郭 瑋1,2 何煜婷1 邵 琦1 田 曼1

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科（江蘇南京 210008）；2. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院兒科（江蘇揚(yáng)州 225001）

聯(lián)合血降鈣素原、腦鈉肽、D-二聚體及PCIS評(píng)分對(duì)評(píng)估兒童重癥肺炎預(yù)后的價(jià)值

郭 瑋1,2 何煜婷1 邵 琦1 田 曼1

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科（江蘇南京 210008）；2. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院兒科（江蘇揚(yáng)州 225001）

目的評(píng)價(jià)早期聯(lián)合血降鈣素原（PCT）、腦鈉肽（BNP）、D-二聚體（DD）以及PCIS評(píng)分在評(píng)估兒童重癥肺炎預(yù)后中的價(jià)值。方法選取重癥肺炎患兒80例作為研究對(duì)象，其中男49例、女31例，中位年齡7.5個(gè)月（1～156個(gè)月），根據(jù)患兒病情的最終轉(zhuǎn)歸分為治愈組和預(yù)后不良組；記錄患兒入住兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）24 h內(nèi)的PCIS分值和PCT、BNP、DD數(shù)值，對(duì)上述指標(biāo)繪制各自的受試者工作特征曲線（ROC曲線），比較各自的曲線下面積（AUC）。同時(shí)聯(lián)合這四項(xiàng)指標(biāo)繪制ROC曲線，并與各單獨(dú)指標(biāo)的AUC比較，評(píng)價(jià)聯(lián)合診斷的優(yōu)劣。結(jié)果入住PICU 24 h內(nèi)的PCT、BNP、DD水平及PCIS各自的AUC均介于0.7～0.9之間，而聯(lián)合這四種指標(biāo)的ROC曲線的AUC為0.932，靈敏度和特異度均有所提高。結(jié)論聯(lián)合PCIS評(píng)分、BNP、降鈣素原、DD水平可以提高對(duì)兒童重癥肺炎預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確率。

肺炎； 降鈣素原； 腦鈉肽； D-二聚體； PCIS評(píng)分

全球每年有1 400萬(wàn)5歲以下的兒童罹患重癥肺炎[1]。重癥肺炎是一種死亡發(fā)生率較高的感染性疾病，除造成機(jī)體缺氧外，可產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，如心力衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、嚴(yán)重膿毒癥等，并最終導(dǎo)致死亡。重癥肺炎患兒因心肌細(xì)胞損傷，腦鈉肽（BNP）釋放增加；因炎癥遞質(zhì)大量釋放，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、全身凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致D-二聚體水平升高；而降鈣素原（PCT）對(duì)診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的價(jià)值已得到公認(rèn)。相關(guān)研究也表明，PCT、BNP、D-二聚體在反映重癥肺炎患者預(yù)后的方面有一定的參考性[2-4]。然而，這些研究均是從各指標(biāo)在整個(gè)疾病周期的變化情況加以闡述，尚不能在疾病的早期即作出較為精確的預(yù)測(cè)。兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）中常用的小兒危重癥病例評(píng)分（PCIS）也可以用于評(píng)估危重患兒的病情，但其對(duì)于判斷病情的預(yù)后，各研究間尚存爭(zhēng)議[5, 6]。本研究旨在比較上述4種指標(biāo)在重癥肺炎患兒入住PICU初期時(shí)的差異，評(píng)價(jià)其在判斷兒童重癥肺炎預(yù)后中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年9月至2016年8月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院PICU收治的重癥肺炎患兒80例作為研究對(duì)象。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1個(gè)月～14周歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組制定的兒童重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，即在社區(qū)獲得性肺炎的基礎(chǔ)上存在以下任何一項(xiàng)，拒食或脫水癥、意識(shí)障礙、呼吸頻率明顯增快（嬰兒＞70次/min、1周歲及以上的兒童＞50次/min，除外發(fā)熱或哭吵等因素）、發(fā)紺、呼吸困難、影像學(xué)檢查提示多肺葉受累或病變浸潤(rùn)范圍≥2/3的肺野、存在胸腔積液、海平面未吸氧條件下脈搏血氧飽和度≤92%，存在肺外并發(fā)癥；③進(jìn)入PICU治療至少≥24 h，且能配合治療并能動(dòng)態(tài)追蹤其病情的轉(zhuǎn)歸，相關(guān)臨床資料完整。研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在支氣管哮喘、支氣管肺發(fā)育不良、異物吸入、結(jié)核感染等疾病的患兒；②存在慢性心功能不全的患兒；③入院時(shí)已進(jìn)行抗凝治療或存在原發(fā)性出凝血疾病史及先天性凝血因子異常等疾病的患兒；④長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；⑤無(wú)故放棄或拒絕治療的患兒以及臨床資料不完整的患兒。

