張建武++++++陳亮

[摘要] 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因存在多種突變位點(diǎn)，其中以C677T最為常見。MTHFR基因突變?cè)斐擅富钚院湍蜔嵝越档?，?dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。同型半型氨酸（Hcy）是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者中血漿Hcy水平明顯升高，并且隨著心功能分級(jí)增加Hcy水平也增加。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外目前MTHFR C677T位基因多態(tài)性及Hcy與冠心病心力衰竭關(guān)系的研究情況進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 亞甲基四氫葉酸還原酶；基因多態(tài)性；同型半胱氨酸；冠心??；心力衰竭

[中圖分類號(hào)] R541.61 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）07（c）-0050-04

[Abstract] There are many kinds of mutation sites in methylenetetrahydrofolate reductase （MTHFR） gene， among which， C677T is the most common one. MTHFR gene mutation causes the decrease of enzyme activity and heat resistance， causes hyperhomocysteinemia. Homocysteine （Hcy） is an independent risk factor for coronary heart diseases. The average level of Hcy is higher in patients with heart failure. Hcy level increases gradually as the cardiac function deteriorates. This paper reviews the research progress of MTHFR C677T polymorphism and plasma Hcy level with coronary heart diseases patients with heart failure.

[Key words] Methylenetetrahydrofolate reductase； Gene polymorphism； Homocysteine； Coronary heart diseases； Heart failure

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段。隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、人口老齡化的加重，心力衰竭的發(fā)病率和致死率明顯提高，生存期限縮短。冠心病、高血壓病引起心力衰竭的比例正呈逐年上升態(tài)勢(shì)，其中冠心病引起的心力衰竭占半數(shù)以上。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明[1-3]，在心力衰竭患者中血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平明顯升高，并且隨著心功能分級(jí)增加Hcy水平也增加，推測(cè)Hcy與慢性心力衰竭的發(fā)生率及病情嚴(yán)重程有關(guān)。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是Hcy代謝的關(guān)鍵酶，而MTHFR基因C677T位C→T突變是導(dǎo)致其活性失活的關(guān)鍵因素。MTHFR基因作為心血管疾病防治研究的一個(gè)候選基因，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。本文現(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外目前MTHFR C677T位基因多態(tài)性及Hcy與冠心病心力衰竭關(guān)系的研究情況進(jìn)行綜述。

1 MTHFR與Hcy概述

1.1 MTHFR與MTHFR基因多態(tài)性

MTHFR相對(duì)分子質(zhì)量為14 500，主要存在于動(dòng)物肝臟，是一種依賴葉酸的酶，主要參與葉酸、Hcy的代謝，并且是Hcy重新甲基化為蛋氨酸（甲硫氨酸）代謝過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵酶。MTHFR的熱穩(wěn)定性降低或活性下降，可使Hcy甲基化為蛋氨酸的過(guò)程出現(xiàn)障礙，造成高Hcy（HHcy）血癥。

人類的MTHFR基因位于染色體1p 36.3，由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，全部編碼區(qū)序列長(zhǎng)2.2 kb，組織中確定存在7.5 kb和8.5 kb兩種mRNA，其5'端非編碼區(qū)常發(fā)生選擇性剪接，表明MTHFR基因可能存在表達(dá)上的復(fù)雜性。MTHFR基因有20多種突變位點(diǎn)，其中以C677T和A1298C位點(diǎn)最為常見。在不同國(guó)家、不同地區(qū)及不同民族中，C677T和A1298C位點(diǎn)的基因型分布有顯著的差異。

Goyette等[4]于1994年首次將MTHFR基因克隆，并發(fā)現(xiàn)其參與Hcy再甲基化代謝過(guò)程中，調(diào)節(jié)著Hcy的體內(nèi)轉(zhuǎn)化以及體外排出。Frosst等[5]于1995 年首次發(fā)現(xiàn)了MTHFR C677T突變位點(diǎn)，在第4外顯子677位點(diǎn)上一個(gè)胞嘧啶（C）變異成為一個(gè)胸腺嘧啶（T），引起了丙氨酸替換纈氨酸的變異，導(dǎo)致酶活性降低，是目前發(fā)現(xiàn)的MTHFR基因最常見的不耐熱錯(cuò)義突變。

