陳圓玲1 王佳佩2 孫 楠3 戴霞華1 狄亞珍1 沈夢(mèng)嬌2 應(yīng)倩倩2

1.寧波市婦女兒童醫(yī)院小兒風(fēng)濕免疫科（浙江寧波 315000）；2.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（浙江寧波 315000）；3.天津市兒童醫(yī)院小兒免疫科（天津 300074）

兒童高尿酸血癥血清IL-1β、IL-6水平及其臨床意義

陳圓玲1 王佳佩2 孫 楠3 戴霞華1 狄亞珍1 沈夢(mèng)嬌2 應(yīng)倩倩2

1.寧波市婦女兒童醫(yī)院小兒風(fēng)濕免疫科（浙江寧波 315000）；2.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（浙江寧波 315000）；3.天津市兒童醫(yī)院小兒免疫科（天津 300074）

目的探討血清白介素-1β（IL-1β）及白介素-6（IL-6）在兒童高尿酸血癥（HUA）發(fā)病中的作用及意義。方法選擇HUA患兒71例，按是否有關(guān)節(jié)紅腫熱痛及活動(dòng)障礙病史分為有關(guān)節(jié)癥狀組（GA組，n=28）及無關(guān)節(jié)癥狀組（NGA組，n=43）；同時(shí)選取71例健康體檢兒童和腹股溝斜疝修補(bǔ)術(shù)患兒為對(duì)照組。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)所有患兒血清IL-1β、IL-6水平。結(jié)果HUA組患兒血清IL-1β、IL-6濃度高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；GA組急性期血清IL-1β、IL-6濃度高于緩解期、NGA組及正常對(duì)照組，GA組緩解期和NGA組血清IL-1β、IL-6濃度高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。患兒血清IL-1β、IL-6濃度與血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血尿酸、血沉、C反應(yīng)蛋白、尿素氮、肌酐水平呈顯著正相關(guān)（P均＜0.05）)，與血三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平無相關(guān)性（P均＞0.05）。結(jié)論IL-1β、IL-6在HUA患兒的炎癥反應(yīng)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

高尿酸血癥； 白介素-1β； 白介素-6； 兒童

近年來，兒童患成人病的發(fā)生率逐年提高，如糖尿病、高血壓、高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）等[1-3]。 HUA是由嘌呤代謝異常導(dǎo)致尿酸生成過多和/或尿酸排出減少引起，在成人可作為腦血栓、高血壓、糖尿病、冠心病等多種疾病的生化基礎(chǔ)[4]，對(duì)其導(dǎo)致的成人痛風(fēng)的研究也已相當(dāng)深入和成熟[5]。但是，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，HUA的發(fā)病率在逐年上升的同時(shí)，漸漸出現(xiàn)年輕化、低齡化趨勢(shì)，我國(guó)尤其是沿海地區(qū)兒童HUA患病率高達(dá)40%[6,7]。兒童HUA患者早期大多無明顯臨床癥狀，因此未能得到足夠重視。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，HUA亦可使兒童腎臟、心臟、關(guān)節(jié)等多器官受累[8-10]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β 和 IL-6在成人HUA引起急性痛風(fēng)的免疫炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[11]。為探討IL-1β 和 IL-6在兒童HUA的發(fā)生發(fā)展中的作用，作者檢測(cè)并比較了HUA患兒不同時(shí)期血清IL-1β 和 IL-6濃度，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年10月至2016年10月寧波市婦女兒童醫(yī)院確診的HUA患兒71例為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②符合HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，即正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L、女性＞360 μmol/L；③排除藥物所致、腎功能不全、血液病、自身免疫病等其他繼發(fā)疾病者。根據(jù)有無關(guān)節(jié)癥狀將HUA患兒分為有關(guān)節(jié)癥狀組（GA組）及無關(guān)節(jié)癥狀組（NGA組）[13]。關(guān)節(jié)癥狀包括：關(guān)節(jié)局部皮溫升高或變紅，關(guān)節(jié)腫脹、積液，關(guān)節(jié)疼痛或壓痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、活動(dòng)時(shí)疼痛等。

GA組急性期：①關(guān)節(jié)癥狀發(fā)作1周內(nèi)；②炎癥指標(biāo)（血沉和C 反應(yīng)蛋白）升高。

GA組緩解期：①經(jīng)正規(guī)抗炎治療后，關(guān)節(jié)癥狀緩解或消失；②關(guān)節(jié)炎癥指標(biāo)降至正常范圍。

選擇本院健康體檢兒童及同期外科住院的腹股溝斜疝修補(bǔ)術(shù)患兒71例為對(duì)照組，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無異常，并排除感染性疾病、自身免疫性疾病、血液病等，無高尿酸血癥及痛風(fēng)家族病史。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集 入組患兒均于清晨空腹抽血，GA組患兒分別在急性期和緩解期抽血，對(duì)照組患兒在入院當(dāng)日抽血。采集靜脈血2 mL，置于促凝管，離心后取上清液凍存于－80℃冰箱以備檢測(cè)。