根據(jù)患兒病情的最終轉(zhuǎn)歸分為：①治愈組，最終痊愈出院且無(wú)后遺癥；②預(yù)后不良組，死亡，或雖存活但留有后遺癥而影響生活質(zhì)量。

本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，標(biāo)本采集前征得患兒家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 以患兒入住PICU作為研究的起始點(diǎn)，患兒病情好轉(zhuǎn)痊愈出院、死亡或雖出院但存留相關(guān)后遺癥作為研究的終點(diǎn)。研究中對(duì)出院的患兒進(jìn)行定期（至少需≥3個(gè)月）的電話隨訪，追蹤其最終的轉(zhuǎn)歸。記錄患兒的一般資料，包括：性別、年齡、入院前的病情、所患有的基礎(chǔ)疾病等。

1.2.2 PCIS評(píng)分 在患兒入住PICU第一個(gè)24 h內(nèi)，評(píng)估患兒下列指標(biāo)[8]：心率、呼吸、動(dòng)脈血氧分壓、血壓、pH值、血鈉及血鉀濃度、尿素氮或血肌酐、血紅蛋白及胃腸系統(tǒng)情況，并根據(jù)以上指標(biāo)進(jìn)行PCIS評(píng)分。分值＞90分屬于非危重病例，分值在70～90分之間屬于危重病例，分值＜70分屬于極危重病例。

1.2.3 PCT、BNP、D-二聚體檢測(cè) 所有患兒在入住PICU后24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血，立即送檢，并進(jìn)行血清及血漿的分離。血清PCT采用酶聯(lián)熒光分析法進(jìn)行測(cè)定，所用儀器為法國(guó)梅里埃公司的全自動(dòng)免疫熒光酶標(biāo)儀，試劑為該公司提供的降鈣素原定量測(cè)定試劑盒，正常參考值＜0.05 ng/mL；血漿BNP通過(guò)微粒子酶促化學(xué)發(fā)光技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，所用儀器為美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的UniCel DxI 800免疫分析系統(tǒng)，所用試劑為該公司提供的配套試劑，正常參考值＜100 pg/mL；血漿D-二聚體采用免疫比濁法進(jìn)行檢測(cè)，所用器材為美國(guó)IL公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血凝儀ACL TOP100以及配套試劑，正常參考值＜280 ng/mL。以上檢測(cè)均在南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書執(zhí)行并記錄其檢測(cè)結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)范圍表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)PCIS分值、BNP、PCT、D-二聚體等指標(biāo)各自繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并聯(lián)合這四項(xiàng)指標(biāo)建立logistic回歸模型，繪制模型的ROC曲線，比較各曲線下面積（AUC）的大小，AUC在0.5～0.7之間提示診斷效能較低，AUC在0.7～0.9之間提示有一定的診斷效能，AUC在0.9以上提示具有較高的診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般情況

80例重癥肺炎患兒中，男49例、女31例，男女比為1.58:1；中位年齡為7.5個(gè)月（1～156個(gè)月）。根據(jù)患兒的PCIS評(píng)分，42例屬于非危重病例，28例屬于危重病例，10例屬于極危重病例。根據(jù)患兒血清PCT、BNP水平，結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)，29例患兒合并有嚴(yán)重的膿毒癥，37例患兒合并有心力衰竭。

