閆磊，劉衛(wèi)國，胡曉，宋瀟鵬，祝雅靜，孫佳男

·論著·

帕金森病患者靜息態(tài)腦功能局部一致性研究

閆磊，劉衛(wèi)國，胡曉，宋瀟鵬，祝雅靜，孫佳男

目的 探討帕金森病(PD)患者靜息態(tài)腦功能局部一致性(ReHo)的變化。方法 采集22例原發(fā)性PD患者(PD組)和22名健康對照者(正常對照組)的靜息態(tài)功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行比較。分析PD患者“開”期和“關(guān)”期局部一致性(ReHo)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)的ReHo值與PD患者左手對指改善率的相關(guān)性。結(jié)果 與正常對照組比較，PD組“關(guān)”期ReHo值的減少主要集中在左側(cè)殼核、雙側(cè)小腦半球，而增加的腦區(qū)集中在右側(cè)丘腦、左側(cè)額中回、左側(cè)運(yùn)動前區(qū)、右側(cè)頂下小葉、右側(cè)中央后回、雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、楔前葉。PD組患者“開”期雙側(cè)小腦、顳下回、右側(cè)殼核、右側(cè)楔前葉、右側(cè)丘腦、雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)ReHo值較“關(guān)”期顯著增加；而右側(cè)小腦后葉、右側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回、左側(cè)額中回、左側(cè)額上回、右側(cè)后扣帶回較“關(guān)”期顯著。PD患者左手對指改善率為1.59%～126.67%，平均(54.15±38.02)%。Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PD患者右側(cè)丘腦ReHo值與左手對指改善率呈正相關(guān)(r=0.637,P<0.01)。結(jié)論 PD患者靜息態(tài)腦功能存在廣泛異常，左旋多巴對于PD患者的大腦功能環(huán)路具有修飾作用。丘腦作為運(yùn)動環(huán)路的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，在PD患者中其神經(jīng)元代謝、功能等也發(fā)生了改變。

帕金森病；局部一致性；靜息態(tài)功能磁共振

帕金森病(PD)是一種多發(fā)于中老年人的慢性、進(jìn)行性CNS變性病[1-2]。我國65歲以上的老年人PD患病率為1 700/100 000[3]，是僅次于Alzheimer’s病的CNS第二大變性病[4]。隨著年齡增長，PD的發(fā)病率不斷提高，給社會和家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。Zang等[5]提出的局部一致性(ReHo)分析方法，是利用肯德爾和諧系數(shù)(KCC)檢測出靜息狀態(tài)下持續(xù)活動的腦區(qū)與鄰近腦區(qū)時(shí)間序列的同步性的程度，通過分析腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動的一致性，推斷相應(yīng)腦區(qū)的功能，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于功能磁共振(fMRI)的研究中。本研究利用fMRI采集患者的腦區(qū)相關(guān)參數(shù)，以探討PD患者在靜息狀態(tài)下的相關(guān)神經(jīng)元活動及其運(yùn)動癥狀與神經(jīng)元活動的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)PD組：選取2015年9月～2016年7月至南京腦科醫(yī)院就診的PD患者(PD組)22例。所有入選者均經(jīng)愛丁堡利手問卷確定為右利手[6-7]，均符合英國腦庫原發(fā)性PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為左側(cè)肢體起病。男16例，女6例；年齡57～67歲，平均 (63.35±4.02)歲；病程3～12年，平均(7.70±4.57)年；受教育年限平均14年；MMSE(28.30±1.67)分；統(tǒng)一PD評分量表Ⅲ(UPDRSⅢ)平均28.1分，Hoehn-Yahr(H-Y)分級≤3級。(2)正常對照組：選取22名同期的健康體檢者，男16名，女6名；年齡55～67歲，平均 (60.65±5.45)歲；受教育年限平均12年；MMSE(28.61±3.09)分。所有入組者均無明顯頭部外傷、MRI檢查禁忌、嚴(yán)重心腦血管病病史、精神疾病及其他干擾本研究的病史。兩組患者年齡、性別、受教育程度、MMSE評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本試驗(yàn)已經(jīng)獲得了南京腦科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集方法 PD組患者于檢查前停服所有PD治療藥物12 h以上，清醒、閉眼平躺于檢查床上，囑患者全身放松且盡量不進(jìn)行刻意思考。采用西門子3.0 T MRI儀進(jìn)行基線頭顱MRI掃描(即 “關(guān)”期)，采集3D、REST數(shù)據(jù)。第1次掃描結(jié)束后，所有患者空腹?fàn)顟B(tài)下口服多巴絲肼片1片(美多芭，上海羅氏公司生產(chǎn)，含左旋多巴200 mg及芐絲肼50 mg)1 h后進(jìn)行頭顱MRI掃描(即 “開”期)，采集3D、REST數(shù)據(jù)。正常對照組患者于體檢當(dāng)日進(jìn)行MRI掃描，采集3D、REST數(shù)據(jù)。利用T1Flair獲得橫斷面解剖圖像，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間=2530 ms/3.34 ms，翻轉(zhuǎn)角7°，矩陣256×192，視野256 mm×256 mm，層厚/層間隔1.33 mm/0.5 mm。fMRI數(shù)據(jù)采集采用單次激發(fā)梯度回波平面回波(EPI)序列進(jìn)行檢查。EPI序列掃描參數(shù)：層數(shù)31層，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間=2000 ms/30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚3.5 mm，間隔0.6 mm，視野220 mm×220 mm，矩陣64×64。最后用三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波成像序列行連續(xù)128層覆蓋全腦掃描。

