王曉蕊 汪旭 史業(yè)輝 王忱 佟仲生

阿帕替尼治療晚期難治性三陰性乳腺癌的臨床療效觀察*

王曉蕊 汪旭 史業(yè)輝 王忱 佟仲生

目的：評價阿帕替尼治療晚期難治性三陰性乳腺癌的臨床療效及不良反應。方法：回顧性分析2015年7月至2016年11月就診于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，經(jīng)病理學確診為晚期三陰性乳腺癌，既往接受過兩線以上化療后疾病進展（progressive disease，PD）、服用阿帕替尼500 mg/d治療的8例患者臨床資料，所有患者均在接受2個周期以上治療后評價療效，觀察PD時間、有效率、臨床獲益率及不良反應。結(jié)果：8例患者共接受平均4個周期的治療，經(jīng)過中位隨訪時間為8（4～11）個月，其中部分緩解（partial remission，PR）4例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）3例，PD 1例；疾病控制率（disease control rate，DCR）為87.5%（7/8），客觀緩解率（objective response rate，ORR）為50%（4/8），平均無進展生存期（progression free survival，PFS）為4.2個月。不良反應為手足綜合征（3/8）、骨髓抑制（4/8）、高血壓（2/8）、蛋白尿（3/8）、咯血（1/8）、惡心（2/8）、乏力（2/8）等。結(jié)論：阿帕替尼在三陰性乳腺癌的治療中可獲得一定的療效及生存獲益，且安全性好，不良反應可控。

乳腺腫瘤 分子靶向治療 阿帕替尼 轉(zhuǎn)移

三陰性乳腺癌是指雌激素受體（estrogen recep?tor，ER）、孕激素受體（progestrone receptor，PR）及表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor re?ceptor，HER-2）免疫組織化學標記均為陰性的乳腺癌［1］，文獻報道其發(fā)病率占乳腺浸潤性導管癌的10%～17%，因其缺乏特異性的治療靶點，且發(fā)病年齡早、復發(fā)較早、進展迅速，故在不同乳腺癌亞型中預后最差，5年生存率不足15%［2-3］。隨著靶向藥物在HER-2陽性乳腺癌中的成功應用，研究者們更希望在三陰性乳腺癌亞組人群中找到有效的治療靶點，以期進一步改善其生存。阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成抑制劑［4］，在人體生物利用度高，安全性及耐受性良好。上市前后一系列大規(guī)模的隨機、對照臨床試驗證實阿帕替尼在多種惡性腫瘤中具有一定的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和生存獲益［5-6］，中國專家更是針對多線治療失敗的晚期三陰性乳腺癌開展多項多中心臨床研究，結(jié)果顯示獲得較好的治療效果［7-8］，值得進一步研究。本研究對天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院收治的8例三陰性乳腺癌既往治療失敗后應用阿帕替尼治療的臨床資料回顧分析總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2015年7月至2016年11月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院收治的8例三陰性乳腺癌患者的臨床資料，均為女性，年齡32～62歲，中位年齡51歲，預計生存期12周以上，ECOG評分＜2分，肝腎功能血常規(guī)符合化療要求，無化療禁忌證；原發(fā)腫瘤均有明確的組織病理學檢查確診為浸潤性導管癌，且免疫組織化學分型明確，均提示ER和PR陰性，免疫組織化學核染色＜1%，HER-2陰性定義為免疫組織化學0～1+或2+，行FISH檢測為陰性。其中5例患者為乳腺癌術(shù)后復發(fā)，平均無病生存期（disease-free survival，DFS）為14.8個月；2例為局部晚期乳腺癌，1例初始治療即為晚期乳腺癌；全部病例均有可測量病灶，根據(jù)RECIST 1.1標準進行評價［9］；其中5例為肝肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，3例為淋巴結(jié)或胸壁轉(zhuǎn)移；8例患者均接受過含紫杉、蒽環(huán)、吉西他濱或卡培他濱等二線以上藥物治療后疾病進展（progressive disease，PD）（表1）。

表1 患者的臨床資料Table 1 Clinical features of patients

1.2 方法

所有患者均接受口服阿帕替尼治療，500 mg/d，餐后0.5 h服用，4周為1個周期，2個周期后行近期療效評價，直至PD，或不可耐受的不良反應，觀察患者治療期間的不良反應。