所有患兒均根據(jù)病情進(jìn)行抗感染、對(duì)癥支持、氧氣吸入等常規(guī)治療，有42例患兒需進(jìn)行機(jī)械通氣治療，8例患兒進(jìn)行血液凈化治療，31例患兒因D-二聚體異常升高使用肝素鈉抗凝治療。

最終，19例患兒因病情危重死亡，61例患兒存活并出院。在存活的患兒中，51例患兒無(wú)任何后遺癥；而另外10例患兒在出院后均表現(xiàn)出不同程度的氣促、氣喘等持續(xù)的肺功能異常，其中4例患兒被診斷為閉塞性細(xì)支氣管炎；1例患兒出現(xiàn)持續(xù)咳嗽、咳膿痰以及反復(fù)下呼吸道感染，被診斷為支氣管擴(kuò)張；1例重癥肺炎伴有右肺不張患兒，在出院后出現(xiàn)右肺上葉、中葉萎縮，平時(shí)多有胸悶、氣喘的表現(xiàn)。

2.2 不同轉(zhuǎn)歸患兒的比較

51例無(wú)任何后遺癥的患兒為治愈組，19例死亡及10例有嚴(yán)重后遺癥的患兒為預(yù)后不良組，兩組間的性別（χ2=0.71，P=0.400），年齡（Z=0.28，P=0.782）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組比較，入住PICU后24h內(nèi)預(yù)后不良組的患兒中的PCT、BNP、D-二聚體水平均高于治愈組，而PCIS分值小于治愈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 不同轉(zhuǎn)歸患兒血PCT、BNP、D-二聚體和PCIS分?jǐn)?shù)的比較

2.3 PCT、BNP、D-二聚體、PCIS對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

通過(guò)SPSS22.0軟件繪制ROC曲線（圖1、圖2），得出各指標(biāo)的AUC介于0.7～0.9，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01），各指標(biāo)ROC曲線下的相關(guān)參數(shù)見表2。

圖1 PCT、BNP、D-二聚體各自的ROC曲線

圖2 PCIS分值的的ROC曲線

表2 各指標(biāo)ROC曲線下相關(guān)參數(shù)

2.4 聯(lián)合血清PCT、BNP、D-二聚體及PCIS評(píng)分判定病情預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

以預(yù)后（預(yù)后不良組、存活組）為因變量，血中PCT、BNP、D-二聚體測(cè)定結(jié)果及PCIS分值為自變量，采用logistic回歸建立預(yù)測(cè)模型，模型中各自變量相關(guān)參數(shù)見表3。經(jīng)Hosmer-Lemeshow（HL）檢驗(yàn)，該診斷模型擬合較好（χ2=7.59，P＞0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)所建模型繪制ROC曲線（圖3）得出AUC為0.932，95%CI為0.080～0.985，截?cái)嘀禐?.280，靈敏度和特異度分別為84.3%和93.1%。

圖3 聯(lián)合血PCT、BNP、D-二聚體及PCIS分值所建模型的ROC曲線

3 討論

PCIS評(píng)分主要用于對(duì)危重癥患兒病情的初始判斷，是我國(guó)特有的一套客觀、有效、簡(jiǎn)單、方便的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，反映了患兒全身各臟器的狀態(tài)。它僅需獲取脈搏、呼吸頻率、pH值、血紅蛋白、血肌酐等10項(xiàng)指標(biāo)便能對(duì)各臟器的損傷程度作出較為精確的判斷。但其不適用于單個(gè)臟器功能衰竭的判斷，且評(píng)分分組界線尚存在爭(zhēng)議[9]。有學(xué)者通過(guò)繪制ROC曲線證實(shí)了PCIS評(píng)分可對(duì)重癥手足口病患兒的預(yù)后作出較為準(zhǔn)確的預(yù)判[10]。本研究通過(guò)對(duì)比存活組及預(yù)后不良組的PCIS分值，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組的分值要低于存活組，且繪制出的ROC曲線顯示其ROC曲線下面積AUC為0.794，數(shù)值介于0.7～0.9之間，而其靈敏度和特異度分別為86.3%和62.1%，提示其對(duì)判斷兒童重癥肺炎的預(yù)后有一定的準(zhǔn)確性，具有一定的臨床參考價(jià)值。