1.2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理及ReHo值的計(jì)算 在Matlab 7.9平臺上用DPARSF高級版V2.3處理軟件進(jìn)行fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理。在DPARSF中對數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理，去除前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)；進(jìn)行時(shí)間層校正，頭動校正；然后進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所標(biāo)準(zhǔn)腦空間的功能像EPI模板，同時(shí)重采樣至3 mm×3 mm×3 mm；之后以4.0 mm為半高全寬進(jìn)行高斯平滑，增加信噪比；去除線性漂移；濾波；采用ReHo模塊計(jì)算出全腦每個(gè)體素與其周圍相鄰的體素在時(shí)間序列上的一致性。得到該體素KCC值。將全腦每個(gè)體素的KCC值除以全腦所有體素的KCC值的均值而得到標(biāo)準(zhǔn)化的ReHo圖。

2 結(jié) 果

2.1 PD 組“關(guān)”期與正常對照組ReHo值的比較 見圖1。與正常對照組比較，PD組“關(guān)”期ReHo值的減少的腦區(qū)主要集中在左側(cè)殼核、雙側(cè)小腦半球，ReHo值增加的腦區(qū)集中在右側(cè)丘腦、左側(cè)額中回、左側(cè)運(yùn)動前區(qū)(PMA)、右側(cè)頂下小葉、右側(cè)中央后會、雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、楔前葉(均P<0.05，核團(tuán)體積>90個(gè)體素)。

圖1 ReHo統(tǒng)計(jì)圖 冷色調(diào)表示PD組較正常對照組ReHo值減低的區(qū)域，暖色調(diào)表示PD組較正常對照組ReHo值增加的區(qū)域

2.2 PD組“開”期與“關(guān)”期ReHo值的比較 見圖2。與“關(guān)”期相比，PD組患者“開”期ReHo值增加的腦區(qū)包括雙側(cè)小腦、顳下回、右側(cè)殼核、右側(cè)楔前葉、右側(cè)丘腦、雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)；ReHo值減少的腦區(qū)包括右側(cè)小腦后葉、右側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回、左側(cè)額中回、左側(cè)額上回、右側(cè)后扣帶回等(均P<0.05，核團(tuán)體積>90個(gè)體素)。

圖2 ReHo統(tǒng)計(jì)圖 冷色調(diào)表示PD組“開”期較 “關(guān)”期ReHo值減低的區(qū)域，暖色調(diào)表示PD組“開”期較“關(guān)”期ReHo值增加的區(qū)域

2.3 PD患者右側(cè)丘腦ReHo值與左手對指改善率的相關(guān)性分析 見圖3。PD患者右側(cè)丘腦ReHo值為0.06；左手對指改善率為1.59%～126.67%，平均(54.15±38.02)%。Pearson 相關(guān)性分析顯示，PD患者右側(cè)丘腦ReHo值與左手對指改善率呈正相關(guān)(r=0.637,P<0.01)。