1.2.2 IL-1β、IL-6檢測(cè) 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。試劑盒購(gòu)于美國(guó)RD公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。采用安圖ANTHOS2010酶標(biāo)儀。

1.2.3 常規(guī)生化檢測(cè) 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（NE）、單核細(xì)胞（MO），采用比濁法檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白（CRP），魏氏法檢測(cè)血沉（ESR）。采用美國(guó)貝克曼AU5800生化分析儀檢測(cè)血尿酸（UA）、尿素（BUN）、肌酐（Cr）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等生化指標(biāo)，其中尿酸用尿酸酶-過氧化物酶偶聯(lián)法檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。變量間相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料

入選HUA患兒71例，男43例、女28例，平均年齡（11.01±3.50）歲（范圍3～17歲）。其中GA組28例，男22例、女6例，平均年齡（12.36±2.02）歲；NGA組43例，男21例、女22例，平均年齡（10.14±3.97）歲。對(duì)照組71例，男43例、女28例，平均年齡（10.64±3.26）歲（范圍4～17歲）。三組性別比例、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）以及UA的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；GA組男性比例最高，為78.6%，GA組患兒年齡、BMI、UA均大于NGA組和對(duì)照組，NGA組患兒BMI、UA高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

2.2 各組血清IL-1β、IL-6水平比較

HUA患兒血清IL-1 β、IL-6濃度分別為(4.23±1.93) pg/mL、（5.49±2.29）pg/mL，正常對(duì)照組血清為（2.08±1.14）pg/mL、（2.94±1.44）pg/ mL，HUA患兒血清IL-1β、IL-6濃度高于正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.11、7.93，P均＜0.001）。

將GA組進(jìn)一步分為急性期和緩解期組，與NGA組、對(duì)照組比較顯示，四組間血清IL-1 β、IL-6濃度的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=49.04、81.05，P均＜0.001）。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，GA組急性期血清IL-1β、IL-6濃度均顯著高于緩解期、NGA組及正常對(duì)照組（P＜0.01）；GA組患兒緩解期以及NGA組血清IL-1β、IL-6濃度均高于正常對(duì)照組（P＜0.01）；GA患兒緩解期血清IL-1β、IL-6濃度與NGA組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 HUA患兒與正常對(duì)照組一般資料比較

表2 各組患兒血清IL-1β、IL-6濃度比較(±s，pg/mL)

表2 各組患兒血清IL-1β、IL-6濃度比較(±s，pg/mL)

注：1)與對(duì)照組比較，P＜0.01；2)與GA急性期組比較，P＜0.01

組別 例數(shù) IL-1β IL-6對(duì)照組 71 2.08±1.14 2.94±1.44 GA急性期組 28 5.82±1.571) 7.24±1.441)GA緩解期組 28 3.76±1.851)2) 5.09±1.841)2)NGA組 43 3.20±1.371)2) 4.34±2.001)2)F值 49.04 81.05 P 0.000 0.000

2.3 HUA患兒血清IL-1β、IL-6濃度與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

HUA患兒血清IL-1β、IL-6濃度與血WBC、NE、MO以及血UA、ESR、CRP 、BUN、Cr水平呈顯著正相關(guān)（P均＜0.05），與血TG、TC、LDL-C、HDL-C水平無相關(guān)性（P均＞0.05）。見表3。

表3 HUA患兒血清IL-1β、IL-6濃度與臨床指標(biāo)相關(guān)性

3 討論

尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物，血清尿酸水平升高引起HUA，并產(chǎn)生一系列生理病理反應(yīng)[14]。兒童HUA持續(xù)存在亦可逐步發(fā)展為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、尿酸性腎病、腎結(jié)石，與代謝綜合征密切相關(guān)，甚至是成年后心腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[15]。