PCT是目前公認(rèn)的診斷膿毒癥最敏感的指標(biāo)，對(duì)細(xì)菌感染的靈敏度和特異度均好于傳統(tǒng)的血常規(guī)、血培養(yǎng)、C反應(yīng)蛋白及炎癥因子等檢測(cè)，但目前對(duì)于PCT能否精確預(yù)測(cè)兒童肺炎的預(yù)后及嚴(yán)重程度，存有爭(zhēng)議[11]。有研究指出PCT在預(yù)測(cè)兒童肺炎嚴(yán)重程度的靈敏度并不如C反應(yīng)蛋白[12]，但有研究也指出PCT水平的升高與肺炎患者死亡呈正相關(guān)，可以幫助我們?cè)缙谧R(shí)別與診斷重癥肺炎，評(píng)估病情的嚴(yán)重程度，以及指導(dǎo)治療[13,14]。Jain等[15]指出，PCT＜7 ng/mL可反映患者預(yù)后良好，而高水平的PCT往往提示其死亡率的增加。本研究在繪制PCT的ROC曲線顯示ROC曲線下面積AUC為0.741，數(shù)值介于0.7～0.9之間，而其靈敏度和特異度分別為80.4%和69.0%，提示其在判斷患兒預(yù)后方面有一定的價(jià)值。但測(cè)得其截?cái)嘀祪H為0.899 ng/mL，與Jain等的研究存在一定差異，故尚需綜合其他指標(biāo)進(jìn)行判定。

BNP是一種心力衰竭定量標(biāo)志物。它的水平可提示左室舒張末期壓力的高低，與心功能分級(jí)呈正相關(guān)，提示了心力衰竭的程度。BNP對(duì)預(yù)測(cè)肺炎合并心力衰竭患兒的預(yù)后具有重要的臨床意義[16]，相關(guān)研究也指出BNP水平監(jiān)測(cè)可以反映患者的預(yù)后，進(jìn)而及早地干預(yù)治療，提高救治成功率[17]。近期有研究使用BNP濃度繪制ROC曲線來(lái)預(yù)測(cè)肺炎患者的死亡率[18]，所得AUC為0.823，截?cái)嘀禐?99.0 pg/mL，與本研究結(jié)果（AUC為0.786，截?cái)嘀禐?21.0 pg/mL）基本相似?？梢?BNP可從一定程度上反映重癥肺炎患兒的預(yù)后。

D-二聚體水平的上升代表了機(jī)體內(nèi)有凝血酶生成和繼發(fā)性纖溶的產(chǎn)生。是目前公認(rèn)的診斷DIC和DIC前狀態(tài)最有價(jià)值的分子標(biāo)志物[19]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高水平的D-二聚體提示了肺炎的危重程度以及存在較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[20]。也有研究指出肺炎患者早期體內(nèi)過(guò)高濃度的D-二聚體往往預(yù)示著治療的失敗[21]。然而在國(guó)內(nèi)，D-二聚體在預(yù)測(cè)患者疾病的預(yù)后方面卻存在著一定的爭(zhēng)議，有研究者通過(guò)一項(xiàng)前瞻性研究指出D-二聚體可作為預(yù)測(cè)急診膿毒癥患者28天死亡發(fā)生率的一個(gè)獨(dú)立因素[22]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，雖然單獨(dú)使用D-二聚體預(yù)測(cè)肺炎患者的死亡發(fā)生率有一定準(zhǔn)確率，但聯(lián)合其他指標(biāo)綜合考量可提高其檢驗(yàn)效能[23]。本研究發(fā)現(xiàn)采用D-二聚體繪制的ROC曲線AUC為0.721，靈敏度為72.5%，特異度為72.4%，提示該指標(biāo)對(duì)判斷兒童重癥肺炎的預(yù)后有一定的準(zhǔn)確性，仍然具有一定的臨床參考意義。