圖3 PD患者右側(cè)丘腦ReHo值與左手對指改善率的相關(guān)性分析

3 討 論

目前對運(yùn)動控制的理解很大程度上還依賴于20年前的經(jīng)典基底節(jié)(BG)環(huán)路理論[8]。經(jīng)典模式認(rèn)為，通過紋狀體-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動環(huán)路(STC)調(diào)節(jié)皮質(zhì)功能，可以影響運(yùn)動控制。基底節(jié)環(huán)路結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包括直接通路(大腦皮質(zhì)-新紋狀體-蒼白球內(nèi)側(cè)部-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動區(qū))、間接通路(大腦皮質(zhì)-新紋狀體-蒼白球外側(cè)部-丘腦底核-蒼白球內(nèi)側(cè)部-丘腦-皮質(zhì)運(yùn)動區(qū))、超投射路徑(皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)直接到達(dá)丘腦底核)，其中超投射路徑的主要功能是皮質(zhì)向丘腦底核快速發(fā)出運(yùn)動停止信號[9]。還有一些與基底節(jié)環(huán)路并行的環(huán)路，如感覺運(yùn)動環(huán)路、前扣帶回皮質(zhì)環(huán)路、邊緣系統(tǒng)環(huán)路等。其中殼核在基底節(jié)環(huán)路中發(fā)揮著重要作用[10]，包含D1與D2受體。黑質(zhì)分泌的多巴胺作用在這兩種受體上，使其在功能上保持動態(tài)平衡，發(fā)揮正常生理作用。而PD患者黑質(zhì)發(fā)生病變，在紋狀體中殼核的多巴胺量明顯降低，從而使兩種受體的動態(tài)平衡遭到破壞，出現(xiàn)一系列PD運(yùn)動癥狀。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD組患者殼核ReHo值較正常對照組明顯降低，提示PD患者殼核的同步活動降低。由于直接通路與間接通路不平衡的修飾作用，使直接通路的活動減弱、間接通路活動增強(qiáng)，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)對運(yùn)動的發(fā)動受到抑制。感覺運(yùn)動環(huán)路是從初級感覺運(yùn)動皮質(zhì)如運(yùn)動前區(qū)、額葉、中央后回、輔助運(yùn)動區(qū)等相關(guān)皮質(zhì)投射到殼核，然后通過丘腦再次返回到這些區(qū)域。Kurani等[11]發(fā)現(xiàn)，PD患者感覺運(yùn)動環(huán)路與基底節(jié)環(huán)路連接增強(qiáng)，感覺運(yùn)動環(huán)路的功能異常也與PD運(yùn)動癥狀有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)丘腦、左側(cè)運(yùn)動前區(qū)、右側(cè)中央后會、左側(cè)額中回、輔助運(yùn)動區(qū)等與感覺運(yùn)動環(huán)路相關(guān)結(jié)構(gòu)的ReHo值增高，可能反映了皮質(zhì)對運(yùn)動環(huán)路對PD時(shí)基底節(jié)環(huán)路功能異常的功能代償，與Wu等[12]研究結(jié)果一致。Sen等[13]的fMRI研究顯示，小腦-皮質(zhì)-基底節(jié)(CTC)環(huán)路在PD的病理生理機(jī)制及代償PD患者STC環(huán)路功能異常中發(fā)揮著重要作用。Tessitore等[14]發(fā)現(xiàn)，大腦在靜息狀態(tài)下比較活躍的區(qū)域是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)，組成該網(wǎng)絡(luò)的中心主要是楔前葉/后扣帶回區(qū)域，其主要功能與情感活動、記憶活動、認(rèn)知、執(zhí)行能力有密切的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，PD組的楔前葉ReHo值明顯高于正常對照組，提示該區(qū)域腦活動明顯異常。雖本研究中的PD組與正常對照組的MMSE評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床上確實(shí)可以觀察到PD患者認(rèn)知障礙及抑郁焦慮患病率是明顯提高的，這與此次發(fā)現(xiàn)的試驗(yàn)結(jié)果也是吻合的。頂下小葉包括緣回和角上回，與人的痛覺、觸覺、味覺、認(rèn)知、空間感覺處理等有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，PD組頂下小葉的ReHo值顯著增高，結(jié)果與Yang[15]的研究一致，可能與PD患者嗅覺、味覺等一些非運(yùn)動癥狀有關(guān)。由于頂葉位于中央后回之后，這一部位臨近感覺運(yùn)動皮質(zhì)，其ReHo值增高也支持了臨近腦區(qū)代償反應(yīng)這種假設(shè)。小腦系統(tǒng)的主要功能是運(yùn)動的協(xié)調(diào)與平衡，可通過皮質(zhì)-丘腦-小腦環(huán)路影響人體運(yùn)動[16]。因此本研究觀察到在PD患者中ReHo值是明顯減低的，也可以解釋患者為何出現(xiàn)平衡障礙、協(xié)調(diào)障礙等癥狀。該發(fā)現(xiàn)對于理解PD的病理生理機(jī)制提供了理論支撐。

左旋多巴可以有效糾正患者體內(nèi)活性氧水平，維持自由基的產(chǎn)生和平衡，從而改善患者的運(yùn)動癥狀[17]，影響B(tài)G環(huán)路功能。Tahmasian等[18]發(fā)現(xiàn)，多巴胺替代治療(DRT)對PD患者大腦功能連接的重塑起著關(guān)鍵性作用。國外一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究[19]利用功能連接的方法也證明了DRT可能提高BG環(huán)路及皮質(zhì)感覺環(huán)路等的連接強(qiáng)度。本研究于PD患者“開”期進(jìn)行MRI檢查，以研究多巴胺能制劑對于PD病理生理機(jī)制的影響。結(jié)果顯示，PD組患者雙側(cè)小腦、右側(cè)殼核、右側(cè)丘腦、雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)等區(qū)域ReHo值較“關(guān)”期增高，與以往研究報(bào)道[20]一致。說明左旋多巴可以重塑PD患者的功能連接。而對于一些有代償功能的腦區(qū)，如右側(cè)小腦后葉、左側(cè)額中回、左側(cè)額上回，PD組患者ReHo值較“關(guān)”期減低，提示左旋多巴可以減弱相關(guān)皮質(zhì)代償功能的激活。