一項(xiàng)成人流行病學(xué)調(diào)查顯示，HUA的患病率男性是女性的2.5倍，痛風(fēng)患病率男性更高，為女性的5.3倍，并且與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)[16]。有學(xué)者對(duì)美國(guó)多個(gè)種族的BMI及痛風(fēng)發(fā)生情況進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)BMI與痛風(fēng)的發(fā)生率呈正相關(guān)[17]。本研究顯示，兒童HUA患者男性多于女性，且男性更容易并發(fā)關(guān)節(jié)癥狀，與成人研究結(jié)果相似。本研究還發(fā)現(xiàn)，GA組及NGA組的 HUA患兒BMI高于對(duì)照組患兒，且GA組比NGA組更高，提示兒童HUA可能與肥胖有關(guān)，有關(guān)節(jié)癥狀的HUA患兒更易發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂，與相關(guān)報(bào)道一致[3]。過多的脂質(zhì)沉積可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，釋放多種炎癥介質(zhì)，但本研究顯示，IL-1β和IL-6水平與血TG、TC、LDL-C及HDL-C水平無關(guān)，這可能與本研究樣本量小，入選患兒病程相對(duì)較短有關(guān)。有待在今后隨訪中進(jìn)一步觀察HUA患兒IL-1β及IL-6水平與血脂的相關(guān)性。

血清UA濃度是生成尿酸鹽結(jié)晶的最主要因素，而尿酸鹽晶體是炎癥的潛在觸發(fā)器。當(dāng)機(jī)體尿酸濃度達(dá)到飽和狀態(tài)，可析出尿酸鹽結(jié)晶沉淀。細(xì)小尿酸鹽晶體生成還與UA水平快速波動(dòng)相關(guān)，急性降低UA濃度可使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解，促使痛風(fēng)急性發(fā)作[18]。尿酸鹽晶體與一系列炎癥細(xì)胞相互作用，并產(chǎn)生有力刺激，引起免疫炎性反應(yīng)，但其機(jī)制尚未明確。近年國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β是尿酸鹽引起急性炎癥發(fā)生發(fā)展的核心因素[19]。相關(guān)研究證明尿酸鹽結(jié)晶在炎癥的發(fā)生過程中起重要作用，且在伴有HUA的患兒血清中發(fā)現(xiàn)高水平的IL-6、CRP等炎性因子[20]。小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，尿酸鹽晶體刺激IL-1β上調(diào)，且IL-1β受體缺乏可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞募集顯著減少及IL-6等炎性因子降低[11]。本研究發(fā)現(xiàn)， HUA患兒UA水平明顯高于正常對(duì)照組，有關(guān)節(jié)癥狀的HUA患兒UA更高；且血清IL-1β和IL-6在HUA患兒的表達(dá)均顯著高于正常對(duì)照組，患兒血清IL-1β、IL-6與血WBC、NE、MO、ESR、CRP等免疫炎性指標(biāo)呈顯著正相關(guān)，提示IL-1β、IL-6在HUA炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在尿酸鹽晶體的觸發(fā)下，IL-1β的前體通過炎性復(fù)合物相關(guān)酶caspase-1分裂成活化的IL-1β，趨化白細(xì)胞至病變部位，刺激中性粒細(xì)胞涌入，促進(jìn)炎癥發(fā)生，并且IL-1β可結(jié)合自身受體，促進(jìn)IL-6等細(xì)胞因子的合成和分泌；尿酸鹽還可以損傷血管內(nèi)膜，造成炎性損害，使大量單核細(xì)胞黏附于內(nèi)膜上，它可以直接釋放IL-1、IL-6等炎癥因子[21]，引起炎癥的“瀑布反應(yīng)”，加重炎癥反應(yīng)。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HUA引起的晶體形成和痛風(fēng)發(fā)作最常見于關(guān)節(jié)[22]。國(guó)外亦有學(xué)者在動(dòng)物模型中證實(shí)尿酸鹽結(jié)晶刺激關(guān)節(jié)液中的單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，引起IL-1β等炎性因子大量釋放，產(chǎn)生關(guān)節(jié)組織炎性反應(yīng)[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，HUA患兒有關(guān)節(jié)癥狀組血清IL-1β、IL-6濃度顯著高于無關(guān)節(jié)癥狀組，與成人文獻(xiàn)報(bào)道一致[24, 25]。這可能與關(guān)節(jié)特殊的生物環(huán)境使可溶性尿酸鹽沉積，促使滑膜常駐細(xì)胞巨噬細(xì)胞活化，使重要的細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6的合成和釋放，引起具有組織損害性的基質(zhì)金屬蛋白酶和毒性氧自由基釋放[26]，擴(kuò)大趨化因子梯度和促進(jìn)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞涌入至病變部位，引起關(guān)節(jié)紅腫熱痛等炎性癥狀相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，有關(guān)節(jié)癥狀組患兒急性期血清IL-1β、IL-6濃度顯著高于緩解期及對(duì)照組，推測(cè)在急性期炎癥反應(yīng)活躍時(shí)，炎性細(xì)胞數(shù)量及活性增加，促使IL-1β及IL-6表達(dá)活躍，且國(guó)外有研究顯示，IL-1β靶向治療可以緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者炎性癥狀[27]。而緩解期IL-1β、IL-6濃度仍高于對(duì)照組及NGA組，提示IL-1β、IL-6可能同時(shí)參與急慢性關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，且與炎癥程度相關(guān)，因而在緩解期仍有維持治療的必要。值得一提的是，無關(guān)節(jié)癥狀組血清IL-1β、IL-6濃度仍顯著高于對(duì)照組，提示盡管患兒無任何關(guān)節(jié)癥狀，但仍可能存在關(guān)節(jié)局部低活動(dòng)度及系統(tǒng)性炎癥，此結(jié)果亦提示HUA是一種系統(tǒng)性炎癥疾病。