其中4例患者接受阿帕替尼單藥治療，4例分別聯(lián)合長春瑞濱單藥、EP（依托泊甙+順鉑）化療和NX（長春瑞濱+卡培他濱）化療（2例）。部分患者在用藥期間出現(xiàn)3～4度不良反應而減量或停藥。

1.3 療效評估

療效評價參照RECIST 1.1標準進行評價，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial re?mission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及PD，以CR+PR為有效ORR，疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD，無進展生存期（progressive disease，PFS）指從治療開始至PD的時間。不良反應根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標準分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 治療療效

8例患者共接受平均4個周期的治療，均在接受2個周期以上治療后評價療效，其中PR為4例，SD為3例，PD為1例，DCR為87.5%（7/8），ORR為50%（4/8）（圖1、2）。中位隨訪時間為8（4～11）個月，其中1例因出現(xiàn)咳血、血小板降低的嚴重不良反應停藥，2例患者在用藥4個周期后出現(xiàn)PD，1例在用藥7個周期后出現(xiàn)PD，3例患者仍在治療周期內(nèi)，未出現(xiàn)PD。

圖1 肝轉(zhuǎn)移密度及范圍變化Figure 1Liver metastasis density and range reduction

圖2 肺、乳腺、腋下淋巴結(jié)病灶變化Figure 2Pulmonary,mammary,and axillary lymph node lesions

2.2 不良反應

最常見治療相關(guān)的不良反應是高血壓（2/8）、手足綜合征（3/8）、血小板減少（4/8）、蛋白尿（3/8）、咯血（1/8）惡心、乏力等（表2）

表2 不良反應分度Table 2 Adverse event grading

3 討論

三陰性乳腺癌具有發(fā)病較年輕、易出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及預后差等特點，總的復發(fā)轉(zhuǎn)移風險高達76.7%，一旦復發(fā)轉(zhuǎn)移，中位生存時間（median overall survival，mOS）僅為10個月［10-11］，對于三陰性晚期乳腺癌，特別是年輕患者，建議行BRCA基因突變檢測。BRCA基因突變的患者往往具有對鉑類、絲裂霉素、依托泊苷等化療藥物敏感的特點［12］，但仍有很多患者在短時間內(nèi)出現(xiàn)PD，或存在多藥耐藥。腫瘤的耐藥和具有高度異質(zhì)性仍是乳腺癌治療的巨大挑戰(zhàn)。很多三陰性乳腺癌都歸結(jié)為難治性乳腺癌的范疇，難治性乳腺癌成因復雜，更需要在臨床治療中納入新的治療手段，靶向治療是目前治療三陰性乳腺癌的新策略。

阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑。藥效學研究表明該化合物可通過抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其受體結(jié)合后的信號傳導，抑制腫瘤血管生成，進而達到治療效果［13］。目前已經(jīng)證實對胃癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤治療有效［6-8］，2014年該藥在中國批準上市應用于臨床治療晚期胃癌。作為國內(nèi)自主研發(fā)的抗腫瘤新藥，在中國專家的共同努力下，阿帕替尼在臨床上積累了越來越多的臨床實踐和數(shù)據(jù)［7-8］。復旦大學腫瘤醫(yī)院的一項應用阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的Ⅱ期研究中［8］，阿帕替尼被給予500 mg/d，1～28 d，每4周為1個周期。所有56例可評價患者的mOS可達10.6個月，中位PFS為3.3個月，ORR為10.7%，臨床有效率為25%，至隨訪結(jié)束時有2例患者療效評價為持續(xù)PR，并且其PFS長達14.7個月和30個月，3～4級血液學毒性為血小板減少（13.6%）、白細胞減少（6.8%）、中性粒細胞減少（3.4%）和貧血（1.7%）