在非人類的靈長類動物中，代表手的運(yùn)動區(qū)域及其臨近腦區(qū)是BG環(huán)路在大腦皮質(zhì)重要的投射區(qū)域，因此本研究選擇了簡單的對指動作來反映患者運(yùn)動癥狀的改善程度。丘腦是人類最重要的感覺傳遞接替站，同時(shí)是運(yùn)動環(huán)路的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，接受蒼白球和皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)的纖維。研究[21]顯示，在偏側(cè)PD患者中，多巴胺類制劑可能是通過增強(qiáng)丘腦的功能連接來發(fā)揮機(jī)體的代償功能。因此本研究對PD患者丘腦ReHo值與對指改善率進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，PD患者右側(cè)丘腦ReHo值與左手對指改善率呈正相關(guān)(r=0.637,P<0.01)。提示丘腦作為運(yùn)動環(huán)路的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，發(fā)揮著重要作用。因此服用美多芭對丘腦的異常功能改變起到了一定的修飾作用。

本研究存在一定的局限，如采集及處理MRI數(shù)據(jù)時(shí)沒有考慮到患者呼吸、心跳對數(shù)據(jù)采集的干擾。入組的PD患者病例數(shù)少，可能存在統(tǒng)計(jì)誤差。

本研究利用fMRI觀察到了正常對照組、PD “關(guān)”期患者、PD“開”期患者ReHo值的差異，從而闡述了PD患者神經(jīng)活動的改變。發(fā)現(xiàn)了PD患者“開”-“關(guān)”期丘腦ReHo值的差異與對指改善率呈現(xiàn)了明顯的正相關(guān)，為未來研究左旋多巴對PD患者丘腦的如何發(fā)揮作用提供了一個(gè)觀點(diǎn)。靜息態(tài)fMRI這種無創(chuàng)的研究方法，對于更好的認(rèn)識PD的病理生理機(jī)制提供了新的手段。

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Study of regional homogeneity of rest-state brain function in patients with Parkinson’s disease

YANLei,LIUWei-guo,HUXiao,etal.

DepartmentofNeurology,NanjingBrainHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Objective To explore the changes of regional homogeneity (ReHo) of rest-state brain function in patients with Parkinson’s disease (PD). Methods Rest-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) were checked in 22 PD patients (PD group) and 22 normal controls (normal control group), the results were analyzed. Correlation analysis of ReHo between PD in the on state and off state versus the left finger opposition task improvement ratio of the PD was performed. Results Compared with normal control group, brain region of ReHo values decreased in “off” time of PD group was left putamen and bilateral cerebellum, and brain region increased in right thalamus, left middle frontal gyrus, left premotor area, inferior parietal lobule, right postcentral gyrus, bilateral supplementary area and bilateral praecuneus. ReHo values of bilateral cerebellum, right inferior temporal gyrus, right putamen, right praecuneus, right thalamus and bilateral supplementary area in PD group at “on” time were significantly increased than those at “off” time; and right cerebellum posterior lobe, right middle temporal gyrus, right superior temporal gyrus, left middle frontal gyrus, lift superior frontal gyrus and right posterior cingulate gyrus in PD group at “on” time were significantly decreased than those at “off” time. The improvement rate of the left finger opposition task in PD patient was 1.59%-126.67%, average (54.15±38.02)%. Pearson correlation analysis showed that the right thalamus ReHo of PD was positive correlated with their improvement rate of the left finger opposition task(r=0.637,P<0.01). Conclusions The resting state brain function of PD patients is extensively abnormal. L-dopa may normalize aberrant functional circuits in PD. As an important node of the motor circuits, the function and metabolize of the neurons in thalamus has been changed in PD patients.

Parkinson’s disease;regional homogeneity;rest-state functional MRI

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81571348)；江蘇省自然科學(xué)基金(SBK2015022028)；南京市衛(wèi)生局計(jì)劃項(xiàng)目(201402017)

210029 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(閆磊，劉衛(wèi)國，宋瀟鵬，祝雅靜，孫佳男)；醫(yī)學(xué)影像科(胡曉)

劉衛(wèi)國

R742.5

A

1004-1648(2017)04-0251-05

2016-12-01

2017-01-23)