李 俊，徐同鵬，郭人花，顧艷宏，殷詠梅，盧凱華，束永前，金時(shí)代

EGFR基因突變狀態(tài)與晚期肺腺癌一線化療療效的相關(guān)性

李 俊，徐同鵬，郭人花，顧艷宏，殷詠梅，盧凱華，束永前，金時(shí)代*

目的 探討EGFR基因突變與晚期肺腺癌患者一線化療療效的相關(guān)性。方法 回顧性分析103例接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)(順鉑或者卡鉑)方案一線化療的Ⅲb期/Ⅳ期肺腺癌患者，根據(jù)EGFR基因突變狀態(tài)分析臨床特征與化療療效的關(guān)系。結(jié)果 在全部103例患者中，EGFR突變型36例(35.0%)，野生型67例(65.0%)。患者一線均接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)方案化療，客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為27.2%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)為71.8%。EGFR突變患者的DCR顯著高于野生型患者(86.1% vs.64.2%，P=0.018)。所有患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(Progression free survival，PFS)為6個(gè)月，其中EGFR突變型患者PFS(8個(gè)月)優(yōu)于野生型患者(5個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。Cox多因素分析顯示，EGFR突變是影響PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(HR=0.684，95%CI：0.541～0.865，P=0.002)。結(jié)論 EGFR突變型患者一線接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)方案化療，DCR和PFS均顯著優(yōu)于野生型患者。EGFR突變對(duì)晚期肺腺癌患者一線化療PFS有預(yù)測(cè)意義。

EGFR；肺腺癌；化療；培美曲塞；預(yù)后

0 引言

肺癌至今仍是世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡的首要原因，其發(fā)病率和死亡率居高不下[1-2]。非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌患者的80%左右，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬于晚期，失去了根治手術(shù)的機(jī)會(huì)。研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是NSCLC最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一，其活性與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]。EGFR的主要突變位點(diǎn)是18～21外顯子，其中最常見(jiàn)的是19外顯子的缺失突變和21外顯子的點(diǎn)突變[4]，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)對(duì)這部分患者的療效較好[5]。

同時(shí)，化療目前仍然是晚期NSCLC重要的治療方法，其中含鉑雙藥方案是一線標(biāo)準(zhǔn)方案[6]。而一項(xiàng)研究結(jié)果提示，對(duì)于EGFR基因突變的患者，在病程中，既要接受EGFR-TKI治療也要接受化療，才能獲得最大的生存獲益[7]。對(duì)于EGFR基因突變狀態(tài)與化療療效之間的關(guān)系，目前的研究尚無(wú)明確的結(jié)論。部分研究提示，EGFR基因突變狀態(tài)是晚期NSCLC一線化療效果和預(yù)后的主要決定因素[8-9]，而Lou等[5]研究的亞組分析也顯示，對(duì)于EGFR基因突變的患者，其化療的客觀有效率顯著優(yōu)于野生型患者。但其他研究提示，EGFR突變的晚期NSCLC患者對(duì)化療的敏感性不及野生型患者[10-11]。本研究以我院收治的 103例EGFR基因突變狀態(tài)已知的晚期肺腺癌患者為研究對(duì)象，回顧性分析患者一線接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)(順鉑或卡鉑)方案化療的療效，同時(shí)進(jìn)行預(yù)后分析，探討EGFR基因突變狀態(tài)對(duì)晚期肺腺癌一線化療的預(yù)測(cè)意義，并為EGFR基因突變型晚期NSCLC患者尋找更為完善的治療模式提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2013年1月至2015年12月在我院經(jīng)病理確診的晚期肺腺癌患者共103例，均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或者組織病理學(xué)證實(shí)的Ⅲb期/Ⅳ期肺腺癌患者，分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版)；②病灶為CT或MRI等影像學(xué)檢查能夠客觀測(cè)量的實(shí)體性腫瘤；③所有患者在化療前均進(jìn)行了病理組織標(biāo)本的EGFR基因檢測(cè)；④患者的一般狀況ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)評(píng)分為0～1分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月，肝腎功能及血常規(guī)基本正常，既往均未接受過(guò)任何抗腫瘤治療；⑤確診后一線均接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)(順鉑或卡鉑)方案化療。

