考量

兒科臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)非常缺乏，而兒科臨床藥理學(xué)所研究的兒童生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)藥物的處置和藥理作用以及藥物治療效果的影響，對(duì)于兒科用藥的開(kāi)發(fā)起著非常關(guān)鍵的作用。

臨床藥理學(xué)研究通常不會(huì)給個(gè)體兒科受試者帶來(lái)直接的臨床獲益，加上研究抽血量和抽血頻次較多，國(guó)內(nèi)研究者和IRB為避免不必要的糾紛，在進(jìn)行和批準(zhǔn)此類(lèi)研究時(shí)非常小心。有責(zé)任的IRB和管理當(dāng)局應(yīng)提供在當(dāng)前環(huán)境下有用的、安全的信息，不僅保護(hù)兒童的當(dāng)前福祉，也促進(jìn)兒童將來(lái)的福祉。

FDA認(rèn)為在評(píng)估擬定研究的倫理學(xué)合規(guī)性時(shí)需充分考慮兒科給藥的公共衛(wèi)生需求。兒科研究不充分，可能導(dǎo)致不能證明該藥物在兒科人群中的療效和安全。參考美國(guó)FDA“21CFR56”IRB審查的管理和“21 CFR50”人體受試者保護(hù)相關(guān)內(nèi)容[12,13]，以及“21CFR50”D次部規(guī)定，兒科藥理學(xué)研究必須不得高出最小風(fēng)險(xiǎn)或輕微高出最小風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)驗(yàn)性藥物給藥可輕微高出最小風(fēng)險(xiǎn)，只要有充分理由說(shuō)明對(duì)受試者具有直接臨床獲益，認(rèn)為該風(fēng)險(xiǎn)暴露水平是合理的，該研究有可能會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。例如，通過(guò)確保藥物血清水平維持在一個(gè)治療范圍內(nèi)直接使個(gè)體兒科受試者獲益的劑量監(jiān)測(cè)研究符合“21CFR50”。在這種情況下，研究性產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)研究必須在具有藥品或生物制品治療需求的小兒中開(kāi)展，并且藥品或生物制品給藥必須采用充分說(shuō)明可提供直接臨床獲益的給藥方案，來(lái)證明風(fēng)險(xiǎn)是合理的。在這類(lèi)研究中，認(rèn)為可能需要獲得標(biāo)本用于藥代動(dòng)力學(xué)分析的有限靜脈穿刺一般為最小風(fēng)險(xiǎn)或輕微高出最小風(fēng)險(xiǎn)，因而雖然沒(méi)有直接獲益，仍可批準(zhǔn)[7]。臨床藥理學(xué)試驗(yàn)分析的這種方法被稱(chēng)作風(fēng)險(xiǎn)成分分析，而任何給定方案中可以或不可以供直接獲益的介入必須單獨(dú)分析。

1.4 兒童特有的風(fēng)險(xiǎn)考量

兒科臨床研究存在一些成人試驗(yàn)中不常被考慮的特有的風(fēng)險(xiǎn)，如恐懼、疼痛、與父母家庭分離、對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響等。通常，兒科人群對(duì)藥品的接受程度也較成人差，常會(huì)出現(xiàn)緊張、不適感或疼痛。在急性發(fā)病、反復(fù)用藥的慢性病、嚴(yán)重的身體殘疾和/或精神障礙而缺乏合作的患兒中，兒童受試者除自身機(jī)體狀況和基礎(chǔ)疾病、個(gè)體差異、耐受能力外，監(jiān)護(hù)人因認(rèn)識(shí)不足或依從性差也常常導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。如需長(zhǎng)期給藥的研究，給藥的人可能是家長(zhǎng)，也可能是祖父母或是保姆，參與項(xiàng)目研究過(guò)程中違背方案用藥或延遲隨訪和報(bào)告嚴(yán)重不良事件（SAE）等現(xiàn)象也時(shí)有發(fā)生。

因此，應(yīng)給予兒童及家庭特殊的心理學(xué)和醫(yī)學(xué)的支持。①涉及兒童的研究應(yīng)在兒童和父母能夠獲得充分的醫(yī)學(xué)和心理支持的情況下實(shí)施；②研究者可以就關(guān)于孩子參加該研究的問(wèn)題獲得孩子的家庭醫(yī)師、兒科醫(yī)師或其他衛(wèi)生保健工作者的建議；③如果研究明顯不同于常規(guī)治療，應(yīng)該邀請(qǐng)父母一方或雙方在場(chǎng)給孩子安慰，必要時(shí)，代表兒童與未成年人處理相關(guān)亊宜；④如果研究不允許父母在場(chǎng)，應(yīng)該加以解釋?zhuān)⑶以谥橥鈺?shū)中明確說(shuō)明；⑤需建立針對(duì)不同劑型、不同用藥途徑及不同用藥監(jiān)護(hù)人的用藥交代操作規(guī)程，提供額外的電話或現(xiàn)場(chǎng)訪視，關(guān)注用藥依從性，降低研究風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 風(fēng)險(xiǎn)在可能的范圍內(nèi)最小化

針對(duì)預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)及其易感因素，必須采取兒科研究風(fēng)險(xiǎn)最小化的措施，如：科學(xué)的方案設(shè)計(jì)；經(jīng)培訓(xùn)的合格的研究人員；有照顧兒童經(jīng)驗(yàn)的協(xié)作研究人員；減少抽血和組織樣本的采取數(shù)量和次數(shù)；排除對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)更敏感或更易受傷害的個(gè)體或群體參與研究（除非有明確要求，一般從年齡、成熟度、心理等方面考慮優(yōu)先選擇大齡兒童）；預(yù)期不良事件的處理方案與程序，包括研究者應(yīng)急處理能力的培訓(xùn)；無(wú)法忍受的癥狀發(fā)生時(shí)允許采用陽(yáng)性藥物治療的規(guī)定；緊急破盲的規(guī)定；提前中止研究的標(biāo)準(zhǔn)；數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察；疊加設(shè)計(jì)（當(dāng)研究性治療的作用機(jī)制與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時(shí)，可以考慮在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行研究干預(yù)與安慰劑的對(duì)照設(shè)計(jì)[3]）。