1998年MTHFR基因另一常見多態(tài)性A1298C被確認(rèn)，在調(diào)節(jié)區(qū)的第7外顯子上，A1298C突變是由于胞嘧啶（C）替代腺嘌呤（A），因而編碼的谷氨酸被丙氨酸取代，雖然不影響酶的耐熱性，但使酶的活性降低明顯，主要影響酶的調(diào)節(jié)，而非酶的催化活性。當(dāng)兩個(gè)基因均有突變時(shí)對(duì)酶的活性影響有協(xié)同作用。

1.2 MTHFR C677T基因多態(tài)性與Hcy

Hcy又名高半胱氨酸，是蛋氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物，即2-氨酸-4巰基丁酸。Hcy在血漿中有三種形式：同型胱氨酸、Hcy、半型胱氨酸-Hcy二硫化物，以第三種與蛋白結(jié)合形式為主。游離及結(jié)合形式的Hcy統(tǒng)稱為血中總Hcy（tHcy），在健康成人中正常值為5～15 μmol/L，高于此值（一般以10 μmol/L為界）被稱為HHcy。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)及臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)[6-7]，人體血漿Hcy水平隨年齡增加而上升，男性Hcy水平明顯高于女性，腎功能不全的患者亦會(huì)增高。

HHcy主要是由遺傳因素、環(huán)境因素和營(yíng)養(yǎng)因素改變導(dǎo)致。人體內(nèi)Hcy的代謝有3個(gè)關(guān)鍵的酶，分別是MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚-β-合成酶（CBS）。MTHFR在Hcy的代謝中起著重要的作用。當(dāng)產(chǎn)生酶的基因發(fā)生突變，或葉酸、維生素B12和維生素B6等代謝因子缺乏時(shí)可引起血漿Hcy水平升高。MTHFR C677T位基因突變是導(dǎo)致HHcy最主要的原因。多項(xiàng)研究表明，MTHFR C677T位點(diǎn)T/T純合突變型和T等位基因可使Hcy水平顯著升高[8-9]。尹春琳等[10]研究表明老年急性冠脈綜合征患者M(jìn)THFR C677T基因多態(tài)性是血清Hcy升高的主要因素，基因型CC、CT、TT血清Hcy水平依次升高。

2 MTHFR C677T基因多態(tài)性及Hcy與冠心病心力衰竭

2.1 MTHFR C677T基因多態(tài)性與冠心病

1995年Frosst等[5]首次發(fā)現(xiàn)了MTHFR C677T基因型，并指出其可能是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。多個(gè)Meta分析[11-12]發(fā)現(xiàn)在中國(guó)漢族人群中MTHFR基因C677T位C→T突變與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)聯(lián)，且攜帶有T等位基因更易發(fā)生冠心病。2012年蔣健剛等[13]分析了蘇皖地區(qū)漢族人群131例早發(fā)冠心病患者M(jìn)THFR C677T基因型和等位基因頻率分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病組TT基因型和T等位基因頻率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并指出多態(tài)性中TT基因型增加早發(fā)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外亦有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T基因型與早發(fā)冠心病相關(guān)[14-15]。

2.2 HHcy與冠心病

McCully[16]于1969年提出HHcy是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素，此后國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)有關(guān)方面的問(wèn)題進(jìn)行了大量的研究，并提出HHcy是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與冠心病存在著密切的關(guān)系。Boushey等[17]通過(guò)對(duì)4 000多患者的研究顯示，Hcy濃度每升高5 μmol/L，發(fā)生冠心病的概率男性升高1.6倍，女性升高1.8倍，與膽固醇升高0.5 mmol/L（20 mg/dL）所帶來(lái)的危害相當(dāng)。劉長(zhǎng)梅等[18]發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征斑塊的不穩(wěn)定性與血漿Hcy水平升高有關(guān)。Gupta等[19]研究發(fā)現(xiàn)，平均空腹血漿Hcy水平在冠心病患者中明顯增高，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鄢高亮等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平與冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)。HHcy在我國(guó)冠心病人群中普遍存在，且其血漿水平高于歐美國(guó)家冠心病人群，提示血漿Hcy水平升高對(duì)我國(guó)冠心病人群的發(fā)病可能具有重要意義。