本研究8例患者均為晚期三陰性乳腺癌，中位年齡52歲，其中3例為35歲以下青年乳腺癌患者，體力狀況較好，均接受過含紫杉、蒽環(huán)、吉西他濱或卡培他濱等二線以上藥物治療后達到PD，提示預后較差。其中2例局部晚期乳腺癌患者，應用一線新輔助化療進展，加用阿帕替尼聯(lián)合化療后有效，從而得以行姑息性手術(shù)，1例在術(shù)后繼續(xù)應用7個月后PD，另1例仍在隨訪中，已經(jīng)服藥5個月，提示阿帕替尼因顯示出較好的近期療效，從而為局部晚期乳腺癌提供了手術(shù)機會。另有4例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者也在既往化療失敗后服用阿帕替尼治療獲益，1例患者為胸壁內(nèi)乳區(qū)復發(fā)，侵犯縱隔及肺內(nèi)支氣管，應用阿帕替尼治療2周后胸壁腫物較前明顯縮小，隨后間斷服用阿帕替尼1個月余，但因出現(xiàn)3度血小板下降及咯血而停藥，而后PD，2個月后死亡。2例肝轉(zhuǎn)移患者分別在2個周期后評價療效為PR和SD，其中1例在4個周期后PD，另1例隨訪至今5個月仍在服藥期間；還有1例淋巴結(jié)、骨、胸膜轉(zhuǎn)移的患者在2個周期后評價為SD，4個周期后PD。上述結(jié)果均證實阿帕替尼在近期療效評價中具有優(yōu)勢，提示治療晚期三陰性乳腺癌患者有效。

阿帕替尼常見不良反應包括血液學毒性（白細胞、中性粒細胞、血小板減少等）和非血液學毒性（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力及嘔吐、腹瀉等），Li等［5］報道，阿帕替尼不良反應中高血壓最為常見，發(fā)生率為69.5%，蛋白尿為47.8%，手足綜合征為45.6%，骨髓抑制為33.3%，上述不良反應大部分為Ⅰ～Ⅱ級，可以控制，出血的發(fā)生率為23.9%，與其他VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑相比發(fā)生率稍高一些。本研究8例患者中，主要不良反應也基本為上述幾項，除1例不良反應較重停藥，1例因蛋白尿及血液學毒性對癥治療后好轉(zhuǎn)，其他程度均較輕，可以長期服藥?？梢姲⑴撂婺嵊糜谥委熗砥谌橄侔┌踩暂^好，對于體質(zhì)狀態(tài)較差的患者也可耐受治療。

綜上所述，阿帕替尼是一種有潛力的口服小分子抗腫瘤藥物，在三陰性乳腺癌中可獲得一定的療效及生存獲益，且安全性較好，不良反應可控，但目前阿帕替尼在乳腺癌中的應用及與其他抗腫瘤治療的聯(lián)合應用尚缺乏深入研究，需要更多的相關(guān)研究成果及臨床數(shù)據(jù)支持，期待阿帕替尼更多地應用于臨床治療新進展，為難治性乳腺癌患者的治療帶來希望。

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（2017-06-08收稿）

（2017-07-19修回）

（編輯：武斌 校對：孫喜佳）

Clinical efficacy of apatinib in treating refractory triple-negative advanced breast cancer

Xiaorui WANG,Xu WANG,Yehui SHI,Chen WANG,Zhongsheng TONG

Zhongsheng TONG;E-mail:TongHang@medmail.com.cn
Department of Breast Medical Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Objective:To evaluate the effectiveness and safety of using apatinib in the treatment of refractory triple-negative advanced breast cancer.Methods:Eight cases of advanced triple-negative breast cancer patients confirmed via histopathology,who were previously treated with anthracycline,taxane,gemcitabine,capecitabine,and 500 mg/d apatinib in our hospital from July 2015 to November 2016,were retrospectively analyzed.The time of disease progress,effective rate,clinical benefits,and side effects were observed.Results:Eight patients were administrated with an average of 4 treatment cycles,and the effects were evaluated after 2 weeks.Four patients exhibited partial remission,3 had a stable disease,and 1 had a progressive disease.The disease control rate was 87.5%,and the median progression free survival was 4.2 months.The main side effects were hand-foot syndrome(3/8),bone marrow arrest(4/8),hypertension(2/8),proteinuria(3/8),hemoptysis(1/8),nausea(2/8),and fatigue(2/8).Most of these side effects were tolerable.Conclusion:Apatinib can effectively and tolerably prolong survival time and improve the quality of life of patients with advanced triple-negative breast cancer.

breast cancer,molecular targeted therapy,apatinib,metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.15.643

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家科技支撐計劃課題項目（編號：2015BAI12B15）和衛(wèi)生局攻關(guān)項目（編號：16KG128）資助

佟仲生tonghang@medmail.com.cn

This work was supported by the National Science&Technology Pillar Program of China(No.2015BAI12B15)and Tianjin Health Industry Key Research Projects(No.16KG128)

王曉蕊專業(yè)方向為乳腺癌內(nèi)科治療的基礎與臨床研究。

E-mail：xiaorui@medmail.com.cn