2 我國(guó)批準(zhǔn)兒科人群藥物臨床試驗(yàn)的條件

2016年CFDA的《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》提出：一方面，研究應(yīng)基于公平分配研究負(fù)擔(dān)和利益的考慮選擇受試人群，兒童有權(quán)從對(duì)成人研究顯示有治療效應(yīng)的研究中受益，特別是當(dāng)沒(méi)有更好的或等效的治療方法時(shí)；另一方面，應(yīng)盡可能保護(hù)兒童不被過(guò)多地用作受試者。涉及兒童的臨床研究，唯有研究是針對(duì)兒童的健康需要且是兒童群體優(yōu)先關(guān)注的健康問(wèn)題，且此項(xiàng)研究在非兒童人群中無(wú)法開(kāi)展的情況下，方能認(rèn)為該研究是正當(dāng)?shù)?。此外，兒童群體應(yīng)能從研究獲得的知識(shí)、實(shí)踐或干預(yù)措施中獲益[14, 15]。因此，IRB批準(zhǔn)兒科人群藥物臨床試驗(yàn)的條件：①不超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)；②雖超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)受試者具有可預(yù)見(jiàn)的直接獲益，或可能揭示該疾病人群的重要知識(shí)，或可以通過(guò)該試驗(yàn)揭示預(yù)防或消除嚴(yán)重影響兒科人群健康的醫(yī)學(xué)問(wèn)題的方法[3]。

綜上所述，兒科臨床研究風(fēng)險(xiǎn)是研究者、IRB、家長(zhǎng)和兒童最為關(guān)注的問(wèn)題，只有充分考慮到了兒科研究的風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行合適的規(guī)避和保護(hù)，才可能使得兒科臨床研究順利進(jìn)行，兒童的安全得以保障。目前國(guó)內(nèi)尚缺乏兒科風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指導(dǎo)原則。重視兒科臨床研究的特殊風(fēng)險(xiǎn)，建立制度化和標(biāo)準(zhǔn)化的兒科臨床研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，可較好提高臨床研究的科學(xué)性和倫理審查的操作性。

[1]倪韶青, 壽洪初, 吳妙蓮, 等. 兒童藥品管理存在的安全隱患及預(yù)防 [J]. 中華醫(yī)院管理雜志, 2008, 24(8):550-552.

[2]郭志剛, 吳彬, 管曉東, 等. 中國(guó)兒童用藥研發(fā)現(xiàn)狀及存在問(wèn)題分析 [J]. 中國(guó)新藥雜志, 2014, 23(22):2602-2606.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 [EB/OL]. (2016-03-01)[2016年8月3日]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/146408.html.

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [EB/OL]. [2016年8月3日]. http://www. sda.gov.cn/WS01/CL0844/103095.html.

[5]周萍, 奚益群, 徐艷, 等. 美國(guó)涉及兒童研究對(duì)最小風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及其對(duì)我國(guó)的啟示 [J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué), 2015, 28(2):167-170.

[6]陸曉彤, 劉海濤, 施敏, 等. 兒童藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀與倫理審查實(shí)踐 [J]. 兒科藥學(xué)雜志, 2016, 22(2):11-13.

[7]FDA. CFR - Code of Federal Regulations Title 21 PART 50, Subpart D-Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations [EB/OL]. (2015-04-01)[2016年9月7日]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm?cfrpart=50&showfr=1.

[8]Public Welfare Department of Servies. Code of Federal Regulations TITLE 45 PART 46 Protion of human subjects. Subpart D. Additional Protections for Children Involved as Subjects in Research [EB/OL]. (2009-07-14)[2016年 8月15日 ]. http://www.hhs.gov/ohrp/regulations-and-policy/regulations/45-cfr-46/index.html.

[9]National Human Research Protections Committee. Report from NHRPAC. Clarifying Specific Portion of 45 CFR 46 Subpart D that Governs Children's Research [R]. 2002. http:// archire. hhs. gov/ohrp/nhrpac/documents/nhrpa16.pdf.

[10]Rid A, Emanuel EJ, Wendler D. Evaluating the risks of clinical research [J]. JAMA, 2010, 304(13):1472-1479.

[11]Field MJ, Behrman RE. Ethical conduct of clinical research involving children [M]. Washington (DC): National Academies Press (US), 2004.

[12]Food and Drug Administration Services. CFR - Code of Federal Regulations Title 21 part 56 [EB/OL]. (2015-04-30) [2016年8月16日]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/ cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=56.

[13]Food and Drug Administration Services. TITLE 21 PART 50 Protection of human subjects [EB/OL]. (2015-04-01)[2016年8月16日]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/ cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=50.

[14]奚益群, 唐燕, 楊紅榮, 等. 涉及兒童臨床研究的倫理關(guān)注 [J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué): 人文社會(huì)醫(yī)學(xué)版, 2015, 36(12):35-37.

[15]Modi N, Vohra J, Preston J, et al. Guidance on clinical research involving infants, children and young people: an update for researchers and research ethics committees [J]. Arch Dis Child, 2014, 99(10):887-891.

2017-03-13)

(本文編輯：蔡虹蔚)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81573516，81273607）；國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目（No.2013ZX09303003）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.08.019