2.3 HHcy與慢性心力衰竭

Vasan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在慢性心力衰竭患者中血漿Hcy是增加的，且隨著Hcy的增加，心力衰竭患者的心功能分級(jí)增加，病情惡化程度增加。Hcy可以誘導(dǎo)心臟腦鈉肽的表達(dá)和心肌重塑。Hcy水平能夠反映左室功能受損和慢性心力衰竭的程度，并提出其可能是一種新的導(dǎo)致慢性心力衰竭的危險(xiǎn)因素。Fournier等[1]研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者不管病因?yàn)槿毖赃€是非缺血性，平均Hcy水平均明顯增高，并且5年病死率增加。Strauss等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病和擴(kuò)張型心肌病患者中，HHcy均與心力衰竭相關(guān)，尤其在非高血壓患者中。Veeranna等[22]的研究報(bào)道，Hcy可導(dǎo)致冠心病患者發(fā)生心力衰竭的概率倍增。董少英[23]對(duì)擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張型心肌病心力衰竭組高Hcy血癥占68.57%，擴(kuò)張型心肌病對(duì)照組高Hcy血癥占43.33%，健康對(duì)照組高Hcy血癥占10.00%，三組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明Hcy與擴(kuò)張型心肌病心力衰竭存在密切聯(lián)系，且與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能參與擴(kuò)張型心肌病心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。上述研究結(jié)果均提示Hcy不僅與心力衰竭有關(guān)，還與心力衰竭的病情嚴(yán)重程度有關(guān)，即Hcy濃度越高，患者的心功能越差，心力衰竭越嚴(yán)重，心室重構(gòu)越明顯。

2.4 MTHFR C677T基因多態(tài)性與冠心病心力衰竭的藥物干預(yù)

葉酸、VitB6及B12是Hcy代謝過(guò)程中的關(guān)鍵物質(zhì)，在冠心病心力衰竭的干預(yù)治療中占有重要地位。Boushey等[17]的研究顯示急性心肌梗死患者補(bǔ)充葉酸和維生素B可以改善血管內(nèi)皮功能，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，但對(duì)收縮功能的影響不大。Liu等[24]的Meta分析顯示，葉酸干預(yù)可使冠心病患者血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能提高，反映內(nèi)皮功能改善。劉沙沙等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，加服葉酸可使Hcy增高的冠心病心力衰竭患者Hcy明顯降低，并且可進(jìn)一步改善心臟結(jié)構(gòu)及功能。Li等[26]通過(guò)對(duì)30個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析顯示，葉酸干預(yù)僅降低總體心血管病風(fēng)險(xiǎn)的4%，無(wú)顯著意義，其中基礎(chǔ)葉酸水平低者、無(wú)基礎(chǔ)心血管病者和Hcy降低明顯者受益更多。目前臨床證據(jù)不足，葉酸、VitB6及B12僅可作為心力衰竭的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防治療。

3 小結(jié)與展望

現(xiàn)存的臨床和實(shí)驗(yàn)資料表明，心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展受遺傳因素和環(huán)境因素的共同影響，從基因角度闡釋心力衰竭的發(fā)生機(jī)制已成為趨勢(shì)。追蹤到分子生物學(xué)水平，由于MTHFR C677T位的基因多態(tài)性導(dǎo)致HHcy，HHcy與慢性心力衰竭的發(fā)病及病情嚴(yán)重程度有關(guān)，可預(yù)測(cè)MTHFR C677T TT基因型頻率及T等位基因的頻率與心力衰竭的發(fā)病及病情嚴(yán)重有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于MTHFR基因的多態(tài)性對(duì)心室重構(gòu)及心功能影響的研究尚少。在基因?qū)用嫜芯啃牧λソ叩陌l(fā)生機(jī)制及其預(yù)后，對(duì)以后疾病的靶向治療及預(yù)防方面都有很大幫助。因此，未來(lái)能否通過(guò)檢測(cè)MTHFR C677T基因多態(tài)性及Hcy，個(gè)性化干預(yù)心力衰竭的發(fā)生，并可能阻止心力衰竭病程進(jìn)展尚需要進(jìn)一步的研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Fournier P，F(xiàn)ourcade J，Roncalli J，et al. Homocysteine in Chronic Heart Failure [J]. Clin Lab，2015，61（9）：1137-1145.

[2] Strauss E，Supinski W，Radziemski A，et al. Is hyperhomocysteinemia a causal factor for heart failure The impact of the functional variants of MTHFR and PON1 on ischemic and non-ischemic etiology [J]. Int J Cardiol，2017，228：37-44.

[3] 殷紅.血漿Hcy在心力衰竭中的臨床價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（1）：87-88.