HUA可能引起腎臟炎性反應(yīng)致使兒童腎損害[8]。本研究顯示，血清IL-1β、IL-6濃度與血BUN、Cr呈正相關(guān)。一項(xiàng)多中心流行病學(xué)調(diào)查顯示，高尿酸血癥與腎損害及急慢性腎病密切相關(guān)[28]。相關(guān)研究將慢性腎臟病患兒分為HUA組和血UA正常組，歷時(shí)5年的橫縱斷面研究表明，高尿酸血癥影響兒童慢性腎病的進(jìn)展[29]。本課題組前期一項(xiàng)關(guān)于住院兒童HUA的分布調(diào)查亦顯示，HUA可能對(duì)腎臟損害有預(yù)測(cè)價(jià)值[10]。故如果當(dāng)患兒出現(xiàn)HUA時(shí)，應(yīng)同時(shí)關(guān)注其腎臟功能是否有異常，做到防患于未然。

總之， IL-1β、IL-6水平升高在兒童HUA引起的急慢性炎癥及關(guān)節(jié)癥狀中起重要作用。兒童患成人病是近年來的趨勢(shì)，兒童存在HUA，且HUA可引起兒童多器官尤其是關(guān)節(jié)損害，值得廣大兒科醫(yī)師關(guān)注，必要時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防與治療。

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Clinical significance of serum interleukin-1β and interleukin-6 levels in childhood hyperuricemia

CHEN Yuanling1, WANG Jiapei2, SUN Nan3, DAI Xiahua1, DI Yazhen1, SHEN Mengjiao2, YING Qianqian2(1.Department of Pediatric Rheumatology and Immunology, Ningbo Women and Children's Hospital, Ningbo 315000, Zhejiang, China; 2. Medical School, Ningbo University, Ningbo 315000, Zhejiang, China; 3.Department of Pediatric Immunology, Tianjin Children’s Hospital, Tianjin 300074, China)

ObjectiveTo explore the signifcance of interleukin (IL)-1β and IL-6 in serum of children with hyperuricemia (HUA).Methods 142 children including 71 children with HUA (HUA group) and 71 control children (control group), healthy and inguinal hernia children were selected as control group. 71 HUA children were subdivided into GA (gout attacks) group (n=28) and NGA (non-gout attacks) group (n=43) according to whether they had a history of acute gout attacks, including sudden monoarthritis of rapid onset with intense pain and swelling or without. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to measure the level of IL-1β and IL-6 in serum. ResultsSerum IL-1β and IL-6 levels of HUA children were signifcantly higher than those of control group (all P＜0.05). Serum IL-1β and IL-6 levels of HUA children in GA group were signifcantly higher than those of NGA group (P＜0.05). Serum IL-1β and IL-6 levels of GA group in acute phase was signifcantly higher than those of HUA children in remission stage、NGA group and control group (P＜0.05). Serum IL-1β and IL-6 levels of GA group in remission stage and NGA group was significantly higher than those of control group (P＜0.05). There were no significant differences between HUA children in remission stage and NGA group (P＞0.05). The serum IL-1β and IL-6 levels of HUA children were positively correlated with WBC, neutrophils, monocytes, uric acid, ESR, CRP, BUN and Cr (all P＜0.05), while not correlated with triglyceride, total cholesterol, LDL-C and HDL-C(all P＜0.05).ConclusionIL-1β and IL-6 play an important role in the pathogenesis of HUA in children.

hyperuricemia; interleukin-1β; interleukin-6; child

2016-12-26)

(本文編輯：蔡虹蔚)

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生平臺(tái)研究計(jì)劃（No.2015ZDA027）；寧波市自然基金項(xiàng)目（No.2014A610280）

狄亞珍 電子信箱：dyz028sci@163.com

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.08.008