1.2 治療方法 所有患者均接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)(順鉑或卡鉑)方案化療：培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注15 min，第1天；聯(lián)合順鉑25 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1～3天，或者卡鉑 AUC=5，靜脈滴注2 h，第2天。在使用培美曲塞前5 d起，給予含葉酸400 μg/片的善存1片，1次/d長(zhǎng)期口服，培美曲塞用藥前后給予地塞米松片4.5 mg，q12h，連續(xù)服用3 d預(yù)防過(guò)敏，并且，在化療中每3個(gè)周期給予維生素B121 000 μg肌肉注射。所有患者化療前常規(guī)給予 5-HT3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐，并予質(zhì)子泵抑制劑保護(hù)胃黏膜。取得疾病控制者最多治療6個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。103例患者共治療434個(gè)周期，平均每例患者治療4.2個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià) 化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1版)進(jìn)行。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30 %；病情進(jìn)展(PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)PR或增加但未達(dá)PD?？陀^有效率(ORR)=CR+PR(%)，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD(%)。

1.4 隨訪 103例患者均獲得隨訪。無(wú)疾病進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)，指自患者開(kāi)始用藥，至疾病進(jìn)展或任何原因引起死亡的時(shí)間?；颊叩腜FS通過(guò)門(mén)診或電話隨訪獲得，末次隨訪時(shí)間為2016年12月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件。組間臨床特征的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，Log-rank檢驗(yàn)比較兩組生存率，Kaplane-Meier法分析患者中位PFS，應(yīng)用Cox回歸進(jìn)行PFS的多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般特征 本研究中，入組患者共103例，其基本特征及臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1。其中男60例(58.3%)，女43例(41.7%)，中位年齡為58歲(29～78歲)。所有患者病理類(lèi)型均為肺腺癌，PS評(píng)分為0～1分，確診時(shí)分期為Ⅲb期8例(7.8%)，Ⅳ期95例(92.2%)。其中接受培美曲塞+順鉑方案化療的患者36例(35.0%)，培美曲塞+卡鉑方案化療的患者67例(65.0%)。

表1 肺腺癌患者化療ORR、DCR及其臨床特征的關(guān)系(例，%)

2.2 患者EGFR基因突變狀況 所有患者均接受了EGFR基因突變檢測(cè)，檢測(cè)方法均采用蝎形探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(Amplification refractory mutation system，ARMS)法。其中EGFR基因突變型患者36例(35.0%)，野生型67例(65.0%)。36例EGFR 基因突變患者中，19外顯子缺失突變12例(11.7%)，21外顯子L858R突變24例(23.3%)，其中1例19外顯子缺失突變的患者同時(shí)合并有20外顯子S768I突變。

2.3 EGFR基因突變狀態(tài)與化療療效的關(guān)系 本研究中103例患者均可評(píng)價(jià)近期療效，其中CR 0例，PR 28例，SD 46例，PD 29例，ORR為27.2%，DCR為71.8%。ORR與性別、年齡、臨床分期、吸煙狀態(tài)、EGFR基因突變狀態(tài)及化療方案配伍(順鉑/卡鉑)無(wú)關(guān)。EGFR突變型患者的ORR為36.1%，野生型患者為22.4%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.136)。突變患者的DCR高于野生型患者(86.1% vs.64.2%，P=0.018)，DCR與EGFR基因狀態(tài)有關(guān)，與性別、年齡、臨床分期、吸煙狀態(tài)及化療方案配伍(順鉑/卡鉑)無(wú)關(guān)。見(jiàn)表1。

2.4 EGFR基因突變狀態(tài)與PFS的關(guān)系 截至2016年12月31 日，103例患者中有89例出現(xiàn)疾病進(jìn)展，無(wú)失訪患者，14例正在隨訪中。所有患者的中位PFS為6個(gè)月，其中EGFR突變患者PFS(8個(gè)月)較EGFR野生型患者(5個(gè)月)延長(zhǎng)(P=0.004)。見(jiàn)圖1。而性別、年齡、臨床分期、化療方案配伍(順鉑/卡鉑)對(duì)PFS的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox多因素分析顯示，EGFR突變是影響PFS的獨(dú)立因素(HR=0.684，95%CI：0.541～0.865，P=0.002)。見(jiàn)表2。

圖1 EGFR 突變與野生型肺腺癌患者接受一線化療的PFS

3 討論

既往研究證實(shí)，EGFR突變是EGFR-TKIs的主要療效預(yù)測(cè)因子，但其對(duì)一線化療療效的影響仍存在爭(zhēng)議。本研究對(duì)103例EGFR突變狀態(tài)明確的晚期肺腺癌患者一線化療療效進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，EGFR突變型患者一線接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)方案化療，DCR和PFS均優(yōu)于野生型患者。晚期肺腺癌患者EGFR突變對(duì)培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療的PFS有影響，EGFR突變是晚期肺腺癌患者一線化療的療效預(yù)測(cè)因子。