[4] Goyette P，Sumner JS，Milos R，et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase：isolation of cDNA，mapping and mutation identification [J]. Nat Genet，1994，7（2）：551.

[5] Frosst P，Blom HJ，Milos R，et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease：a common mutation in methylen-etetrahydrofolate reductase [J]. Nat Genet，1995，10（1）：111-113.

[6] 諸軍權(quán)，肖于飛，秦光明.健康人群中血壓增高伴Hcy增高的流行病學(xué)調(diào)查[J].放射免疫學(xué)雜志，2013，26（2）：216-217.

[7] 溫少磊，陳曉琳，陳瑤.高血壓患者中hcy增高在不同年齡段及性別的構(gòu)成比調(diào)查[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（20）：46.

[8] Lin X，Zhang W，Lu Q，et al. Effect of MTHFR Gene Polymorphism Impact on Atherosclerosis via Genome-Wide Methylation [J]. Med Sci Monit，2016，22：341-345.

[9] 陳梅玲，林小慧，李清華，等.動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者血漿同型半胱氨酸水平及亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2010，18（9）：733-736.

[10] 尹春琳，郭麗娟，譚靜，等.急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者同型半胱氨酸和炎性標(biāo)記物與基因多態(tài)性及腎功能的相關(guān)分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（8）：813-816.

[11] 張雄信，徐力辛，章順榮.MTHFR基因多態(tài)性與冠心病關(guān)系的Meta分析[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007，19（2）：4-6，9.

[12] Li YY. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism and coronary artery disease in a Chinese Han population：a meta-analysis [J]. Metabolism，2012，61（6）：846-852.

[13] 蔣健剛，劉俊，陳金國(guó).內(nèi)皮型一氧化氮合酶和N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與蘇皖地區(qū)漢族人群早發(fā)冠心病易感性的相關(guān)關(guān)系[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2012，20（5）：463-468.

[14] Sarecka-Hujar B，Zak I，Krauze J. The TT genotype of the MTHFR 677C > T polymorphism increases susceptibility to premature coronary artery disease in interaction with some of the traditional risk factors [J]. Acta Medica（Hradec Králové），2012，55（4）：172-179.

[15] Hou X，Chen X，Shi J. Genetic polymorphism of MTHFR C677T and premature coronary artery disease susceptibility：A meta-analysis [J]. Gene，2015，565（1）：39-44.

[16] McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia：implications for the pathogenesis of arteriosclerosis [J]. Am J Pathol，1969，56（1）：111-128.

[17] Boushey CJ，Beresford SA，Omenn GS，et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes [J]. JAMA，1995，274（13）：1049-1057.

[18] 劉長(zhǎng)梅，徐會(huì)圃，王青海.急性冠脈綜合征斑塊超聲顯像特征與同型半胱氨酸及亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態(tài)性的相關(guān)性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（24）：5381-5383.

[19] Gupta SK，Kotwal J，Kotwal A，et al. Role of homocysteine & MTHFR C677T gene polymorphism as risk factors for coronary artery disease in young Indians [J]. Indian J Med Res，2012，135（4）：506-512.

[20] 鄢高亮，王棟，喬勇，等.高同型半胱氨酸水平對(duì)冠心病嚴(yán)重程度及支架置入治療預(yù)后的影響[J].中華心血管病雜志，2015，43（11）：943-947.

[21] Vasan RS，Beiser A，D'Agostino RB，et al. Plasma homocysteine and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction [J]. JAMA，2003，289（10）：1251-1257.

[22] Veeranna V，Zalawadiya DK，Niraj A，et al. Homocysteine and reclassification of cardiovascular disease risk [J]. J Am Coll Cardiol，2011，58（10）：1025-1033.

[23] 董少英.冠心病心力衰竭患者的血漿同型半胱氨酸水平與QRS波時(shí)限的相關(guān)性研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2013.

[24] Liu Y，Tian T，Zhang H，et al. The effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid on flow-mediated vasodilation in patients with coronary artery disease：a meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Atherosclerosis，2014，235（1）：31-35.

[25] 劉沙沙，田祥，李放，等.葉酸干預(yù)伴高同型半胱氨酸血癥的冠心病心力衰竭患者的療效觀察[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2016，31（7）：649-653.

[26] Li Y，Huang T，Zheng Y，et al. Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases：A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials [J]. J Am Heart Assoc，2016，5（8）：e003768.