盡管我們發(fā)現(xiàn)這4項(xiàng)指標(biāo)均能夠從一定程度反映病情的預(yù)后情況，但受相關(guān)因素制約，并不能對(duì)疾病的預(yù)后作出較為精確的判定。故我們根據(jù)血中PCT、BNP、D-二聚體測(cè)定結(jié)果及PCIS評(píng)分情況，建立了聯(lián)合診斷的模型，經(jīng)logistic回歸擬合得到該模型的預(yù)測(cè)因子，以該預(yù)測(cè)因子作為診斷指標(biāo)，得到聯(lián)合這4種指標(biāo)判斷兒童重癥肺炎預(yù)后的價(jià)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用聯(lián)合預(yù)測(cè)因子診斷時(shí)的AUC為0.932，均高于單項(xiàng)檢測(cè)。由于AUC＞0.9時(shí)具有極高的診斷價(jià)值，故聯(lián)合這4項(xiàng)指標(biāo)能精確地預(yù)測(cè)重癥肺炎患兒的預(yù)后。綜上研究，PCT、BNP、D-二聚體測(cè)定結(jié)果及PCIS評(píng)分對(duì)兒童重癥肺炎預(yù)后的判定有一定的價(jià)值，而聯(lián)合這4種指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)準(zhǔn)確性、靈敏度和特異度將大大提升，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

總之， PCIS評(píng)分、BNP、PCT和D-二聚體這4項(xiàng)指標(biāo)在我們臨床工作中簡(jiǎn)單易得，盡早聯(lián)合這4項(xiàng)指標(biāo)可以幫助我們?cè)谥匕Y肺炎患兒患病的初期即對(duì)預(yù)后作出準(zhǔn)確地評(píng)判，提供預(yù)警信息，從而指導(dǎo)我們積極有效地干預(yù)治療，避免危重并發(fā)癥的出現(xiàn)，有效降低患兒的死亡發(fā)生率。當(dāng)然，受研究條件的限制，本研究尚有不完善之處：研究時(shí)間跨度短，為單中心小樣本的研究，且為非隨機(jī)對(duì)照研究，難免會(huì)存在一些誤差。因此，需要更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證這些指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值。

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Value of combining PCT, BNP, D-dimer and PCIS score in predicting the prognosis of severe pediatric pneumonia

GUO Wei1,2, HE Yuting1, SHAO Qi1, TIAN Man1（1. Department of respiration, Children's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing 210008, Jiangsu, China；2. Department of Paediatrics, Affiliated Hospital of Yangzhou University, Yangzhou 225001, Jiangsu, China）

Objective To evaluate the value of combining PCT, BNP, D-Dimer and PCIS score in predicting the prognosis of pediatric severe pneumonia in the early stage. Methods 80 cases of children with severe pneumonia were selected, 49 cases were boys , 31 cases were girls, with a median age of 7.5 months (1 month to 156 months). According to the fnal outcome, the cases are divided into treatment group and poor prognosis group. The score of PCIS, PCT, BNP and D-dimer within 24 hours after admission were recorded. According to the indicators, ROC curve was drawn independently and integrated with the four indicators，and the corresponding areas under ROC curve (AUC) were calculated to compare the accuracy of the assessment. Results The AUC of PCIS, PCT, BNP and D-dimer were between 0.7 and 0.9. The ROC curve integrated the four indicators showed the AUC were 0.932, which improved sensitivity and specifcity. Conclusions The integration of PCIS, PCT, BNP and D-Dimer could improve the accuracy of prediction in the prognosis of severe pediatric pneumonia.

pneumonia; procalcitonin; brain natriuretic peptide; D-dimer; pediatric critical illness score

2017-01-16)

(本文編輯：鄒 強(qiáng))

田曼 電子信箱：tmsweet@163.com

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.08.004