以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案目前仍是晚期NSCLC一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[12-13]。因此，有必要評(píng)估EGFR突變狀態(tài)與化療療效和預(yù)后之間的關(guān)系。Fang等[14]報(bào)道了266例晚期NSCLC患者，在KRAS基因陰性的EGFR突變型患者中，一線接受化療的有效率高于野生型患者。Kalikaki等[15]報(bào)道了EGFR突變型晚期NSCLC患者比野生型患者對(duì)化療更加敏感，多因素分析結(jié)果顯示，EGFR基因突變是一線化療的療效預(yù)測(cè)因素。Lou等[5]研究的結(jié)果也提示，接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療的EGFR突變型患者的有效率高于野生型患者。但Lee等[16]則發(fā)現(xiàn)，EGFR突變狀態(tài)與一線化療的療效之間沒(méi)有顯著相關(guān)性。另外一項(xiàng)來(lái)自日本的研究則發(fā)現(xiàn)，EGFR突變型晚期NSCLC患者接受多西紫杉醇化療的療效差于野生型患者[11]。

表2 103例肺腺癌患者PFS的單因素及多因素分析

注：*單變量分析；△排除單變量分析中沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量

本文研究結(jié)果顯示，所有一線接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)方案化療的晚期肺腺癌患者的ORR和DCR分別為27.2%和71.8%，EGFR突變患者的DCR顯著高于野生型患者，與既往研究結(jié)果一致[14-15]。本研究顯示，EGFR突變患者一線接受化療的ORR高于野生型患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能的原因包括本研究的樣本量較小，化療方案沒(méi)有完全統(tǒng)一，沒(méi)有區(qū)分19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變并進(jìn)行亞組分析，回顧性研究的性質(zhì)使得入組患者在基線上存在偏倚等。

Fang等[14]報(bào)道，在266例晚期NSCLC患者中，EGFR基因突變患者化療的PFS優(yōu)于野生型患者(6.1個(gè)月 vs.5.0個(gè)月，P=0.004)，多因素分析顯示，EGFR突變是PFS的獨(dú)立影響因素。本研究結(jié)果顯示，所有患者的中位PFS為6個(gè)月，其中EGFR突變型患者的 PFS顯著高于EGFR野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox多因素分析顯示，EGFR突變是影響PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，EGFR突變患者的DCR顯著高于野生型患者，EGFR突變是影響晚期肺腺癌患者一線化療PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究的不足之處，一是性質(zhì)為回顧性研究，病例的選擇可能存在偏倚，不能反映真實(shí)狀況；二是樣本量總體上偏小，影響結(jié)論的可靠性。期待后續(xù)有大樣本前瞻性臨床研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證本文的結(jié)論。

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Correlation between EGFR mutation status and the efficacy of first-line chemotherapy in advanced lung adenocarcinoma

LI Jun,XU Tong-peng,GUO Ren-hua,GU Yan-hong,YIN Yong-mei,LU Kai-hua,SHU Yong-qian,JIN Shi-dai*

(Department of Medical Oncology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China)

Objective To investigate the relationship between EGFR mutations and the response to first-line chemotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma.Methods A total of 103 patients with stage Ⅲb/Ⅳ lung adenocarcinoma who

pemetrexed plus platinum (cisplatin or carboplatin) regimen as first-line chemotherapy were investigated retrospectively,and their clinical data was assessed according to EGFR mutation.Results In 103 patients,36 cases (35.0%) harbored EGFR-activating mutations and 67 patients (65.0%) were EGFR wild-type.All patients received first-line pemetrexed plus platinum (cisplatin or carboplatin) regimen therapies.The objective response rate (ORR) was 27.2% and disease control rate (DCR) was 71.8%.Patients with EGFR-activating mutations had a higher DCR than EGFR wild-type patients (86.1% vs.64.2%,P=0.018).The median progression free survival (PFS)of all enrolled patients was 6 months,and PFS in patients with EGFR-activating mutations was significantly higher than that in EGFR wild-type patients (8 months vs.5 months,P=0.004).Cox multivariate analysis indicated the EGFR-activating mutation was an independent factor affecting PFS (HR=0.684,95%CI:0.541～0.865,P=0.002).Conclusion Advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutation respond better to first-line chemotherapy than EGFR wild-type patients.EGFR mutation is a predictor for PFS of first-line chemotherapy in advanced lung adenocarcinoma patients.

EGFR;Lung adenocarcinoma;Chemotherapy;Pemetrexed;Prognosis

2017-01-25

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，南京 210029

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(BL2012008)

10.14053/j.cnki.ppcr.201708006

*通信作者